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2026 , Vol. 84 >Issue 4: 521 - 571

DOI: https://doi.org/10.6023/A26010032

综述

氮杂环卡宾钯络合物催化Buchwald-Hartwig胺化反应研究进展

  • 徐衍泽 a ,
  • 韩南南 a ,
  • 刁小琼 a ,
  • 袁金伟 a ,
  • 肖咏梅 a ,
  • 杨亮茹 , a, * ,
  • 屈凌波 b, c
展开
  • a 河南工业大学 化学化工学院 郑州 450000
  • b 河南省科学院 化学研究所 郑州 450002
  • c 郑州大学 化工学院 郑州 450000

徐衍泽, 河南工业大学化学化工学院2023级在读硕士研究生, 主要从事氮杂环卡宾金属化合物的合成及催化性能研究.

韩南南, 河南工业大学化学化工学院2023级在读硕士研究生, 主要从事氮杂环卡宾金属化合物的合成及催化性能研究.

刁小琼, 博士, 河南工业大学化学化工学院讲师, 主要从事有机合成方法学及药物合成等方面的研究.

袁金伟, 博士, 河南工业大学化学化工学院教授, 博士生导师. 主要从事绿色有机合成、有机光催化、药物合成等方面的研究工作.

肖咏梅, 博士, 河南工业大学化学化工学院教授, 硕士生导师. 主要从事天然产物的结构改造及酶催化合成等方面的研究工作.

杨亮茹, 博士, 河南工业大学化学化工学院教授, 博士生导师. 主要研究方向为金属有机化学, 聚焦于氮杂环卡宾金属化合物的合成及性能研究.

屈凌波, 博士, 郑州大学化工学院教授, 河南省科学院化学研究所所长, 博士生导师. 主要研究方向为计算化学、药物化学、药物分子设计和药物分析.

收稿日期: 2026-01-28

  网络出版日期: 2026-03-19

基金资助

河南省自然科学基金项目(242300420186)

河南省自然科学基金项目(252300421284)

河南省科技攻关项目(262102310429)

河南工业大学拓新团队培育项目(2025TXTD05)

收起

Research Progress on the Buchwald-Hartwig Amination Reactions Catalyzed by N-Heterocyclic Carbene Palladium Complexes

  • Yanze Xu a ,
  • Nannan Han a ,
  • Xiaoqiong Diao a ,
  • Jinwei Yuan a ,
  • Yongmei Xiao a ,
  • Liangru Yang , a, * ,
  • Lingbo Qu b, c
Expand
  • a School of Chemistry and Chemical Engineering, Henan University of Technology, Zhengzhou 450000, China
  • b Institute of Chemistry, Henan Academy of Sciences, Zhengzhou 450002, China
  • c School of Chemical Engineering, Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China
* E-mail:

Received date: 2026-01-28

  Online published: 2026-03-19

Supported by

Natural Science Foundation of Henan Province(242300420186)

Natural Science Foundation of Henan Province(252300421284)

Key Science and Technology Project of Henan Province(262102310429)

Innovative Funds Plan of Henan University of Technology(2025TXTD05)

Fold

摘要

碳-氮(C—N)键的高效构建是合成众多含氮生物活性分子的关键步骤. 在多种合成策略中, 钯催化的Buchwald-Hartwig胺化反应(BHA反应)因其条件温和、底物适用范围广, 已成为构建C—N键的重要方法, 其中配体的合理设计对反应性能具有决定性影响. 相较于对空气和水分敏感、稳定性较弱的传统膦配体, 氮杂环卡宾(N-Heterocyclic Carbene, NHC)配体凭借其强σ-给电子能力与弱π-吸电子特性, 所形成的NHC-Pd络合物催化剂表现出优异的稳定性、易于调控的结构以及良好的官能团耐受性, 显著拓展了Buchwald-Hartwig胺化反应的应用范围. 本文系统综述了近十年来NHC-Pd络合物在该反应中的研究进展, 重点围绕原位生成的NHC-Pd(0)型、结构明确的NHC-Pd(II)型以及NHC-Pd(I)型等不同催化剂体系, 阐述其设计理念、催化性能及其在复杂含氮分子合成中的应用实例, 并对该领域未来发展的挑战与前景进行了展望.

关键词： 氮杂环卡宾; 钯催化; Buchwald-Hartwig胺化反应; 配体设计; C—N键构建

本文引用格式

徐衍泽 , 韩南南 , 刁小琼 , 袁金伟 , 肖咏梅 , 杨亮茹 , 屈凌波 . 氮杂环卡宾钯络合物催化Buchwald-Hartwig胺化反应研究进展[J]. 化学学报, 2026 , 84(4) : 521 -571 . DOI: 10.6023/A26010032

Abstract

Efficient construction of carbon-nitrogen (C—N) bonds is a pivotal step in the synthesis of numerous nitrogen-containing bioactive molecules. Among various synthetic strategies, the palladium-catalyzed Buchwald-Hartwig amination (BHA) reaction has emerged as a crucial method for building C—N bonds due to its mild conditions and broad substrate compatibility. Within this transformation, rational design of ligands plays a decisive role in reaction performance. Compared to traditional phosphine ligands, which are often sensitive to air and moisture and exhibit limited stability, N-heterocyclic carbene (NHC) ligands possess strong σ-donating and weak π-accepting properties. The resulting NHC-Pd catalysts demonstrate excellent stability, tunable structures, and good functional group tolerance, significantly expanding the applicability of the BHA reaction. This review systematically summarizes the research progress of NHC-Pd complexes in this reaction over the past decade, including in situ generated NHC-Pd(0) types, well-defined NHC-Pd(II) types, and NHC-Pd(I) types. The design concepts, catalytic performance, and application examples in the synthesis of complex nitrogen-containing molecules are elaborated. Finally, challenges and future prospects in this field are discussed.

Key words： N-heterocyclic carbine; palladium catalysis; Buchwald-Hartwig amination reaction; ligand design; C—N bond construction

1 引言

含氮有机化合物广泛存在于医药、农药及功能材料中, 其高效合成一直是有机化学的研究重点之一. 在众多C—N键构建方法中, 钯催化的Buchwald-Hartwig胺化反应(BHA反应)[1-4]因其条件温和、底物适用范围广、以及催化剂体系的可调控性强等优势, 已成为构建芳胺及含氮杂环等含氮有机化合物最为高效和通用的策略之一[5-14]. 据Njardarson团队[15-16]的研究统计, 约82%的现代药物分子结构中含有至少一个氮杂环, 而BHA反应在许多关键C—N键的构筑中发挥了重要作用(Figure 1a)[17].
图1 C—N交叉偶联反应的代表性应用和Nolan等[48]的开创性工作

Figure 1 Selected applications of C—N cross-coupling reactions and the pioneering progress of Nolan et al.[48]

BHA反应的效率与选择性高度依赖于所用辅助配体的性质. 传统膦配体(如BINAP, XPhos等)在BHA反应中发挥了重要作用[18-26], 但其对空气和水分敏感、稳定性较弱及毒性较大等固有缺点, 促进了化学家对更为稳定、环境友好的替代催化体系的开发. 氮杂环卡宾(N-Heterocyclic Carbene, NHC)配体因其强σ-给电子能力与弱π-接受电子特性、便于调控的空间和电子效应, 所形成的金属络合物(如NHC-Pd等)表现出的优异稳定性、良好官能团耐受性等优势, 在均相催化领域展现出重要应用[27-47].
自1999年Nolan等[48]首次将NHC-Pd催化体系成功应用于BHA反应以来(Figure 1b), 该体系在挑战性底物(如大位阻胺、非活化氯代芳烃等)的偶联中表现出显著优势, 引发了持续而深入的研究[49-56]. 通过对NHC配体中N-取代基的合理设计, 可精确调控其空间位阻与电子特性, 进而调控钯中心的化学环境, 促进催化循环中的氧化加成、金属转移和还原消除等关键步骤[57-70]. Nolan和Szostak团队[14]于2025年在Chem. Rev.上发表了关于NHC金属络合物在BHA反应中应用的权威综述, 系统阐述了该领域发展脉络. 鉴于NHC-Pd催化剂在BHA反应中的重要应用, 本文聚焦于近十年的研究进展, 重点围绕不同结构的NHC-Pd催化剂类型, 如原位生成的NHC-Pd(0)、结构明确的NHC-Pd(II)以及NHC-Pd(I)等, 讨论其分子设计、性能特点及在复杂含氮分子合成中的应用, 并对该领域当前面临的挑战与未来前景进行展望.

2 原位生成的NHC-Pd(0)络合物

基于NHC配体的上述优势, 新型NHC-Pd催化剂的开发已成为推动BHA反应发展的一个重要研究方向. 根据催化体系的构建方式, NHC-Pd催化剂主要可分为两大类: 结构明确的预催化剂, 以及由NHC前体鎓盐与钯源在反应体系中原位生成的活性物种. 尽管后者在反应活性物种的精确表征方面存在局限性, 但其凭借操作简便、利于快速扩展配体库的优势, 在新颖NHC骨架的初步筛选和反应条件优化中发挥着重要作用, 同时也是该领域早期研究的主要形式. 本节为近年来原位生成NHC-Pd(0)催化的BHA反应.
2015年, 本课题组[71]开发了一类基于N,N-不对称四氢嘧啶鎓盐的NHC前体, 并将其成功应用于微波辅助的BHA反应(Scheme 1). 研究表明, 该四氢嘧啶鎓盐2在微波辐射下能高效促进杂芳基溴/氯化物与杂环胺的偶联反应. 该研究不仅丰富了六元环NHC配体的结构多样性, 也有效展示了微波加热在促进C—N键构建中的显著优势, 为绿色、高效的催化体系设计提供了有益参考.
图式1 Pd/NHC-salt 2催化的BHA反应

Scheme 1 BHA Reaction catalyzed by Pd/NHC-salt 2

同年, Küçükbay等[72]报道了一类基于苯并咪唑鎓盐的NHC前体3, 并将其用于微波辅助的BHA反应(Scheme 2). 该体系选用Cs2CO3为碱, DMF为溶剂, 在相转移催化剂TBAB参与下于60 min内以中等收率实现了芳基溴化物与苯胺衍生物的偶联.
图式2 Pd/NHC-salt 3催化的BHA反应

Scheme 2 BHA Reaction catalyzed by Pd/NHC-salt 3

Ghadwal等[73]将空间位阻型C2-(4-二甲氨基苯基)取代的咪唑鎓盐4 (S-iMICDMP•HPF6)应用于BHA反应(Scheme 3). 结果表明, 鎓盐4与Pd(OAc)2在室温下可高效催化对氯甲苯与吗啉的交叉偶联反应, 且催化性能显著优于传统的C2-咪唑鎓盐及非经典C2-苯基取代咪唑鎓盐类似物(如IPr•HCl和iMICPh•HBr), 凸显了新型结构NHC配体在提升催化效率方面的潜力.
图式3 Pd/NHC-salt 4催化的BHA反应

Scheme 3 BHA Reaction catalyzed by Pd/NHC-salt 4

陈宬课题组[74]通过N-2-吡啶基功能化苯并咪唑鎓盐5与钯协同催化, 实现对伯胺BHA反应的选择性精确调控(Scheme 4). 研究发现, 当使用该鎓盐为NHC前体时, 芳香伯胺与2-卤代苯并噻唑衍生物发生双芳基化反应; 而在相同条件使用膦配体Xantphos时, 则主要生成单芳基化产物. 该研究通过简单的配体切换实现单/双芳基化产物的选择性调控, 充分展现了NHC配体在催化BHA反应中的独特性能.
图式4 Pd/NHC-salt 5催化的BHA反应

Scheme 4 BHA Reaction catalyzed by Pd/NHC-salt 5

3 结构明确的NHC-Pd(II)络合物

尽管原位生成的NHC-Pd(0)催化体系在NHC鎓盐前体的初步筛选中展现出操作简便的优势, 但其催化过程中的Pd活性物种通常难以明确表征, 影响反应效率和重现性. 为了实现对催化性能的精确调控、阐明反应机理并推动可重复的规模化应用, 研究人员进行了大量结构明确的NHC-Pd预催化剂的开发. 相较于原位生成的Pd/NHC前体鎓盐体系, 结构明确的预催化剂具有优异的稳定性、明确的分子结构以及固定的NHC/Pd配位模式, 因而表现出更优的催化性能和重现性. 本节将重点综述结构明确的NHC-Pd(II)络合物的研究进展.

3.1 烯丙型NHC-Pd络合物

自Nolan等[75]2002年的开创性工作以来, [Pd(NHC)(allyl)Cl]型预催化剂凭借其合成简便、空气稳定及高反应活性等特点, 在BHA反应中广泛应用(Scheme 5a). 研究表明, 这类Pd(II)络合物具有扭曲的平面四边形结构, 在反应体系中易被还原成高活性的Pd(0)物种, 这是其表现出高催化活性的关键. 随后, 该团队[76]将此催化剂用于合成隐茶碱和隐毛碱的复杂前体(Scheme 5b), 并围绕其中NHC配体的空间位阻及电子效应调控与催化性能之间的关系开展了系列研究.
图式5 NHC-Pd络合物6催化的BHA反应

Scheme 5 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 6

增大NHC配体的空间位阻是提升此类催化剂性能的关键策略之一. 2015年, Nolan课题组[77]开发了一类ITent型配体(IPent, IHept, INon), 其特征是N-芳基取代基上带有大体积柔性链烷基取代基(Scheme 6), 有助于催化循环中的还原消除步骤, 且增强相应钯络合物在非极性溶剂(如庚烷)中的溶解性. 该催化剂7可在低负载量下于廉价的庚烷中高效催化未活化氯代芳烃与芳胺、脂肪胺的偶联, 为BHA反应的绿色化提供了新思路.
图式6 NHC-Pd络合物7催化的BHA反应

Scheme 6 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 7

与之类似, Glorius课题组[78]通过在NHC的骨架上引入长链烷基, 成功实现了庚烷中NHC-Pd 8催化氯代芳烃与芳胺的高效BHA反应(Scheme 7).
图式7 NHC-Pd络合物8催化的BHA反应

Scheme 7 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 8

Organ团队[79-81]系统研究了超大位阻配体DiMeIHeptCl, 其相应的烯丙型钯络合物9在苯胺的无溶剂BHA反应中表现出高活性、优异的官能团耐受性及克级放大潜力(Scheme 8). 研究还成功分离并表征了关键的活性中间体[Pd(DiMeIHeptCl)(Ph)Cl], 为机理研究提供了直接证据. 该中间体在空气中稳定且可色谱纯化, 其稳定性可能源于NHC配体侧臂的长烷基链与Pd-Ph单元之间的色散力相互作用. 该工作为新型NHC配体的理性设计及其金属络合物的合成提供了重要参考.
图式8 NHC-Pd络合物9催化的BHA反应

Scheme 8 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 9

此外, 络合物9a [Pd(DiMeIHeptCl)(cin)Cl]在三烷基硼烷或BCF活化下, 还能实现挑战性的伯酰胺与(杂)芳基卤化物的高效偶联, 将转化率从21%提升至几乎定量(Scheme 9). 机理研究表明, 碱性条件下形成的硼-亚胺酸酯中间体, 促进了胺与钯中心的配位, 从而促进反应进行.
图式9 NHC-Pd络合物9a催化酰胺BHA反应

Scheme 9 BHA Reaction of amide catalyzed by NHC-Pd complex 9a

开发新型NHC骨架是提升催化性能的另一重要方向. Nechaev[82]和Osipov[83-84]课题组发展的环扩张NHC (RE-NHC)配体具有更强的σ-给电子能力. 系统研究表明, 基于RE-NHC的烯丙型Pd络合物10在无溶剂条件下催化苯胺、二芳胺及二烷基胺等挑战性底物的BHA反应时, 活性显著优于传统NHC配体及膦配体, 在构建咔唑、三芳胺类OLED材料及合成复杂杂环分子中展现出独特优势(Schemes 10, 11).
图式10 环扩张型NHC-Pd络合物10催化的BHA反应

Scheme 10 BHA Reaction catalyzed by expanded-ring NHC-Pd complexes 10

图式11 NHC-Pd络合物10a催化的BHA反应

Scheme 11 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 10a

César等[85]在NHC骨架上引入氨基(NR2), 合成了系列[Pd(IPrNR2)(cin)Cl2]络合物11. 其中, 双氨基取代的络合物11a [Pd(IPr(NMe2)2)(cin)Cl] 在BHA反应中表现尤为突出, 可在非常温和的条件下(0.5~2 mol%负载量, 40~60 ℃)高效促进大位阻底物的偶联, 且展现出广泛的底物适用范围. 其活性显著优于早期报道的吡啶配位类似物[Pd(IPrNR2)(3-Cl-py)Cl2] (Scheme 12). 该研究表明, 通过巧妙协同NHC与辅助配体的空间和电子效应, 可显著提升催化效率, 这为新型高性能NHC金属络合物的设计提供了重要指导.
图式12 NHC-Pd络合物11催化的BHA反应

Scheme 12 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 11

Tamm课题组[86]则设计了一类在骨架上引入弱配位硼酸基的NHC配体(WCA-NHC). 通过系统筛选烯丙型辅助配体, 发现络合物12a [Pd(WCA-IPr)(allyl)Cl]是BHA反应的高效催化剂. 光谱研究与理论计算表明, 该系列WCA-NHC络合物中的烯丙型配体表现出更高的电子流动性, 再次显示, 烯丙型配体的离去难易程度是影响催化剂活化的一个关键因素. 且分子内存在C—F…Cipso相互作用, 有利于通过硼侧芳烃位点进行配位, 从而优化催化性能(Scheme 13).
图式13 NHC-Pd络合物12催化的BHA反应

Scheme 13 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 12

邱立勤课题组[87-88]通过在NHC骨架上引入反式二苯基来协同调控其空间与电子效应. 理论计算表明, 增大的空间位阻有效降低了催化过程中还原消除步骤的能垒. 所得反式二苯基取代络合物13 [Pd(SIPrPh2)- (cin)Cl], 在挑战性底物拓展与绿色反应条件构建方面表现突出. 相较于溴代芳烃, 氯代杂芳烃因C—Cl键键能更高、氧化加成更难, 一直是BHA反应中的难点底物; 而该催化剂可在室温条件下高效实现多种杂芳基氯代物与(杂)芳胺的偶联, 展现了优异的催化活性. 更为重要的是, 该体系实现了无溶剂条件下的室温BHA反应, 不仅避免了有机溶剂的使用, 还能以0.05 mol%的低负载量完成克级规模反应, 展现出优异的原子经济性和工业应用潜力. 该方法已成功用于Piribedil、Brexpiprazole等药物分子及其关键中间体的合成(Scheme 14), 进一步体现了其在药物化学与绿色合成中的实用价值. 该工作从机理到应用, 系统展示了通过NHC骨架修饰实现高效、绿色C—N偶联的策略, 为发展新型催化体系提供了清晰思路.
图式14 NHC-Pd络合物13催化的BHA反应

Scheme 14 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 13

Hong课题组[89]设计了一类结构新颖的手性联芳基咪唑并[1,5‑a]吡啶NHC配体(Impy), 相应的烯丙型络合物14在丙二酰胺衍生物的对映选择性去对称化C—N交叉偶联中表现出优异催化性能, 以高达99%的收率和97∶3 er选择性获得含季碳手性中心的3,4‑二氢喹啉‑2‑酮类产物(Schemes 15). X‑射线晶体学与多维核磁实验揭示了C—H…Pd相互作用以及C5-芳基和构象相互作用对配体电子性质的调控作用, 为手性NHC配体设计与不对称催化提供了新策略.
图式15 NHC-Pd络合物14催化的BHA反应

Scheme 15 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 14

除了修饰NHC配体, 对烯丙型/肉桂型辅助配体进行调控也是优化催化剂性能的有效策略. Nolan和Cazin等[90]在无溶剂、空气条件下合成了系列络合物15 [Pd(η3-R-allyl)(μ-Cl)]2, 并考察了其在BHA反应中的催化性能(Scheme 16). 其中, 络合物15b [IPr*•H]- [Pd(cin)Cl2]在绿色溶剂环戊基甲醚(CPME)中、低负载量下对BHA反应表现出良好活性. 随后, 该团队[91]进一步改进合成方法, 制备了系列络合物16 [Pd(NHC)- (1-tBu-ind)Cl][92]. 其中, 在NHC骨架上引入两个氯原子的络合物16b [Pd(IPrCl)(1-tBu-ind)Cl]在氯代芳烃与仲胺的BHA反应中效果最佳. 这些结果进一步表明, 对NHC骨架进行精细的电子与空间效应调控, 是优化钯中心催化性能、发展高效催化剂的关键策略之一(Scheme 17).
图式16 NHC-Pd络合物15催化的BHA反应

Scheme 16 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 15

图式17 NHC-Pd络合物16催化的BHA反应

Scheme 17 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 16

最近Cazin和Nolan等[93]成功开发了一类以甲基萘(MeNAP)为辅助配体的络合物17 [Pd(NHC)(α/β-η3- MeNAP)Br] (Scheme 18). 研究表明α构型同系物(17a, 17b)的性能显著优于β构型的(17i, 17j). 尤为重要的是, 与普遍使用的肉桂型配体相比, 甲基萘单元的引入能有效加速催化剂的活化过程, 从而提升整体催化效率. 该工作不仅拓展了辅助配体的结构类型, 更从配体构型调控与催化剂活化动力学两个层面, 为高性能NHC-Pd预催化剂的开发提供了新策略.
图式18 NHC-Pd络合物17催化的BHA反应

Scheme 18 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 17

烯丙型NHC-Pd催化剂在连续流化学和固载化方面的进展, 彰显了其工业化应用的潜力. 例如, 阿斯利康公司的Meadows等[94-96]利用大位阻络合物18 [Pd(IPr*)(cin)Cl], 实现了数百克规模的连续流BHA反应, 用于合成关键药物中间体(Scheme 19). Schulz等[97]开发的苄氧基杯[8]芳烃负载型催化剂19, 则兼具高活性与极低钯残留量的优点, 在规模化反应中表现出优异的可回收性和后处理便利性(Scheme 20). 这些工作从工艺工程与催化剂回收两个关键层面, 推动了NHC-Pd催化剂向绿色、可持续的工业应用转化, 为其从实验室迈向生产奠定了坚实基础.
图式19 NHC-Pd络合物18催化的连续流BHA反应

Scheme 19 Continuous flow BHA reaction catalyzed by NHC-Pd complex 18

图式20 NHC-Pd络合物19催化的BHA反应

Scheme 20 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 19

综上, 增大NHC配体的空间位阻及供电子能力, 是提升[Pd(NHC)(allyl)Cl]型催化剂对惰性底物活化的有效策略.

3.2 双核NHC-Pd络合物

与单核的烯丙型络合物类似, 双核NHC-Pd络合物 [Pd(NHC)(μ-Cl)Cl]2通常也表现出卓越的空气/水分稳定性, 并能通过解离或还原过程, 高效生成催化活性物种, 在挑战性底物的活化中展现出独特优势, 是一类重要的高活性预催化剂.
该类催化剂最早由Nolan等[98-99]于2002年开发, 其报道的[Pd(IPr)(μ-Cl)Cl]2络合物已被证实是多种交叉偶联反应中高活性NHC-Pd(II)预催化剂之一. 近年来, 该领域的优化工作侧重于使用更具优势的NHC骨架构建类似二聚体. 例如, 张金课题[100-101]组报道的络合物20 [Pd(BIAN-IPr)(μ-Cl)Cl]2, 该催化剂巧妙地将经典二聚体的高反应活性与苊并咪唑-2-亚基(BIAN)骨架的强σ-给电子能力及大位阻相结合, 被证明是迄今活性最高的NHC-Pd(II)预催化剂之一, 可在空气氛围中成功催化挑战性底物及药物分子的直接官能团化(Scheme 21). 该工作不仅延续了双核催化剂高稳定性的优势, 更通过骨架创新拓展了其催化范围, 为高活性预催化剂的理性设计提供了新思路.
图式21 NHC-Pd络合物20催化的BHA反应

Scheme 21 BHA Reaction of aryl chlorides catalyzed by NHC-Pd complex 20

3.3 环钯NHC-Pd络合物

环钯NHC-Pd络合物通过形成稳定的Pd—C键, 与NHC配体及有机骨架协同稳定金属中心. 这类结构明确的预催化剂往往兼具高稳定性和独特的催化选择性. 该类催化剂最早由Nolan等[102-103]合成, 其开发的N,N-二甲基联苯胺衍生环钯化合物[Pd(NHC)(R)Cl]对芳基氯代物与芳基三氟甲磺酸酯的BHA反应展现出良好的催化效果.
该类催化剂的设计核心在于精确调控环钯骨架及NHC配体的电子与空间性质. 例如, 邓钦月课题组[104]报道的含给电子烷氧基的环钯络合物21 (Scheme 22), 涂涛课题组[105]开发的基于BIAN骨架、N,N-二乙基苄胺配体的环钯络合物22, X射线单晶衍射分析揭示了其扭曲的平面四边形结构及Pd中心与配体间的强相互作用. 以上络合物结构均有效增强金属中心的电子云密度, 提升了催化活性和稳定性. 实现了对氯代杂芳烃等惰性底物的高效胺化, 以及罗格列酮、吡贝地尔等药物分子的合成, 表明了该类催化剂在药物合成中的潜在应用价值(Scheme 23a). 此外, Reddy课题组[106]也报道了类似的环钯络合物23 [SingaCycle-A1], 该催化剂在氨基吡啶的BHA反应中表现出优于钯/膦配体体系的催化性能(Scheme 23b).
图式22 NHC-Pd络合物21催化的BHA反应

Scheme 22 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 21

图式23 NHC-Pd络合物22和23催化的BHA反应

Scheme 23 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 22 and 23

房微魏课题组[107]报道了一系列融合BIAN骨架与帕拉代环配体的环钯络合物24, 通过配体间的电子与空间协同效应, 显著提升了催化活性与稳定性, 可在温和条件下实现五元及六元杂芳基氯化物与多种杂环胺类的偶联, 具有广泛的底物适用性与良好的官能团耐受性. 此外, 该体系成功应用于吡贝地尔、嘧菌环胺、布瑞哌唑等药物分子或关键中间体的高效构筑, 为高性能环钯NHC-Pd催化剂的理性设计提供了重要参考(Scheme 24).
图式24 NHC-Pd络合物24催化的BHA反应

Scheme 24 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 24

陆建梅课题组[108]开发的苯并[h]喹啉环钯络合物25, 可在超低负载量(0.01 mol%)下催化氯代芳烃的高效BHA偶联反应(Scheme 25). 此外, Nolan等[109]报道的基于2-氨基联苯骨架、含咪唑鎓抗衡离子的钯酸盐络合物26 [IPr•H][Pd(R)Cl₂], 在反应体系中可原位转化为环钯中间体, 并进一步生成12e电子NHC-Pd活性物种, 为催化剂的设计提供了新范式(Scheme 26).
图式25 NHC-Pd络合物25催化的 BHA 反应

Scheme 25 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 25

图式26 NHC-Pd络合物26催化的BHA反应

Scheme 26 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 26

3.4 乙酰丙酮型NHC-Pd络合物

乙酰丙酮(acac)作为一种经典的O,O-双齿配体, 为构建结构明确的NHC-Pd预催化剂提供了另一个稳定且可靠的平台. 关于该类催化剂的研究主要集中于通过增大NHC配体的空间位阻来提升催化效率.
黄晴菲、王启卫等[110]在Nolan等[111]研究者早期工作基础上, 通过在IPr配体苯环对位引入甲基、异丙基和叔丁基等大体积取代基, 合成了一系列络合物 [Pd(IPr*R)(acac)Cl] (Scheme 27). 其中, 络合物27 [Pd(IPr*Me)(acac)Cl] 在低负载量下(0.4 mol%)催化大位阻型和非活化芳基氯/溴化物的BHA反应中表现出优异催化性能. 理论计算表明, 增强的配体位阻有效削弱了Pd—Cacac键能, 从而提升催化剂的活性.
图式27 NHC-Pd络合物27催化的BHA反应

Scheme 27 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 27

3.5 膦配位型NHC-Pd络合物

将NHC配体与膦配体结合于同一钯中心, 可利用NHC的强σ-给电子特性与膦配体的可调π-受体特性的协同效应, 实现“1＋1>2”的催化效果. 此类混合配体催化剂的成功关键在于NHC配体与膦配体的精准匹配.
Kim课题组[112]利用NHC与双环亚磷酰胺酯(Briphos)的协同作用, 开发了一系列络合物28 [Pd(IPr)(briphos)Cl]. 其中, 以环己基取代的Briphos为配体的催化剂28b, 在低载量下对芳基氯与胺的偶联表现出高催化活性(Scheme 28). 机理研究表明, 该协同配体效应的本质源于NHC的强σ-给电子能力与Briphos的π-受体特性的电子互补, 从而显著提升其催化效率与底物适用性.
图式28 NHC-Pd络合物28催化的BHA反应

Scheme 28 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 28

Ageshina与Bermeshev等[113]系统探索了不同NHC配体与叔膦配体的组合, 合成了一系列络合物 [Pd(NHC)(PR3)Cl2] (Scheme 29). 研究发现, 络合物29 [Pd(6-Dipp)(SPhos)Cl2]不仅能高效催化常规BHA反应, 还能在无溶剂条件下构建三芳胺及N-芳基咔唑、二氢吖啶等关键N-杂环骨架, 拓展了该催化剂在有机电子与光电材料合成中的应用.
图式29 NHC-Pd络合物29催化的BHA反应

Scheme 29 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 29

Nolan课题组[114]引入给电子能力强的4,7-三氮杂- 9-磷杂三环[5.3.2.1]十三烷(CAP)配体合成了系列络合物30 [Pd(NHC)(CAP)Cl₂] (NHC=IPr、SIPr、IPr*、IPr*OMe), 对BHA反应的催化活性评价表明, 在80 ℃下, NaOtBu为碱, 负载量为0.5 mol%时, 络合物30a [Pd(IPr)(CAP)Cl2]的催化活性最高. 虽然其在BHA反应中的整体反应活性与已报道的优秀预催化剂存在差距, 但此类具有强的给电子能力(TEP=2056.8 cm−1)和减少膦周围空间位阻(锥角=109°)配体的探索, 为混合配体催化剂提供了新的合成思路(Scheme 30).
图式30 NHC-Pd络合物30催化的BHA反应

Scheme 30 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 30

Mani课题组[115]通过自发的双C—H键活化反应, 合成了稳定的双膦配位钳形NHC-Pd络合物31 [Pd(6-Dipp-Pincer)Cl]BF4. 该催化剂在芳基溴化物的BHA反应中表现出一定的催化活性(Scheme 31).
图式31 NHC-Pd络合物31催化的BHA反应

Scheme 31 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 31

3.6 氮配位型NHC-Pd络合物

3.6.1 吡啶配位型NHC-Pd络合物

尽管前述的烯丙型、乙酰丙酮型、环钯型等NHC-Pd预催化剂展现出优异的催化性能, 但催化剂的普适性、稳定性与规模合成仍是推动其广泛应用的关键. 在此背景下, Organ等[116]于2006年开发的Pd-PEPPSI型预催化剂[Pd(NHC)(3-Cl-py)Cl2]应运而生, 成为该领域的一个里程碑式进展(Scheme 32). 该类催化剂以易离去的3-氯吡啶为“可调控开关”, 兼具优异的稳定性和高反应活性, 使其在实验室与工业应用中极富吸引力. 此后, 该领域的研究焦点集中于对NHC配体电子和空间效应的精密调控, 以拓展底物范围及提升催化效率[117]. 本节将对此进行系统论述.
图式32 Pd-PEPPSI络合物32的合成

Scheme 32 Synthesis of Pd-PEPPSI complexes 32

Organ课题组[118]首次将Pd-PEPPSI催化剂应用于催化BHA反应, 系统评估表明[Pd-PEPPSI-IPr]和[Pd-PEPPSI-SIPr]催化效果最佳, 部分反应甚至可在室温下进行. 此后, Nolan等[119]于2020年改进了其合成方法, 显著减少了吡啶的使用量, 提升了合成的原子经济性.
精密调控NHC配体是提升Pd-PEPPSI性能的核心. 其主要策略有以下几种: 一是引入强给电子基团以优化电子效应. 例如, César和Lavigne等[120]通过在NHC骨架上引入强给电子基团(-NMe2), 利用其电子与空间效应的协同, 显著提高了催化效率和官能团兼容性. 双取代的预催化剂33b可高效、高选择性地实现氯代(杂)芳烃的BHA反应(Scheme 33). 相应的单氨基取代类似物33a [Pd-PEPPSI-IPrNMe2]和母体32a [Pd-PEPPSI-IPr]的催化效率较低. César课题组[85]还合成了含C3-NiPr2单取代或C3-Cl/C4-NMe2组合取代NHC骨架的Pd-PEPPSI络合物. 在催化2-氯苯甲醚与吗啉的BHA反应时, 络合物34b [Pd-PEPPSI-IPrNMe2/Cl]在室温下可使底物近乎完全转化. 而对更具挑战性的底物叔丁胺, 催化剂34b的效率明显下降(Scheme 34). 在此条件下, 其烯丙型类似物11c [Pd(IPrNMe2/Cl)(cin)Cl](见第3.1节)则能使底物定量转化, 这一对比不仅凸显了辅助配体类型对催化剂整体性能的调制作用, 也表明单一依赖NHC主配体的电子效应优化存在局限——当用于大位阻、低亲核性底物时, 催化剂的活化路径与离去基团性质同样是决定反应效率的关键因素. 该研究为NHC-Pd催化剂的理性设计提供了重要启示: 构建高效的催化体系, 需要在NHC主配体的电子/空间调控与辅助配体的活化动力学优化之间寻求协同, 而非进行孤立的修饰.
图式33 NHC-Pd络合物33催化的BHA反应

Scheme 33 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 33

图式34 NHC-Pd络合物34催化的BHA反应

Scheme 34 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 34

提升Pd-PEPPSI催化性能的另一策略是设计“具有可调空间位阻和构象柔性”的配体以优化空间效应. Organ课题组[121-123]致力于发展该类NHC配体, 基于此策略设计的络合物35a [Pd-PEPPSI-IPentCl], 在以NaBHT为碱的温和条件下, 能高选择性地实现(杂)芳基卤化物的单胺化反应, 并可兼容多种敏感基团(Scheme 35). 进一步, 该课题组通过使用络合物36 [Pd-PEPPSI-IPentCl-o-picoline], 采用叔丁酯有效抑制碱介导的消旋, 在温和条件下以高收率和优异对映选择性实现了N-杂芳基-α-氨基酸酯的合成(Scheme 36), 为手性胺类化合物的合成提供了可靠途径. 针对易导致催化剂失活的2-氨基吡啶类底物, 利用引入的氯原子及3-戊基取代基强化空间屏蔽, 使络合物35a [Pd-PEPPSI-IPentCl]在弱碱条件下可有效避免催化剂中毒, 获得的催化产率远高于未氯化的络合物35b [Pd-PEPPSI-IPent], 拓展了具有生物活性的N-芳基-2-氨基吡啶类化合物的合成途径(Scheme 37).
图式35 NHC-Pd络合物35a催化的BHA反应

Scheme 35 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 35a

图式36 NHC-Pd络合物36催化的BHA反应

Scheme 36 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 36

图式37 NHC-Pd络合物35催化的BHA反应

Scheme 37 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 35

刘丰收课题组[124-125]也设计了“具有可调空间位阻和柔性构象”的NHC配体, 以协同调控催化剂的电子效应与立体环境. 该团队基于苊并咪唑-2-亚基(BIAN-NHC)骨架, 开发了一系列不对称Pd-PEPPSI型络合物37 (Scheme 38). 此外, 通过在N-芳基上引入可调控的大位阻取代基, 使配体兼具强σ-给电子特性与柔性空间位阻. DFT计算证实, 该设计能有效降低催化循环中氧化加成步骤的能垒, 使该催化剂在空气条件下也能高效催化多种(杂)芳基氯与胺的BHA反应, 催化性能显著优于传统IPr及IPr*母体催化剂. 该课题组[126]针对在空气条件下, 催化钝化或位阻型(杂)芳基氯的BHA反应合成了一系列络合物38 [Pd-PEPPSI-BIAN-NHC], 可在低负载量下高效促进空间位阻型芳基氯与位阻胺的偶联反应(Scheme 39).
图式38 NHC-Pd络合物37催化的BHA反应

Scheme 38 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 37

图式39 NHC-Pd络合物38催化的BHA反应

Scheme 39 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 38

为进一步提升性能, 该团队[127]通过在N-芳基引入给电子的甲氧基(IPrOMe*An)以进一步增强配体的σ-给电子能力, 设计合成的[Pd-PEPPSI-BIAN-NHC]衍生物39, 在挑战性五元杂芳基氯的BHA反应中展现出更优的催化活性, 并可用于药物分子Brexpiprazole的合成(Scheme 40).
图式40 NHC-Pd络合物39催化的BHA反应

Scheme 40 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 39

2022年, 该团队[128]进一步将ITent型配体与BIAN骨架结合, 合成了一系列空间位阻逐级增大的络合物40 [Pd-PEPPSI-BIAN-ITentAn] (Scheme 41). 晶体学数据与催化实验共同表明, 增大的位阻在维持高反应活性的同时, 赋予了催化剂更宽广的底物适用范围, 能高效促进低活性的五元/六元杂芳烃氯代物的BHA反应, 并可实现双C—N偶联反应以构建多杂芳基取代苯胺类产物.
图式41 NHC-Pd络合物40催化的BHA反应

Scheme 41 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 40

通过对配体位阻与电子效应从“柔性”到“刚性”、从“单一”到“系统”的精确调控, 研究者开发了一系列高性能Pd-PEPPSI催化剂. 这些催化剂成功拓展了BHA反应在空气条件下对复杂药物分子及挑战性杂环底物的应用范围, 同时也为柔性构象配体的开发提供了新的研究范式.
在NHC骨架上引入特定官能团也是提升Pd-PEPPSI催化性能的一种有效策略. 含氟及全氟烷基的金属络合物因其独特的物理化学性质而受到化学家们的关注. Osipov课题组[129]通过在N-取代基引入氟原子得到邻氟代N,N′-二芳基取代的不对称咪唑-2-亚基络合物41 (Scheme 42). X射线单晶衍射表明翼尖三氟甲基的引入使Pd—C键长(0.1954 nm)较母体32c [Pd-PEPPSI-IMes]的键长(0.1962 nm)有所缩短. 在低负载量(0.5 mol%)下催化溴苯与吗啉的BHA反应时, 氟代络合物的催化活性优于母体32c [Pd-PEPPSI-IMes], 且在绿色溶剂正庚烷中, 该催化剂仍能保持高效率.
图式42 NHC-Pd络合物41催化的BHA反应

Scheme 42 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 41

徐畅等[130]在NHC骨架中引入对甲氧基苯基, 通过电子与空间效应协同, 显著提升了[Pd-PEPPSI-IPr]络合物催化BHA反应的活性(Scheme 43), 该催化剂42在低负载量和有氧条件下对BHA反应表现出优异的官能团耐受性.
图式43 NHC-Pd络合物42催化的BHA反应

Scheme 43 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 42

谭凯与沈悦海团队[131-132]通过在NHC的氮取代基引入4-吲哚基得到一系列络合物43 [Pd-PEPPSI-Ind], 该络合物对BHA反应催化性能优于母体32a [Pd-PEPPSI-IPr] (Scheme 44), 这可归因于其中NHC配体更强的σ-给电子能力以及吲哚片段与缺电子杂环底物间的π-π相互作用, 体现了N-(4-吲哚基)侧链的优越性和应用前景.
图式44 NHC-Pd络合物43催化的BHA反应

Scheme 44 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 43

Reddy等[133]报道了系列以N-苄基功能化的苯并咪唑鎓盐为NHC配体前体的Pd-PEPPSI络合物44 (Scheme 45). 鉴于苯并咪唑骨架NHC优异的σ-给电子能力和π-接受电子特性, 所得催化剂在非惰性气氛、低负载量(0.5 mol%)下对BHA反应表现出优异效果, 且反应效率显著高于其母体32a [Pd-PEPPSI-IPr].
图式45 NHC-Pd络合物44催化的BHA反应

Scheme 45 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 44

Diver等[134]报道了一类结构新颖的大环NHC配体, 其相应的Pd-PEPPSI型络合物45在BHA反应中表现出良好的催化性能, 体现了此类新型NHC配体在催化中的应用潜力(Scheme 46). X射线单晶衍射分析表明, 该络合物中吡啶配体与NHC配体呈反式排布, 且位于大环骨架外侧, 揭示了大环骨架对配位空间结构独特的调控作用.
图式46 NHC-Pd络合物45催化的BHA反应

Scheme 46 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 45

Szostak课题组[135]通过在咪唑氮原子上引入2,4,6-三(二苯甲基)苯基, 合成了具有大位阻特征的IPr#配体, 并制备了络合物46 [Pd-PEPPSI-IPr#]. 该配体具有大空间位阻及灵活的立体构型调控能力, 有助于促进催化循环中的氧化加成与还原消除等关键步骤, 从而提升反应效率. 研究表明, 络合物46在Suzuki-Miyaura偶联、Buchwald-Hartwig胺化、Murahashi-Feringa偶联、酮的α-芳基化等多种偶联反应中均表现出优异且普适的催化活性. 该络合物已实现商品化, 为其广泛应用提供了便利(Scheme 47).
图式47 NHC-Pd络合物46催化的BHA反应

Scheme 47 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 46

在探索大位阻NHC配体的研究中, Szostak课题 组[136]将经典ItBu配体中的叔丁基替换为空间位阻更大的叔辛基(t-Oct), 成功合成了ItOct配体及其相应的络合物47 [Pd-PEPPSI-ItOct]. 该配体的埋藏体积(%Vbur)达到44.7%, 显著高于ItBu配体的39.6%, 成为目前报道的空间位阻最大的N-烷基NHC配体. 值得指出的是, 该配体在实现大空间位阻的同时, 保留了N-脂肪族NHC配体固有的强σ-给电子能力. 催化性能研究表明, 络合物47 [Pd-PEPPSI-ItOct]在催化4-溴苯甲醚与吗啉的BHA反应中, 能够以86%的产率得到目标产物, 催化效率远高于母体[Pd-PEPPSI-ItBu] (18%), 体现了高位阻设计对催化性能的显著提升(Scheme 48).
图式48 NHC-Pd络合物47催化的BHA反应

Scheme 48 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 47

Ananikov和Chernyshev等[137]针对含配位性氨基的杂环底物(如3-氨基-1,2,4-三唑)在Buchwald-Hartwig胺化反应中面临的挑战, 发展了一种高效催化策略. 他们采用大空间位阻的IPr*OMe配体, 合成了络合物48 [Pd-PEPPSI-IPr*OMe-py], 并创新性地使用TPEDO (1,1,2,2-四苯基乙烷-1,2-二醇)作为Pd(II)至Pd(0)的还原剂, 成功实现了该类底物与(杂)芳基氯/溴化物的高效偶联(Scheme 49). 在一系列涵盖不同NHC-Pd及Pd/膦体系的催化性能对比中, 络合物48 [Pd-PEPPSI-IPr*OMe-py]与其二聚体类似物[Pd(IPr*OMe)Cl2]2均表现出较高的催化活性. 优化后的催化体系具有良好的普适性, 可成功应用于多种含配位性氨基的含氮杂环的芳基化反应, 为这类重要杂环分子的修饰提供了高效方案.
图式49 NHC-Pd络合物48催化的BHA反应

Scheme 49 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 48

Munz课题组[138]报道了一种基于环状(烷基)(氨基)卡宾(CAAC)的Pd‑PEPPSI型络合物50的合成及其催化性能研究(Scheme 50). 由于CAAC盐的pKa高于常见的咪唑鎓盐, 以苯为溶剂、KHMDS为碱, 可以95%的高收率获得相应的CAAC‑Pd络合物. 在KC8或Na/NaCl还原条件下, 该CAAC络合物50a与经典络合物49a [Pd‑PEPPSI‑IPr-py]均可转化为相应的双(NHC)Pd(0)络合物[Pd(NHC)2]. 催化性能研究表明, 在较温和条件下, 这些Pd(II)与Pd(0)络合物对氯代芳烃的BHA反应表现出相近的催化活性, 胺化产物收率相当. 该工作为CAAC配体在偶联反应催化剂体系中的进一步开发提供了有益参考.
图式50 NHC-Pd络合物49和50催化的BHA反应

Scheme 50 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 49 and 50

除均相体系外, Pd‑PEPPSI型催化剂在负载化与机械化学应用方面的进展, 展现出其在工业生产应用的巨大潜力.
Bazzi等[139]利用聚异丁烯(PIB)负载的Pd-PEPPSI型络合物51, 在正庚烷中高效完成了氯代芳烃/杂芳烃的BHA反应. 该体系还具备优异的相选择性溶解特性, 无需柱色谱分离即可实现偶联产物的简便纯化, 且反应后Pd残留量仅为2 μg/kg (Scheme 51).
图式51 NHC-Pd络合物51催化的BHA反应

Scheme 51 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 51

Browne等[140]发展了一种操作简便的机械化学方法, 在无需溶剂和有氧条件下, 以络合物35b [Pd-PEPPSI-IPent]为催化剂、研磨砂为研磨介质, 高效实现了BHA反应, 并将其成功应用于抗抑郁药物Vortioxetine的合成(Scheme 52). 该方法相较于传统液相体系, 具有条件稳定、无需隔绝空气/水分等优点; 机械化学途径不仅显著提升了反应效率, 还有助于减缓催化剂的失活.
图式52 NHC-Pd络合物催化机械化学的BHA反应

Scheme 52 BHA Reaction catalyzed by the mechanical of NHC-Pd complexes

该类型催化剂在药物研发与生产中亦展现出重要应用价值. 阿斯利康公司的Hayhow等[141]通过络合物35c [Pd-PEPPSI-IHeptCl]催化来那度胺衍生物中芳基溴化物的BHA反应, 成功构建了新型双功能PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体). 该催化剂在反应中表现优于传统的钯/膦催化体系(Scheme 53). 该方法已被成功应用于异吲哚啉酮衍生物的合成, 以及完整PROTAC分子的构建.
图式53 NHC-Pd络合物催化合成PROTAC的BHA反应

Scheme 53 BHA Reaction catalyzed by [Pd-PEPPSI-IHeptCl] for the synthesis of PROTAC

在催化剂选择性调控方面, Organ课题组[142]评估了Pd-PEPPSI型络合物催化烷基伯胺及N-烷基取代苯胺的BHA反应活性(Scheme 54). 研究人员以富电子的4-氯苯甲醚与辛胺的偶联为模型反应, 采用络合物35a [Pd-PEPPSI-IPentCl] (见Scheme 37)作为预催化剂, 系统考察了反应物浓度、催化剂和胺对初始反应速率的影响. 研究进一步表明, 空间位阻较大的配体可显著提高胺化反应的选择性, 更有利于单芳基化产物的形成. 值得注意的是, 当使用烯丙型的络合物9a [Pd(DiMeIHeptCl)- (cin)Cl] (见Scheme 8), 单芳基与双芳基化产物的选择性达到最高(mono∶di>99∶1), 凸显了NHC配体与辅助配体在协同调控反应选择性中的关键作用.
图式54 NHC-Pd络合物在BHA反应中的选择性

Scheme 54 Selectivity in BHA reaction using NHC-Pd complexes

Korotkikh课题组[143]采用优化后的乙腈溶剂法, 合成了文献报道的络合物52 [Pd-PEPPSI-IPr*-py][119] (Scheme 55), 并将该络合物、母体32a [Pd-PEPPSI-IPr]及非吡啶配位的络合物52a [Pd(IPr*)Cl2]对BHA反应中的催化活性进行对比. 结果表明, 络合物52a催化性能最佳(转化率>99%), 而引入PEPPSI结构修饰后, 络合物催化活性有所降低. 尽管Pd-PEPPSI型络合物在C—N偶联中的反应活性相对有限, 但其在C—C偶联, 尤其是高位阻底物的偶联反应中, 仍展现出很好的应用前景.
图式55 NHC-Pd络合物52催化BHA反应

Scheme 55 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 52

Suwal等[144]报道了利用络合物32a [Pd-PEPPSI-IPr] 催化多种卤代杂芳基甲酸酯的化学选择性BHA反应, 得到氨基取代杂芳基甲酸酯(Scheme 56). 研究表明, 当卤原子位于杂环中氮原子邻位时, 更容易进行BHA反应. 作者认为反应机理涉及杂环亲电试剂与钯中心的配位, 该过程促进了催化循环中的转金属化步骤. 本方法为可用于DNA编码库构建及药物结构/功能多样化的杂环单体的合成提供了简便途径, 也可与氨基酸及类肽亚基联合构建寡聚体库.
图式56 NHC-Pd络合物催化的选择性BHA反应

Scheme 56 Chemoselective BHA reaction catalyzed by NHC-Pd

Ananikov课题组[145]对BHA反应中NHC-Pd与膦配体协同催化体系进行了系统研究, 发现采用络合物49a [Pd-PEPPSI-IPr-py]与RuPhos配体各1 mol%的组合时, 体系表现出最高的催化活性与良好的底物适用性(Scheme 57). 该协同催化体系的综合收率显著高于单一NHC-Pd或单一膦配体, 可用于有机电致发光材料及医药分子的合成, 显示出配体协同策略在扩展催化性能与应用范围方面的重要潜力.
图式57 NHC-Pd/RuPhos催化的BHA反应

Scheme 57 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd/RuPhos

反应机理与失活途径的深入研究为催化剂的理性设计提供重要参考. Chernyshev与Ananikov等[146]在Pd‑PEPPSI‑NHC预催化剂催化的BHA反应中, 提出N‑NHC偶联作为一种潜在的催化剂失活途径(Scheme 58). 研究人员以溴苯与苯胺的BHA为模板反应, 以KOtBu为碱, Dioxane为溶剂, 100  ℃条件下, 考察了系列[Pd‑PEPPSI‑NHC]络合物(10 mol%)的催化性能. 其中, 络合物49a [Pd‑PEPPSI‑IPr‑py]表现出最佳催化效率, 获得92%的单芳基化产物及微量的二芳基化产物. 结合高分辨质谱等分析手段, 可观察到涉及H—NHC、C—NHC和O—NHC键形成的副产物. 此外, 还检测到N—NHC偶联产物的生成, 且该偶联反应对空间位阻因素高度敏感, 当NHC配体的空间位阻增大时, 该反应活性会显著降低. 该工作明确了在此类反应条件下NHC配体所面临的稳定性挑战, 为发展兼具高活性与高稳定性的NHC‑Pd催化剂提供了关键的理论依据.
图式58 NHC-Pd络合物催化BHA反应的研究

Scheme 58 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes

通过调控NHC配体的空间位阻及电子性质, 可有效提升Pd-PEPPSI型催化剂对非活性底物的催化性能, 部分大位阻型配体的总结对比如Table 1所示.
表1 大位阻NHC配体及其Pd络合物的催化性能对比

Table 1 Comparison of catalytic performance of large steric hindrance NHC ligands and NHC-Pd complexes

课题组 配体 %Vbura 催化底物 反应条件 产率范围
Nolan IPent 38.2% 未活化氯代芳烃 庚烷, 75 ℃ 85%~98%[77]
Organ DiMeIHeptCl 41.5% 位阻胺, 芳基氯 无溶剂, BCF活化 77%~98%[80]
刘丰收 BIAN-IPent 40.3% 杂芳基氯/胺 空气, CPME 82%~99%[128]
Szostak ItOct 44.7% 芳基氯 KOtBu, 120 ℃ 86%[136]
Szostak IPr# 44.7% 芳基氯, 酰胺 LiHDMS, 80 ℃ 98%[147]
Ananikov IPr*OMe 36.5% 杂芳基氯/胺 TPEDO, 105 ℃ 80%~96%[137]

a “%Vbur” refers to the “Percent Buried Volume”, which is an indicator for measuring the volume occupied by the ligand around the metal center. This parameter takes into account the valence electrons of the ligand that are buried within the metal coordination sphere, and it is a key parameter for quantifying the overall spatial steric hindrance of NHC ligands.

3.6.2 其他氮配位型NHC-Pd络合物

除吡啶外, 噁唑、喹啉、芳胺及脂肪胺等其他含氮配体, 在NHC‑Pd催化剂的设计中也表现出重要的调控作用. 这类配体通过氮原子与钯中心配位, 能够精准调节金属中心的电子密度、配位空间及反应位点选择性. 此类催化剂的设计核心在于将氮配体作为“可调控开关”, 借助其与NHC配体的协同作用, 优化钯中心的化学环境, 从而在低负载、温和条件下催化挑战性底物的高效C—N偶联, 进一步拓展了该类催化剂的应用范围.
以噁唑、喹啉为氮供体的NHC-Pd(II)络合物, 在BHA反应中表现出优异的催化活性, “超低负载量”优势尤其显著. 陆建梅课题组[148]报道了以4,5-二氢噁唑(Ox)为辅助配体的络合物53 [Pd(NHC)Cl2(Ox)](Scheme 59), 该催化剂在0.05 mol%的超低负载量下可高效催化氯代芳烃的BHA反应, 在中试规模的实验中保持优异催化性能, 展现出良好的工业应用潜力.
图式59 NHC-Pd络合物53催化的BHA反应

Scheme 59 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 53

随后, 该团队[149-150]通过在噁唑配体引入甲基取代基进一步优化结构得络合物54, 可实现二氯苯的高选择性单胺化反应, 体现了配体微调对反应选择性的精准调控(Scheme 60). 邵黎雄等[151]发展的含5-苯基噁唑配体的络合物55 [Pd(NHC)Cl2(oxazole)], 在催化剂用量低至0.01 mol%的条件下, 仍能高效催化氯代芳烃与多种胺的BHA反应, 展现了突出的催化活性(Scheme 61).
图式60 NHC-Pd络合物54催化的BHA反应

Scheme 60 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 54

图式61 NHC-Pd络合物55催化的BHA反应

Scheme 61 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 55

陆建梅课题组[152]还系统比较了以喹啉与异喹啉为辅助配体的NHC-Pd络合物与其他经典Pd‑PEPPSI型催化剂的性能差异, 研究表明络合物56 [Pd(NHC)Cl₂- ((iso)quinoline)]的催化活性高于多数经典的Pd-PEPPSI型催化剂. 该类催化剂在0.005~0.05 mol%的超低负载量下即可高效催化多种胺的BHA反应, 这主要归因于其较短的Pd—N键长和配体更强的配位能力(Scheme 62). 该系列工作不仅拓展了NHC-Pd络合物在低负载量下BHA反应中的应用, 也为设计高活性、易得的新型NHC-Pd催化剂提供了新思路.
图式62 NHC-Pd络合物56催化的BHA反应

Scheme 62 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 56

含吡唑、咪唑、噻唑、吲唑等杂芳烃类配体的NHC-Pd络合物凭借其更强的配位能力与扩展的π-共轭体系所带来的稳定性, 在BHA反应中表现出优异的性能. Kaloğlu课题组[153]的研究表明, 含吡啶、咪唑、噻唑等杂芳烃辅助配体的NHC-Pd络合物57, 在BHA反应中的产率显著高于常见的商品化钯催化剂(如Pd(PPh3)4和PdCl2), 显示出其优越的催化性能(Scheme 63).
图式63 NHC-Pd络合物57催化的BHA反应

Scheme 63 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 57

陆建梅课题组[154]以1-甲基吲唑与1-甲基吡唑为辅助配体, 合成了一系列NHC-Pd(II)络合物58. 其中, 络合物58a [Pd(IPr)Cl₂(1-methylpyrazole)]在低至0.03 mol%的负载量下, 即可高效催化氯代芳烃与多种胺的BHA反应, 展现出优异的催化效率(Scheme 64).
图式64 NHC-Pd络合物58催化的BHA反应

Scheme 64 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 58

杨进课题组[155]报道了以吡唑和吲唑为辅助配体的 络合物59 [Pd(NHC)Cl2(azole)]. 研究表明, 在BHA反应中, 该系列络合物的催化活性优于其母体32a [Pd-PEPPSI-IPr]及对应的二聚体[Pd(IPr)Cl2]2, 显示了氮杂芳烃辅助配体的优势(Scheme 65).
图式65 NHC-Pd络合物59催化的BHA反应

Scheme 65 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 59

赵文献和刘澜涛等[156-157]开发的以苯并噁唑和苯并噻唑为辅助配体的NHC-Pd络合物60, 对邻位取代芳基氯及氯代杂芳烃等挑战性底物的BHA反应表现出良好的催化效果, 拓展了此类催化剂在难转化底物中的应用范围(Scheme 66).
图式66 NHC-Pd络合物60催化的BHA反应

Scheme 66 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 60

综上所述, 得益于氮杂芳烃辅助配体灵活的设计与优化空间, 相应的NHC-Pd(II)络合物能够在显著降低催化剂用量的条件下, 高效、高选择性地促进BHA反应. 该体系不仅拓展了NHC-Pd催化剂的结构类型, 也为开发高效、绿色的C—N偶联新策略提供了重要工具.
以芳胺、脂肪胺等含氮供体构建的NHC-Pd(II)络合物, 其BHA反应催化体系的设计, 以HSAB理论为指导思想, 核心在于利用“配体协同效应”进行理性构建. Szostak团队[158]首次将廉价易得的苯胺作为辅助配体, 开发了高活性催化剂61 [Pd(NHC)Cl2(Aniline)] (Scheme 67). 该类催化剂借助苯胺骨架广泛可得的优势, 为开发高活性NHC-Pd(II)催化剂、进而调控高难度交叉偶联反应提供了重要平台, 其商品化也为广泛应用提供了便利.
图式67 NHC-Pd络合物61催化的BHA反应

Scheme 67 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 61

Chen等[159]进一步对苯胺配体进行结构修饰, 通过引入甲基或异丙基等取代基, 得到络合物62 [Pd(IPr)- (2,6-DippAn)Cl2], 该催化剂可在空气条件下高效促进多种氯代芳烃与苯胺及二级脂肪胺的BHA反应(Scheme 68).
图式68 NHC-Pd络合物62催化的BHA反应

Scheme 68 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 62

Chen课题组[160]将HSAB理论应用于NHC-Pd预催化剂的设计中, 使用叔胺DMBA作为辅助配体, 合成了络合物63 [Pd(IPrAn)Cl2(DMBA)] (Scheme 69). 研究表明, 作为硬碱的氮供体DMBA能够显著提升催化剂在BHA反应中的活性, 进一步验证了配体协同效应的关键作用. 这种“软硬协同”的配体设计策略, 为BHA反应的选择性调控与惰性底物活化提供了清晰的理论框架与多样化的合成途径.
图式69 NHC-Pd络合物63催化的BHA反应

Scheme 69 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complex 63

以吗啉为氮供体的NHC-Pd(II)络合物在BHA反应中以“底物兼容性广”及“对惰性底物活化能力强”为突出特征, 此广泛适用性可归因于吗啉-NHC-Pd体系中胺的中等碱性与环张力.
Organ课题组[161]以吗啉为辅助配体, 合成了兼具高反应活性和良好脂溶性的络合物64 [Pd(NHC)Cl2- (morpholine)] (Scheme 70). 其中络合物64a与亲脂性抗氧化剂NaBHT(丁基羟基甲苯钠)协同使用, 在低负载量(0.1~0.2 mol%)及无溶剂条件下, 可高效实现含碱敏感官能团或易发生氧化副反应底物的BHA反应. 该体系在多种复杂药物分子(如Erdafitinib的关键中间体)的合成中表现出优良的适用性, 为绿色、高效构建C—N键提供了新思路.
图式70 NHC-Pd络合物64催化的BHA反应

Scheme 70 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 64

3.7 其他类型NHC-Pd络合物

除上述主要类型的NHC-Pd(II)络合物外, 研究人员还开发了多种结构新颖的NHC配体, 包括螯合配体、硫醚配体、介离子卡宾及双NHC配体等的NHC-Pd(II)络合物. 这些催化剂进一步丰富了BHA反应的催化剂体系, 并在特定反应场景中展现出独特的催化性能与应用潜力.
陆建梅课题组[162]开发了一类以吡啶-2-甲酸为O,N-双齿辅助配体的络合物65 [Pd(NHC)(pia)Cl] (Scheme 71), 并系统评估了其在氯苯与吗啉的BHA反应中的催化性能. 结果表明, 当NHC配体为空间位阻较大的IPr时, 相应的络合物65a [Pd(IPr)(pia)Cl]表现出最优的催化活性. 该催化剂在低至0.05 mol%的负载量下, 即可高效促进多种氯代芳烃与不同胺的C—N偶联. 本研究体现了“双齿辅助配体”策略在NHC‑Pd催化剂设计中的优势, 为开发兼具高活性、高稳定性与低负载的催化剂提供了新方向.
图式71 NHC-Pd络合物65催化的BHA反应

Scheme 71 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 65

Pd-PEPPSI型预催化剂的设计核心在于其易离去的吡啶配体, 优化辅助配体的离去能力是提升NHC-Pd催化效率的关键策略之一. 基于此, Cazin和Nolan等[163]设计了一类以弱配位硫醚为辅助配体的络合物66 [Pd(NHC)Cl2(SR2)] (SR2=二甲基硫醚DMS, 四氢噻吩THT) (Scheme 72). 研究发现, 当NHC配体为空间位阻较大的IPr*和IPr#时, 相应络合物表现出较高的催化活性, 这主要归因于其位阻效应能够加速催化循环中的还原消除步骤. 其中, 络合物66e [Pd(IPr#)Cl2(DMS)]在0.2 mol%的负载量下, 可高效催化多种氯代(杂)芳烃的BHA反应, 且展现出良好的克级放大能力. 这类预催化剂不仅避免了吡啶配体可能存在的毒性及强配位性问题, 其较弱的Pd—S键还有效降低了催化剂活化能垒, 为发展高效、绿色且易于活化的NHC-Pd预催化剂提供了新思路.
图式72 NHC-Pd络合物66催化的BHA反应

Scheme 72 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 66

最近, 本课题组[164]报道了一类新型手性NCS-钳型NHC-Pd络合物67, 该催化剂可高效催化多种氯代(杂)芳烃与环状仲胺的BHA反应, 并展现出优异的官能团耐受性和底物普适性(Scheme 73). 此外, 还完成了催化剂及相应药物分子的克级规模合成, 展现出良好的应用前景. 该催化剂的NCS-钳形结构能有效稳定钯中心, 抑制催化剂失活, 从而提升催化效率与稳定性, 为发展新型高效钳形催化剂体系提供了新的设计思路.
图式73 NCS-钳形NHC-Pd络合物67催化的BHA反应

Scheme 73 BHA Reaction catalyzed by NCS-Pincer NHC-Pd complex 67

除了传统的NHC配体外, 介离子卡宾(MIC)因其独特的电子结构与刚性骨架, 为设计新型NHC-Pd催化剂开辟了新途径. 其中, 基于三唑的MIC-Pd络合物在BHA反应中展现出良好的催化潜力与丰富的配位特性. Mendoza-Espinosa课题组[165]通过巧妙的设计, 利用三唑鎓盐与钯前体反应, 可选择性制备单核顺/反异构体、双核桥联结构以及经典的Pd-PEPPSI型MIC-Pd络合物68 (Scheme 74). 研究表明, C4位取代基的空间位阻对单核络合物的顺/反异构比例具有关键调控作用. 在催化性能方面, 络合物68f表现出最高的反应活性, 可在温和条件下高效催化芳基溴/氯化物与伯/仲胺的BHA反应. 该研究不仅拓展了MIC-Pd络合物的结构范围, 也展现了该类催化剂在温和、高效的C—N偶联反应中的应用前景.
图式74 NHC-Pd络合物68催化的BHA反应

Scheme 74 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 68

与前述含混合配体的NHC-Pd络合物不同, [Pd(NHC)2Cl2] 型络合物以其双NHC配位的饱和配位结构为特征, 通常表现出更高的稳定性. Özdemir课题组[166]报道了一系列络合物69 [Pd(NHC)2Cl2]的合成及其在BHA反应中的催化性能(Scheme 75). 研究人员通过将相应的NHC-Ag(I)中间体作为转金属化试剂, 合成了该系列络合物. 催化研究表明, 所有络合物在BHA反应中均表现优异, 能高产率地实现三芳胺的合成; 而对于脂肪胺类底物, 反应则主要生成单芳基化产物. 此外, 该催化体系对不同环尺寸的环状脂肪胺的胺化反应同样有效, 展现了良好的底物普适性.
图式75 NHC-Pd络合物69催化的BHA反应

Scheme 75 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd complexes 69

4 结构明确的NHC-Pd(I)络合物

传统上, BHA反应主要由Pd(0)/Pd(II)催化循环主导, 前述各类结构明确的NHC-Pd(II)预催化剂, 其核心设计目标在于实现活性物种Pd(0)的高效生成. 在此背景下, 作为该循环中潜在中间体的Pd(I)络合物的分离与表征, 对于深入理解催化机理具有重要意义. 尽管结构稳定的NHC-Pd(I)络合物报道相对有限, 其研究仍为揭示钯在非经典价态下的催化行为提供了重要的信息.
2019年, Gooßen等[167]报道了一类二碘桥连的NHC-Pd(I)络合物70 [Pd(IPr)I]2, 并系统研究了其在BHA反应中的催化性能(Scheme 76). 该络合物可通过在室温碱性甲醇溶液(KOH/MeOH)中还原[Pd(IPr)I2]2 高效制得. X射线单晶衍射分析表明其为C2对称结构, 晶胞中包含两个独立分子. 该NHC-Pd(I)络合物70在低至0.5 mol%负载量的温和条件下, 对BHA反应表现出高催化活性. 此工作不仅揭示了NHC配体在稳定非常规价态金属中心方面的独特能力, 也为未来开发基于非传统Pd(0)/Pd(II)循环的新型催化体系奠定了重要基础.
图式76 NHC-Pd(I)络合物70催化的BHA反应

Scheme 76 BHA Reaction catalyzed by NHC-Pd(Ⅰ) complex 70

5 其他底物的BHA反应

除了经典的(杂)芳基卤化物, NHC-Pd催化体系已成功地将BHA反应的底物范围拓展至多种非传统亲电试剂, 彰显了NHC-Pd络合物卓越且独特的催化活性. NHC-Pd催化剂不仅能高效催化芳基磺酸酯等伪卤化物与胺的偶联, 还可通过对催化剂电子效应的精确调控实现高选择性转化. 更为突出的是, 其对惰性C—S键的活化, 使得芳基硫醚、二芳基亚砜乃至二芳基砜都可作为潜在的胺化底物. 这类挑战性转化通常依赖于具有大位阻、富电子特性NHC配体的络合物(如[Pd-PEPPSI- IPr(NMe2)2]或[SingaCycle-A1]等)来促进催化循环中的氧化加成步骤. 本节将综述NHC-Pd催化剂在芳基伪卤化物、芳基硫醚、硝基芳烃、酰胺及芳基酯等非传统底物的BHA反应中的研究进展.

5.1 伪卤化物的BHA反应

NHC-Pd催化体系能够高效地实现芳基甲苯磺酸酯等伪卤化物与胺的偶联反应. 通过对催化剂电子结构的精密调控, 可获得优异的选择性. César课题组[168]首次将NHC-Pd预催化剂应用于(杂)芳基磺酸酯的BHA反应(Scheme 77). 通过对一系列Pd-PEPPSI预催化剂进行筛选, 发现具有双二甲氨基取代的络合物34c [Pd-PEPPSI-IPr(NMe2)2], 在电子与空间效应上表现出最优的协同作用, 能够高效催化多种(杂)芳基磺酸酯与各种芳香胺、脂肪胺的C—N偶联反应, 展现了通过催化剂电子结构的精密调控来实现此类挑战性转化的可行性.
图式77 NHC-Pd络合物催化甲苯磺酸酯BHA反应

Scheme 77 BHA Reaction of tosylates catalyzed by NHC-Pd complex

段文增课题组[169]合成了基于4-乙氧羰基苯基功能化咪唑鎓盐前体的NHC-Pd络合物71, 并将其成功应用于轴手性苯酚腙的不对称合成(Scheme 78). 该反应的产率高达61%, 显著优于多种传统的Pd/膦催化体系, 体现了此类功能化NHC-Pd催化剂在手性胺类分子构建中的应用潜力.
图式78 NHC-Pd络合物71催化三氟甲磺酸酯BHA反应

Scheme 78 BHA Reaction of triflate catalyzed by NHC-Pd complex 71

5.2 芳基硫化物的BHA反应

Yorimitsu和Osuka等[170]报道了NHC-Pd催化芳基硫醚与脂肪胺的胺化反应(Scheme 79). 基于前期报 道[171], 该研究对多种NHC配体与反应条件进行了系统筛选, 最终发现以络合物23 [SingaCycle-A1]为预催化剂、KHMDS为碱、甲苯为溶剂, 在60 ℃下可实现高效的C—S键胺化. 该催化体系展现出良好的底物普适性, 可成功拓展至多种脂肪胺, 为芳基硫醚作为偶联底物用于C—N键构建提供了一种有效方法.
图式79 NHC-Pd络合物催化芳基硫醚BHA反应

Scheme 79 BHA Reaction of aryl sulfides catalyzed by NHC-Pd complex

Yorimitsu课题组[172]在前期芳基硫醚胺化工作基础上, 进一步开发了二芳基亚砜与芳香胺及脂肪胺的BHA反应(Scheme 80). 该研究针对C—S键胺化中常需使用强碱KHMDS、官能团兼容性有限等问题, 利用亚砜基团的强吸电子效应促进芳亚磺酸根从钯中心解离, 从而在更温和的条件下实现了高效胺化. 研究表明, 络合物23 [SingaCycle-A1]的催化效果优于络合物32a [Pd-PEPPSI-IPr]和常规膦/钯催化剂, 凸显了NHC-Pd催化剂在该类非常规偶联中的独特优势. 该体系不仅表现出优异的官能团耐受性, 还可通过位阻调控实现不对称二芳基砜的选择性胺化, 为复杂含氮分子的精准合成提供了新方法. 机理研究表明, 反应中生成的芳亚磺酸根是关键中间体. 该工作从机理探索与催化剂筛选两个维度出发, 为发展新型偶联反应提供了重要的方法论参考.
图式80 NHC-Pd络合物催化二芳基亚砜BHA反应

Scheme 80 BHA Reaction of diarylsulfoxides catalyzed by NHC-Pd complexes

Poater、Nolan、Szostak等[173]合作报道了利用络合物72 [Pd(IPr)(μ-Cl)Cl]2实现C—S键选择性活化的新策略(Scheme 81). 研究表明, 该络合物的催化性能优于常见的Pd-PEPPSI型、烯丙型及环钯型等NHC-Pd预催化剂. 值得注意的是, 当使用含IMes、IPr*和SIPr等配体的类似物时, 催化剂完全失活, 这可能源于空间位阻与电子效应的综合影响. 该方法已成功应用于二芳胺的合成, 及对抗精神病药物甲硫哒嗪(Mellaril)的官能团化修饰, 展现了其在药物分子精准修饰与结构多样化方面的实用潜力.
图式81 NHC-Pd络合物72催化芳基硫醚BHA反应

Scheme 81 BHA Reaction of aryl sulfides catalyzed by NHC-Pd complex 72

5.3 硝基芳烃的BHA反应

吴华悦和陈万芝等[174]报道了一种基于Pd/NHC前体鎓盐体系催化硝基(杂)芳烃BHA反应的新方法(Scheme 82a). 研究发现, 具有大空间位阻的双芳基咪唑并[1,5-a]吡啶骨架能有效促进惰性Ar—NO2键的氧化加成. 其中, N-取代基为2,6-二乙基-4-甲基苯基的鎓盐73, 可在无需外加强碱的条件下高效催化多种硝基芳烃的BHA反应, 并表现出优异的官能团耐受性. 随后, 该课题组[175]进一步开发了基于该配体的硝基芳烃还原自偶联方法(Scheme 82b). 该方法以硝基芳烃同时作为亲电试剂与氮源, 以三乙基硅烷为还原剂, 成功实现了多种取代硝基(杂)芳烃的高效转化, 展现出良好的官能团兼容性, 为硝基芳烃作为偶联试剂的应用提供了新思路.
图式82 Pd/NHC鎓盐73体系催化硝基(杂)芳烃BHA反应

Scheme 82 BHA Reaction of nitroarenes catalyzed by Pd/NHC-salt 73

5.4 酰胺的BHA反应

酰胺的转酰胺化反应是合成取代酰胺的高效方法, 其挑战在于选择性断裂惰性N—C(O)键. NHC-Pd预催化剂凭借其强大的键活化能力, 在该领域取得了显著进展, 为酰胺的官能团化提供了新策略.
2017年, Szostak课题组[176]首次报道了NHC-Pd催化的二级酰胺转酰胺化反应(Scheme 83). 经过系统筛选后, 络合物11e [Pd(IPr)(cin)Cl] 被确定为该反应的最优催化剂. 在温和的碱K2CO3存在下, 该体系可高效催化N-活化酰胺(如N-Boc、N-Ts酰胺)与多种胺的交叉偶联. 该反应对大位阻、杂环及含不同电子效应取代基的底物均表现出良好的适用性. 通过一锅法N-活化/转酰胺化策略实现脂肪酰胺的交叉偶联, 在复杂分子修饰中具有巨大的应用潜力.
图式83 NHC-Pd络合物11e催化酰胺BHA反应

Scheme 83 BHA Reaction of amide catalyzed by NHC-Pd complex 11e

随后, 该团队与Nolan、Poater等[177]合作, 将实验与理论计算相结合, 深入揭示了该反应的机理(Scheme 84). 研究表明, N—C(O)键的氧化加成是该反应的决速步骤. 相较于其他NHC-Pd预催化剂, 含大空间位阻肉桂基配体的络合物11e [Pd(IPr)(cin)Cl]在反应中表现出更高的催化活性.
图式84 NHC-Pd络合物催化酰胺BHA反应

Scheme 84 BHA Reaction of amide catalyzed by NHC-Pd complexes

为获得更高催化效率, Szostak课题组[147]使用目前已知空间位阻最大的NHC配体IPr#合成了络合物74 [Pd(IPr#)(cin)Cl], 并将其应用于转酰胺化反应(Scheme 85). 该配体在保持与IPr配体相当的强σ-给电子能力的同时, 具有显著增大的空间位阻. 络合物74在反应中的优异表现, 进一步证明了对配体空间效应与电子性质的精确精细调控是提升NHC-Pd催化剂性能的关键.
图式85 NHC-Pd络合物74催化酰胺BHA反应

Scheme 85 BHA Reaction of amide catalyzed by NHC-Pd complex 74

Szostak课题组[178]也考察了Pd-PEPPSI型预催化剂在转酰胺化反应中的应用(Scheme 86). 研究发现, 带有吡啶配体的络合物49a [Pd-PEPPSI-IPr-py]表现出最优的催化性能, 为酰胺的高效、高选择性合成提供了更为灵活的催化策略.
图式86 NHC-Pd络合物49a催化酰胺BHA反应

Scheme 86 BHA Reaction of amide catalyzed by NHC-Pd complex 49a

此外, 该课题组[179]还报道了一类结构明确、空气稳定的预催化剂[Pd(NHC)(acac)Cl], 用于酰胺的酰基Buchwald-Hartwig交叉偶联反应(Scheme 87). 这类络合物的优势在于其简易的合成方法——只需将Pd(acac)2与咪唑鎓盐直接络合即可制得, 使其成为制备最便捷的具有明确结构的NHC-Pd(II)预催化剂. 该研究使得开发NHC鎓盐在酰基BHA反应中的原位筛选成为可能. 其中, 络合物75 [Pd(IPr)(acac)Cl]对酰胺与伯/仲芳胺的BHA反应中均有良好的普适性, 以高收率获得偶联产物.
图式87 NHC-Pd络合物75催化酰胺BHA反应

Scheme 87 BHA Reaction of amide catalyzed by NHC-Pd complex 75

Szostak课题组[180]利用络合物32a [Pd-PEPPSI-IPr] 实现了N-酰基咔唑中N—C(O)键的转酰胺化(Scheme 88). 该反应的高效性可归因于咔唑单元中氮原子孤对电子与芳环的共轭效应, 显著增强了N-酰基咔唑的反应活性.
图式88 NHC-Pd络合物32a催化酰胺BHA反应

Scheme 88 BHA Reaction of amide catalyzed by NHC-Pd complex 32a

近期, Szostak等[181]报道了羧酸钯络合物76 [Pd(NHC)(OAc)2]. 该络合物可通过配体解离生成活性中间体, 进而选择性断裂N—C(O)键, 实现酰基BHA反应(Scheme 89). 此外, 该体系对位阻较大的芳胺和酯基等官能团均有良好的耐受性.
图式89 NHC-Pd络合物76催化酰胺BHA反应

Scheme 89 BHA Reaction of amide catalyzed by NHC-Pd complex 76

彭磊与Szostak等[182]在提升反应绿色化与实用性研究中发现, 甲基叔丁基醚(MTBE)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)可作为转酰胺化反应的优良绿色溶剂(Scheme 90). 在这些溶剂中, 络合物11e [Pd(IPr)(cin)Cl] 依然能保持高催化活性, 且该体系具有优异的官能团耐受性, 适用于大多数酰胺和胺的转化. 良好的官能团兼容性使得该方法可用于生物活性分子的官能化修饰以及含酰胺键农用化学品的合成.
图式90 NHC-Pd络合物在绿色溶剂中催化的酰胺BHA反应

Scheme 90 BHA Reaction of amide catalyzed by NHC-Pd complex in green solvent

5.5 芳基酯的BHA反应

芳基酯类化合物来源广泛、稳定性良好, 是BHA反应中一类重要的亲电底物. 然而, 其C(O)—O键的惰性使其在传统钯催化体系中难以活化, 限制了其应用. NHC-Pd络合物凭借其强大的σ-给电子能力与可调控的立体环境, 成功实现了芳基酯的高效胺化, 为该类底物的官能团化提供了新策略.
2017年, Newman等[183]报道了NHC-Pd络合物催化的芳基酯BHA反应(Scheme 91). 系统研究表明, 在甲苯溶剂中添加10 equiv.水时, 络合物6 [Pd(IPr)(allyl)Cl] 能高效催化苯甲酸苯酯与苯胺的反应. 该体系适用于多种酚酯类底物, 并成功用于手性脯氨酸衍生物的合成, 反应过程中对映体纯度保持良好, 展现出良好的官能团兼容性. 机理研究表明, 反应经历C(O)—O键的氧化加成生成酰基-Pd中间体, 随后通过配体交换与还原消除生成目标酰胺产物.
图式91 NHC-Pd络合物催化酯类BHA反应

Scheme 91 BHA reaction of esters catalyzed by NHC-Pd complex

为进一步降低反应能垒、拓展底物范围, Hazari课题组[184]研究了络合物16c [Pd(SIPr)(1-tBu-ind)Cl]催化的芳基酯的BHA反应(Scheme 92). 该催化剂可在温和条件下实现酚酯的高效胺化, 催化性能显著优于经典NHC-Pd催化剂及Pd/膦催化体系, 凸显了NHC配体在该反应中独特的协同与活化优势. 研究还发现, 水作为助溶剂可加速催化剂活化, 进而提升酰胺化反应的效率, 为拓展芳基酯的底物适用范围提供了新策略.
图式92 NHC-Pd络合物16c催化酯类BHA反应

Scheme 92 BHA Reaction of esters catalyzed by NHC-Pd complex 16c

Mendoza-Espinosa课题组[185]报道了一系列羟基功能化的介离子卡宾钯络合物77 [aNHC-Pd] (aNHC, abnormal N-Heterocyclic Carbene), 该系列催化剂可在温和条件下实现酚酯与胺的酰基BHA反应(Scheme 93). 研究发现, 在110 ℃下, 以K2CO3为碱, 在含水甲苯中进行苯甲酸苯甲酯的BHA反应时, 含肉桂型配体的催化剂表现出比烯丙型同系物更高的稳定性和催化活性. 尽管羟基官能团未直接参与配位, 但其对提升催化剂活性以及在空气和湿气环境下的稳定性具有积极作用.
图式93 aNHC-Pd络合物77催化的酯类BHA反应

Scheme 93 BHA Reaction of esters catalyzed by aNHC-Pd complexes 77

同年, Szostak课题组[178]利用具有超大空间位阻的络合物74 [Pd(IPr#)(cin)Cl], 高效实现了酯类底物的酰基BHA反应(Scheme 94), 进一步证实了大位阻NHC配体在促进惰性C—O键活化中的关键作用.
图式94 NHC-Pd络合物74催化酯类BHA反应

Scheme 94 BHA Reaction of esters catalyzed by NHC-Pd complex 74

功能化Pd-PEPPSI型催化剂在芳基酯的BHA反应中也展现出优异的催化性能. 谭凯与沈悦海团队[131]报道的N-吲哚功能化络合物43c [Pd-PEPPSI-ind3-iPr/5-Me], 能高效促进苯甲酸苯酯的酰胺化反应(Scheme 95). 徐畅课题组[130]则利用二甲氧基苯基功能化的络合物42 [Pd-PEPPSI-IPr(PhOMe)2], 在80~110 ℃的乙二醇二甲醚(DME)中以K2CO3为碱高效实现了苯甲酸苯酯与电子效应钝化或大空间位阻芳胺的BHA反应, 该体系表现出优异的官能团耐受性和底物普适性(Scheme 96).
图式95 NHC-Pd络合物43c催化酯类BHA反应

Scheme 95 BHA Reaction of esters catalyzed by NHC-Pd complex 43c

图式96 NHC-Pd络合物42催化酯类BHA反应

Scheme 96 BHA Reaction of esters catalyzed by NHC-Pd complex 42

6 总结与展望

NHC配体凭借其强σ-给电子能力、优异的稳定性及高度可调的立体与电子性质, 已成为推动BHA反应发展的核心工具. 本文系统综述了近十年来原位生成体系及多种结构明确的NHC-Pd络合物(包括烯丙型、Pd-PEPPSI型、环钯型、及含多种辅助配体的体系等)在该反应中的研究进展. 研究表明, 通过精准调控NHC 配体的空间位阻与电子效应, 可有效提升催化剂对惰性芳基氯、大位阻胺及杂环化合物等挑战性底物的催化效率. 此外, NHC-Pd催化剂在连续流化学、机械化学、固载化及绿色溶剂体系中的成功应用, 彰显了其从基础研究迈向规模化生产的潜力.
尽管取得了显著进展, 该领域仍面临若干挑战与新的发展机遇. 未来研究可重点关注以下方向: (1)催化剂可持续性: 开发基于地球丰产过渡金属(如Ni、Cu、Fe等)的高性能NHC金属催化剂, 减少对贵金属钯的依赖; (2)反应绿色化: 在弱碱、低催化剂负载、无溶剂或绿色溶剂条件下构建高效BHA体系, 提升原子经济性与环境兼容性; (3)机理深入理解: 结合原位表征与理论计算, 阐明催化循环中的关键中间体与微观过程, 为催化剂的理性设计提供依据; (4)选择性精准控制: 设计新型催化剂, 实现对复杂分子中多官能团的高耐受性转化, 并拓展化学、区域及立体选择性的精确控制, 进一步拓宽BHA反应在药物合成及功能分子创制中的应用.
总之, NHC-Pd催化剂不仅有力推动了BHA反应的发展, 也为C—N键的高效、绿色构建提供了强大而灵活的平台. 通过开发多齿、手性或功能集成型NHC配体, 探索NHC与其他配体的协同效应, 并发展多金属协同催化等新策略, NHC-Pd催化剂有望在药物合成、材料科学及生命科学等领域的复杂分子创制中发挥更为关键的作用.
(Cheng, B.)

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