1 引言
过去的几十年, 光氧化还原领域见证了光催化剂的巨大发展, 各种新型催化剂应运而生. 2014年, Adachi等[1]发展了一系列基于咔唑二氰基苯的骨架分子, 可作为热致延迟荧光材料(thermally activated delayed fluorescence, TADF). 随后2016年, Zhang课题组[2]利用该类荧光材料作为光氧化还原催化剂, 实现了镍催化的 C—C键偶联. 自此以后, 这类荧光材料广泛应用在有机反应甚至是金属/光协同催化反应中. 由于咔唑取代二氰基苯这类化合物能够调控HOMO-LUMO轨道, 科学家能够对其氧化还原能力进行一定的修饰, 可适配各种氧化还原电位的需要[3]. 於[4]、Cozzi[5]、Waser[6]、Doyle[7]以及我们课题组[8]均独立发展了基于TADF染料的光催化体系, 其中2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈(4CzIPN)和2,4,5,6-四(二苯胺基)-间苯二腈(4DPAIPN)这两类使用最广泛(图1A). 4CzIPN具有和某些铱金属配合物相当的光激发氧化能力, 广泛应用于光诱导氧化还原的有机催化领域. 相比而言, 4DPAIPN则因其较强还原能力[4DPAIPN•—, －1.57 V][3a], 特别是在连续可见光激发下, 具有很强还原能力[8-9]. 两年前, 我们课题组[8]利用双光子激发策略, 4DPAIPN作为催化剂, 甲酸钠作为羧酸源, 实现偕二氟苯乙烯脱氟-羧酸化.
此研究在以前工作的基础上, 继续探索4DPAIPN的结构与性能关系. 我们尝试通过连接不同的吸电子基团来改变其光氧化还原参数, 并拓展4DPAIPN骨架的应用范围. N-保护的氨基酸作为可靠的α-氮碳自由基前体, 在过去十年中得到了广泛研究[10]. 付和肖课题组[11]用有机金属铱配合物作为光敏剂Ir[dF(CF3)ppy]2- (dtbbpy) (E(*IrIII/IrII)=＋1.21 V vs. SCE), 首先将N-保护氨基酸作为自由基源和偕二氟烯烃偶联生成单氟烯丙基胺骨架. 随后李[12a]和郭[13]课题组用4CzIPN [E(*PC/PC•—)=＋1.35 V vs. SCE]作为有机光催化剂, 也实现了类似偶联(图1B). 本工作旨在研究4DPAIPN的构效关系及其在偕二氟烯烃与N-保护氨基酸脱羧-脱氟偶联中的应用. 为了实现这个目标, 主要需要解决的问题是提高4DPAIPN的激发态的氧化能力. 文献调研发现, 在4DPAIPN母体上修饰上吸电子官能团可实现该目标, 如卤原子、三氟甲基等. 因此本工作将考察带有吸电子取代的4DPAIPN光敏剂用于偕二氟苯乙烯和N-保护氨基酸脱羧偶联(图1A).
2 结果与讨论
2.1 反应体系优化
我们以2-(2,2-二氟乙烯基)苯并[b]噻吩(1a)为模板底物开始了条件优化(表1). 参考早期文献[11a,12]报道, 模型反应采用N-苯基甘氨酸(2a, 1.2 equiv.)作为自由基前体, Cs2CO3 (2.0 equiv.)作为碱, N,N-二甲基甲酰胺(DMF, 0.1 mol/L)作为溶剂进行. 当常用的4CzIPN (PC1)和4DPAIPN (PC2)作为光敏剂时, 后者(Entry 2, 92%核磁产率)比前者(Entry 1, 40%核磁产率)有更高产率. 随后, 合成并充分表征了一系列文献已报道的染料(图1A, PC3~PC5)以及一个新合成的4DPAIPN-CF3 (PC6). 这些光敏剂的光物理性质列于支持信息Table S3中. 将光敏剂PC3~PC6应用于该反应(Entries 3~6), PC3能够几乎给出定量的转化(Entry 3, 97%核磁产率, 92%分离产率). 而PC4, PC5和PC6分别得到66%、80%和35%的核磁产率(Entries 4~6). 值得注意的是, 当PC6做光敏剂, 产物中E构型含量比较高, 这可能是PC6的E0-0 (2.68 eV)值最高, 可能有相对高的三线态能量. 光敏剂对结果的影响说明, 光敏剂PC1, PC6拥有最高的激发态氧化能力[E(*PC/PC•—)], 反倒是E(*PC/ PC•—)较低的PC2, PC3拥有较高的产率, 这可能和光敏剂的还原电位[E(PC/PC•—)]有关. 随后, 我们评估了溶剂对该反应的影响. 非质子极性溶剂CH3CN也给出了良好的85%核磁产率(3aa). 而当使用四氢呋喃(THF)作为溶剂时, 3aa的产率为37%, 同时生成了27%意料之外的双氨基烷基化产物3aa-bis (Entry 8)[14]. 其他溶剂如MeOH, 二氯乙烷(1,2-dichloroethane, DCE)对3aa转化效率较低(Entries 9, 10). 最后, 控制实验表明, Cs2CO3、光敏剂、光照对于实现高效转化是不可或缺的(Entries 11, 12).
表1 1a和2a的脱氟-脱羧交叉偶联的条件优化Table 1 Conditions variations of defluorinative decarboxylative cross-coupling between 1a and 2a |
| Entry | Variants | 3aa (%, Z/E)a |
|---|---|---|
| 1 | PC1 instead of PC3 | 40 (6/1) |
| 2 | PC2 instead of PC3 | 92 (4/1)a/88 (7/1)b |
| 3 | none | 97 (5/1)a/92 (8/1)b |
| 4 | PC4 instead of PC3 | 66 (4/1) |
| 5 | PC5 instead of PC3 | 80 (3/1) |
| 6 | PC6 instead of PC3 | 35 (2/1) |
| 7 | CH3CN instead of DMF | 85 (2/1) |
| 8 | THF instead of DMF | 37 (3/1)b,c |
| 9 | MeOH instead of DMF | 26 (3/1) |
| 10 | DCE instead of DMF | trace |
| 11 | without Cs2CO3 | 18 (5/1) |
| 12 | without PC/irradiation | 0 |
 | ||
a Standard condition: 1a (39.2 mg, 0.2 mmol), 2a (39 mg, 1.2 equiv.), PC (1 mol%), Cs2CO3 (130.4 mg, 2.0 equiv.), DMF (2.5 mL), r.t., 456 nm, 16 h, N2, isolated yield of E/Z mixture; b isolated yield; c 3aa-bis (27%). |
2.2 反应实用性考察
2.2.1 不同偕二氟苯乙烯底物的拓展
基于优化实验的结果, 我们确立了表1 Entry 3所示的最佳条件, 并在此条件下考察反应范围. 其中不同偕二氟苯乙烯的反应情况总结在表2中. 含噻吩基的底物倾向于生成热力学上的Z型产物, 具有较高的Z/E比和中等的产率(3ba, 73%; 3ca, 56%). 吡啶基或萘基衍生物以中等至良好的产率(3da, 85%; 3ea, 95%)生成了目标产物, 但Z/E比值较低. 随后对偕二氟苯乙烯进行了筛选. 对位取代基, 如甲基(3fa, 70%)、三氟甲基(3ga, 45%)、叔丁基(3ha, 60%)、苯基(3ia, 67%)、醚(3ja, 67%; 3ka, 58%), 都能顺利转化为相应产物, 产率中等. 值得注意的是, 这些化合物大多具有良好的Z/E区域选择性, 最高可达20/1. 接着, 带有间位(3la, 81%; 3ma, 65%)或邻位(3na, 69%; 3oa, 58%)取代基的底物, 产率中等, 相比对位取代底物, Z/E区域选择性相对较低. 这一现象在我们[8]及其他课题组[15]的报道中均有观察到, 推测可能是由于位阻促进了E型烯烃的形成. 此外, 测试了几种含烷基片段的偕二氟烯烃(1p, 1q, 1r), 发现在此优化条件下这些底物效果不佳, 这可能是因为它们需要更强还原电位所致.
表2 不同偕二氟苯乙烯底物的拓展aTable 2 Substrate scope of gem-difluoroalkenesa |
 |
a Isolated yield, with Z/E ratio determined by 19F NMR analysis of mixture [See SI for experimental details]; b 2 mmol scale. |
2.2.2 N-苯基甘氨酸衍生物的拓展
除了偕二氟烯烃的范围, 还研究了不同的甘氨酸衍生物(表3). 带有对位取代苯基的N-苯基甘氨酸(3ab, 75%; 3ac, 79%; 3ad, 78%; 3ae, 55%; 3af, 50%; 3ag, 62%)倾向于生成比邻位取代底物(3ah, 52%; 3ai, 45%; 3aj, 87%; 3ak, 79%)具有更高Z/E区域选择性的产物. 在多种N-苯基甘氨酸中, 观察到其中两种生成了双脱氟氨基甲基化产物(3ae-bis, 15%; 3af-bis, 24%).
表3 N-苯基甘氨酸衍生物的拓展aTable 3 Substrate scope of N-phenyl glycinesa |
 |
a Conditions followed by Table 1, Entry 3; Isolated yield, Z/E ratio determined by 19F NMR analysis of mixture; b isolated yield of 3ax-bis (see SI for detail); c yield after column chromatography and slurry by n-hexane (see SI for detail). |
2.2.3 不同N-保护天然氨基酸的底物拓展
此外, 还尝试考察了其他几种N-保护基天然和非天然氨基酸(表4). 然而当使用PC3时, 仅观察到痕量产物. 对α-氨基酸衍生物的氧化还原性质研究表明, 当连有乙酰基时, 它们具有相对较高的E1/2ox值(接近 ＋0.9 V vs. SCE, 见支持信息, 图S7, 表S4). 随后针对1a和2l的反应筛选了PC1~PC6光催化剂, 发现PC6是最有效的催化剂, 产率达到95%(表4, 虚线框内), 这应该是与其拥有较高Ered*值有关. 以PC6为催化剂, 几种α-氨基酸成功转化, 包括N-保护的苯丙氨酸(3al, 95%)、2-环己基甘氨酸(3am, 92%)、叔亮氨酸(3an, 91%)、丙氨酸(3ao, 81%)、甲硫氨酸(3ap, 69%). 这些都有相对较高比例的E型产物(对比表2, 3与表4), 可能源于氨基酸底物位阻[15]或PC6高三线态能量[1].
表4 不同N-保护天然氨基酸的底物拓展aTable 4 Substrate scope of N-protected natural amino acida |
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a Isolated yield and Z/E ratio, for detail, see SI. |
2.3 衍生化应用
2.4 反应机理的提出及自由基捕获实验
随后, 进行了一系列实验以阐明反应机理. 首先, 进行了自由基捕获实验, 加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO, 3.0 equiv.)作为自由基捕获剂, 仅观察到痕量3aa, 表明反应中间体涉及自由基中间体. 此外, 原位高分辨质谱检测到了TEMPO捕获中间体6的特征信号(图3, A; 支持信息, 图S5), 直接证实了该反应中间体的存在. 其次, 研究了几种底物的氧化还原值. 首先, 偕二氟苯乙烯包括1a在内, 还原电位较低, 低至－2.0 V vs. SCE (支持信息, 图S6)[8,16], 这排除了PC•-与1a之间发生单电子转移的可能性. 第二, 氨基酸衍生物的氧化电位, 对于N-苯基甘氨酸约为0.6 V, 对于N-乙酰基氨基酸约为0.9 V(支持信息, 图S7, 表S5), 氧化电位的差异使得不同取代的甘氨酸需要不同的PC才能实现有效的自由基形成.
基于机理实验的结果和前期文献[17], 提出了一个可能的机理(图3, B). 在光照下, PC (4DPAIPN-F/CF3)被激发, 作为光激发氧化剂[E(PC3*/PC3•-)=＋0.99 V vs. SCE; E(PC6*/PC6•-)=＋1.47 V vs. SCE]氧化N-保护的氨基酸[Ep/2(2a•/2a-)=0.62 V vs. SCE; Ep/2(2l•/2l-)=0.88 V vs. SCE], 从而促进自由基(Int-I)的形成和CO2的释放[11a,12]. Int-I与偕二氟烯烃发生自由基加成, 生成Int-II, 后者通过从PC•-物种获取一个电子发生单电子转移被还原为Int-III阴离子. 随后发生β-氟消除生成最终产物3.
3 结论
总之, 我们开发了基于4DPAIPN的有机光催化剂 (4DPAIPN-F/CF3), 用于偕二氟苯乙烯与不同的氨基酸衍生物的交叉偶联反应. 4DPAIPN-F在涉及N-苯基甘氨酸的交叉偶联反应中表现出卓越的催化效率. 对于N-
乙酰基或Boc保护的α-氨基酸, 新合成的4DPAIPN-CF3染料具有更高的激发态还原电位, 在偕二氟苯乙烯的交叉偶联反应中优于4CzIPN. 4DPAIPN-CF3有望成为一种性能优异的能量转移型光催化剂, 为其他光催化反应提供新的选择.
4 实验部分
4.1 光敏剂的合成
4.1.1 2,4,5,6-四(双(4-氟苯基)氨基)间苯二腈(PC3)
在烘箱干燥的三口瓶中, 用橡胶塞密封, 抽真空-充氮气置换三次. 将双(4-氟苯基)胺(475.6 mg, 2.32 mmol, 6.0 equiv.)溶于DMF (80 mL), 反应在氮气保护下进行. 分三批加入氢化钠(124 mg, 3.10 mmol, 8.0 equiv.), 所得溶液由浅黄色变为棕色, 室温(25 ℃)下继续搅拌1 h. 随后, 用注射器加入溶于DMF (5 mL)的2,4,5,6-四氟间苯二腈(77 mg, 0.38 mmol, 1.0 equiv.), 所得溶液在室温下继续搅拌16 h. 反应结束后, 用饱和NH4Cl溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 无水Na2SO4干燥, 减压浓缩. 残留物经硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷(PE/DCM), 1/1, V/V)纯化, 得到粗目标产物. 通过两次重结晶(DCM/正己烷, 1/10, V/V, 6.6 mL)纯化, 得到目标产物2,4,5,6-四(双(4-氟苯基)氨基)间苯二腈(4DPAFIPN-F, PC3), 为黄色固体(230 mg, 0.245 mmol, 64%产率); 熔点255~257 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J=6.2 Hz, 8H), 6.83 (t, J=8.5 Hz, 8H), 6.70 (t, J=8.5 Hz, 4H), 6.60 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 8H), 6.47 (dd, J=9.0, 4.5 Hz, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 159.6 (d, J=247 Hz), 159.4 (d, J=247 Hz), 158.4 (d, J=244 Hz), 153.8, 152.0, 141.6 (d, J=2.8 Hz), 140.9 (d, J=2.7 Hz), 139.2 (d, J=2.6 Hz), 138.6, 124.7 (d, J=8.3 Hz), 123.9 (d, J=8.1 Hz), 121.8 (d, J=7.7 Hz), 116.6 (d, J=22.4 Hz), 125.8 (d, J=23.0 Hz), 114.8 (d, J=22.7 Hz), 112.9, 111.4; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ: －116.27 (p, J=6.2 Hz, 4F), －116.72 (tt, J=8.5, 4.5 Hz, 8F), －118.61 (tt, J=8.0, 4.6 Hz, 4F); HRMS (ESI) m/z: [M＋H]+ calcd for [C56H33F8N6]+ 941.2633, found 941.2616.
4.1.2 2,4,5,6-四(双(4-三氟甲基苯基)氨基)间苯二腈 (PC6)
在烘箱干燥的三口瓶中, 用橡胶塞密封, 抽真空-充氮气置换三次. 将双(4-三氟甲基苯基)胺(714 mg, 2.32 mmol, 6.0 equiv.)溶于DMF (80 mL), 反应在氮气保护下进行. 分三批加入氢化钠(124 mg, 3.10 mmol, 8.0 equiv.), 所得溶液由浅黄色变为棕色, 室温(25 ℃)下继续搅拌1 h. 随后, 用注射器加入溶于DMF (5 mL)的2,4,5,6-四氟间苯二腈(77 mg, 0.38 mmol, 1.0 equiv.). 所得溶液在相同温度下继续搅拌16 h. 反应结束后, 用饱和NH4Cl溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 无水Na2SO4干燥, 过滤, 减压浓缩. 残留物经硅胶柱层析(PE/DCM, 1/1, V/V)纯化, 得到在365 nm紫外灯下呈黄色荧光的粗目标产物. 用95%乙醇溶液重结晶纯化, 得到目标产物2,4,5,6-四(双(4-三氟甲基苯基)氨基)间苯二腈(4DPAFIPN-CF3, PC6), 为黄色晶体或粉末(130 mg, 0.12 mmol, 32% 产率); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, J=8.5 Hz, 4H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 8H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 4H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 8H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.8, 152.1, 147.2, 146.3, 144.8, 139.5, 127.8 (q, J=32.8 Hz), 127.7 (q, J=33.4 Hz), 127.3 (q, J=3.5 Hz), 126.8 (q, J=3.6 Hz), 125.9 (d, J=3.5 Hz), 126.8, 126.8, 123.5 (q, J=271 Hz), 123.34 (q, J=270 Hz), 123.33 (q, J=271 Hz), 123.2, 122.3, 120.0, 114.3, 111.8; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －62.62 (s, 6F), －62.64 (s, 6F), －62.70 (s, 12F); HRMS (ESI) m/z: [M＋H]+ calcd for [C64H33F24N6]+ 1341.2378, found 1341.2380.
4.2 底物合成
偕二氟烯烃(1a~1o)[8], 1p[18], 1q-1r[8]和N-苯基甘氨酸(2b~2k)均根据已有文献[10c-10g]方法合成. 2a和2l~2p为商业可得试剂, 直接使用.
4.3 通用操作流程A (表2, 3, 0.2 mmol规模)
向10 mL光反应管中依次加入偕二氟烯烃(1, 0.2 mmol)、N-芳基甘氨酸(2a, 0.24 mmol, 1.2 equiv.)、4DPAIPN-F (PC3, 1.8 mg, 0.002 mmol, 1 mol%)、Cs2CO3 (130 mg, 0.4 mmol, 2.0 equiv.)、DMF (2.5 mL). 密封反应管, 通入N2鼓泡20 min, 然后在10 W 456 nm Kessil灯光照下搅拌反应12 h. 反应结束后, 加入饱和NH4Cl溶液(1 mol/L, 5 mL)稀释, 然后用乙酸乙酯(6 mL×3)萃取. 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩. 残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(PE/EA), 30/1~10/1, V/V)纯化, 得到目标产物3xa. 分离产物3的Z/E比值主要通过19F NMR中相应氟代烯丙基胺的积分面积确定. 对于Z型异构体(与氟相近的烯烃氢耦合常数为38 Hz), 氟信号典型的裂分模式为双二重峰(dt, 其中一个耦合常数为38 Hz左右); 而对于E型异构体(与氟相近的烯烃氢耦合常数为20 Hz), 氟信号则观察到四重峰(q, 氟的耦合常数为20 Hz左右).
4.4 通用操作流程B (表2, 2 mmol规模)
向50 mL光反应管中依次加入偕二氟烯烃(1a, 2 mmol, 395 mg)、N-苯基甘氨酸(2a, 2.4 mmol, 1.2 equiv.)、4DPAIPN-F (PC3, 1.8 mg, 0.002 mmol, 1 mol%)、Cs2CO3 (1.3 g, 4 mmol, 2.0 equiv.)、DMF (20 mL). 密封反应管, 通入氮气鼓泡20 min, 然后在10 W 456 nm Kessil灯光照下搅拌反应16 h. 反应结束后, 加入饱和NH4Cl溶液 (1 mol/L, 15 mL)稀释, 然后用乙酸乙酯(6 mL×3)萃取. 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩. 残留物经硅胶柱层析(PE/EA, 20/1, V/V)纯化, 得到产物(E)-3a (61 mg, 11%)和(Z)-3a (430 mg, 75%).
4.5 通用操作流程C (表4, 0.2 mmol规模)
向10 mL光反应管中依次加入2-(2,2-二氟乙烯基)苯并[b]噻吩(1a, 0.2 mmol)、N-保护的氨基酸(2x, 0.24 mmol, 1.2 equiv.)、4DPAIPN-CF₃ (PC6, 2.6 mg, 0.002 mmol, 1 mol%)、Cs2CO3 (130 mg, 0.4 mmol, 2.0 equiv.)、DMF (2.5 mL). 密封反应管, 通入氮气鼓泡20 min, 然后在10 W 456 nm Kessil灯光照下搅拌反应12 h. 反应结束后, 加入饱和NH4Cl溶液(1 mol/L, 10 mL)稀释, 然后用乙酸乙酯(6 mL×3)萃取. 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩. 残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH, 100/1~30/1, V/V)纯化, 得到目标产物3ax. 由于两种异构体的极性差异足够大, Z/E比值通过分离得到的Z型和E型产物的质量比确定.
(Cheng, B.)