铜催化1,6-二炔与酮的[2＋2＋2]环加成反应构建3-酰基吲哚类衍生物

朱伯汉; 李佳诚; 吴功德; 叶龙武

doi:10.6023/A26030083

化学学报 >

2026 , Vol. 84 >Issue 6: 805 - 811

DOI: https://doi.org/10.6023/A26030083

研究通讯

铜催化1,6-二炔与酮的[2＋2＋2]环加成反应构建3-酰基吲哚类衍生物

朱伯汉 ^,^a^,^b^,^* ,
李佳诚 ^b ,
吴功德 ^c ,
叶龙武 ^,^b^,^c^,^d^,^e^,^*

展开

^a 福州大学有机合成与功能福建省高校重点实验室福州 350108
^b 厦门大学表界面化学全国重点实验室厦门 361005
^c 南京工程学院环境工程学院南京 211167
^d 南京大学配位化学全国重点实验室南京 210093
^e 河南师范大学化学化工学院新乡 453007

收稿日期: 2026-03-25

网络出版日期: 2026-05-22

基金资助

国家自然科学基金(22501047)

国家自然科学基金(W2512059)

国家自然科学基金(22331004)

国家自然科学基金(22125108)

收起

Construction of 3‑Acylindole Derivatives via Copper‑Catalyzed [2＋2＋2] Cycloaddition of 1,6‑Diynes with Ketones

Bohan Zhu ^,^a^,^b^,^* ,
Jiacheng Li ^b ,
Gongde Wu ^c ,
Longwu Ye ^,^b^,^c^,^d^,^e^,^*

Expand

^a Key Laboratory of Molecule Synthesis and Function Discovery, Fujian Province University, College of Chemistry, Fuzhou University, Fuzhou 350108, China
^b State Key Laboratory of Physical Chemistry of Solid Surfaces, College of Chemistry and Chemical Engineering, Xiamen University, Xiamen 361005, China
^c College of Environmental Engineering, Nanjing Institute of Technology, Nanjing 211167, China
^d State Key Laboratory of Coordination Chemistry, School of Chemistry and Chemical Engineering, Nanjing University, Nanjing 210093, China
^e School of Chemistry and Chemical Engineering, Henan Normal University, Xinxiang 453007, China

^* E-mail: bohanzhu@fzu.edu.cn;

longwuye@xmu.edu.cn; Tel.: 0592-2185833

Received date: 2026-03-25

Online published: 2026-05-22

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Fold

摘要

过渡金属催化炔烃与羰基化合物的[2＋2＋2]环加成反应是合成各类杂环化合物的有效手段. 然而, 已有的方法主要依赖于贵金属催化剂且均局限于环金属化路径. 本工作报道了通过烯基阳离子途径实现的铜催化1,6-二炔与酮的[2＋2＋2]环加成反应. 该反应能以中等至优异的产率, 高效制备系列具有重要生物活性的3-酰基吲哚骨架. 该类环化反应具有催化剂及反应试剂廉价易得、操作简单、反应条件温和、底物适用范围良好等优势. 特别是, 本研究是首次通过过渡金属催化二炔与酮的[2＋2＋2]环加成反应实现该类重要骨架的构建.

关键词： 二炔; 铜催化; 羰基化合物; [2＋2＋2]环加成; 3-酰基吲哚类衍生物

本文引用格式

朱伯汉 , 李佳诚 , 吴功德 , 叶龙武 . 铜催化1,6-二炔与酮的[2＋2＋2]环加成反应构建3-酰基吲哚类衍生物[J]. 化学学报, 2026 , 84(6) : 805 -811 . DOI: 10.6023/A26030083

Abstract

Transition-metal-catalyzed [2＋2＋2] cycloaddition of alkynes with carbonyl compounds is an efficient way for the synthesis of diverse heterocyclic compounds. However, most of the established methods rely on the noble metal catalysts and are confined to the cyclometallation pathway. Herein, we report a copper-catalyzed [2＋2＋2] cycloaddition of 1,6-diynes with ketones through vinyl cations, enabling the efficient and practical synthesis of a series of biologically important 3-acylindole frameworks in moderate to excellent yields. The cyclization features advantages including readily available catalysts and reagents, simple procedure, mild reaction conditions and broad substrate scope. Particularly, this protocol represents the first construction of this useful framework via transition-metal-catalyzed [2＋2＋2] cycloaddition of diynes with ketones. Accordingly, Cu(CH₃CN₄)PF₆ (0.04 mmol), NaBAr^F₄ (0.048 mmol) and L1 (0.048 mmol) were introduced into an oven-dried vial under N₂ atmosphere. After CH₂Cl₂ (4 mL) was injected into the vial, the reaction mixture was stirred at room temperature under the N₂ atmosphere for 2 h. Then, the corresponding diyne 1 (0.2 mmol) and ketone 2 (1 mmol) and CH₂Cl₂ (4 mL) were added to the reaction mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3~37 h and the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC). Upon completion, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether/ dichloromethane, V∶V=2∶1) to afford the desired indole-2-en-3-arylketone 3. Also, a possible reaction mechanism involving the cascade cycloaddition/ring-opening is proposed based on experimental results.

Key words： diynes; copper catalysis; carbonyl compounds; [2＋2＋2] cycloaddition; 3-acylindole derivatives

1 引言

吲哚类化合物广泛存在于众多具有生物活性的天然产物及药物分子中^[1]. 其中, 3-酰基吲哚衍生物因其作为多种镇痛药、HIV-1整合酶抑制剂、抗癌化合物、抗糖尿病及降胆固醇药物的核心骨架而具有重要价值 (图1)^[2]. 从合成角度而言, 3-酰基吲哚的羰基官能团可发生多种重要转化, 包括C—C键和C—N键偶联反应等. 因此, 如何高效地构建3-酰基吲哚衍生物是有机合成化学及药物化学中的重要课题. 目前, 合成3-酰基吲哚衍生物的常见方法主要包括酰基化反应^[3]、羰基化反应^[4]和偶联反应^[5]等, 但这些方法大多需要使用贵金属催化剂或在苛刻的反应条件下进行. 因此, 发展一种绿色、温和且非贵金属催化的合成新策略用于3-酰基吲哚类化合物的高效构筑具有重要研究意义.

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图1 含3-酰基吲哚单元的代表性活性分子

Figure 1 Representative active molecules containing 3-acylindole unit

过渡金属催化炔烃与羰基化合物的[2＋2＋2]环加成反应是构筑各类杂环骨架的有效途径之一^[6]. 自1988年Saegusa和Tsuda等^[7]首次报道过渡金属Ni催化二炔与醛的[2＋2＋2]环加成反应以来, 该领域取得了显著进展. 在随后的几十年中, Krische^[8g]、Tanaka^{[8c,8d,8e,8f]}、Yamamoto^[8a,8b,8i]及Louie^[8h]等课题组先后通过环金属化途径, 分别利用Rh、Ru、Ni等过渡金属催化剂, 实现了系列炔烃与羰基化合物的[2＋2＋2]环加成转化, 并合成了多种(杂)环状化合物(图2a). 尽管如此, 但该体系仍面临两大挑战: 一是大多数反应依赖于贵金属催化剂; 二是反应机制较为单一, 主要局限于环金属化途径. 因此, 探索新型、实用的廉价金属催化二炔与酮的[2＋2＋2]环加成方法, 特别是通过非环金属化途径, 具有重要研究价值.

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图2 过渡金属催化二炔与羰基化合物的[2＋2＋2]环加成反应

Figure 2 Transition-metal catalyzed [2＋2＋2] cycloaddition of diynes with carbonyl compounds

在过去的十几年中, 烯基阳离子化学因其独特的反应性质而备受关注^[9]. 近期, 本课题组^[10]在铜催化二炔环化反应研究中, 成功发展了一例铜催化二炔的分子内不对称[2＋2＋2]环加成反应^[10c]. 该反应通过烯基阳离子中间体, 实现了1,6-二炔与炔烃、烯烃及酮类化合物的高效环加成转化, 并以优异的产率和对映选择性合成了一系列手性氮杂环化合物. 受上述工作以及本课题组在发展用于N-杂环合成的炔酰胺化学^[11]研究中的启发, 我们设想, 此类铜催化二炔环化产生的烯基阳离子能否被分子间的羰基化合物捕获, 进而实现形式上的[2＋2＋2]环加成反应, 以构建不同类型的杂环骨架(图2b). 基于此设想, 本工作报道一例经由烯基阳离子中间体的铜催化1,6-二炔与二芳基甲酮的形式[2＋2＋2]环加成反应. 该反应能以中等至优异的产率, 高效构建系列3-酰基吲哚类衍生物. 值得注意的是, 这是首次通过过渡金属催化二炔与酮的[2＋2＋2]环加成反应实现该类重要活性骨架的合成(图2c).

2 结果与讨论

根据以上实验设计, 我们选取炔酰胺类1,6-二炔1a与商品化的二苯甲酮2a作为模型底物, 对铜催化[2＋2＋2]环加成反应进行了条件探索. 如表1所示, 首先, 在NaBAr^F₄ (24 mol%)、rac-BINAP (24 mol%)以及二氯乙烷(DCE)作为溶剂、40 ℃的反应条件下, 我们对多种Cu(I)催化剂进行评估(表1, Entries 1~5). 令人欣喜的是, 当使用Cu(CH₃CN)₄PF₆时反应能以61%的产率得到目标产物3a. 随后, 我们对其他类型的反应溶剂进行尝试, 包括CH₂Cl₂、四氢呋喃(THF)、PhMe、PhCl和PhCF₃等, 发现该环化反应可以顺利地进行, 以<5%~76%的产率得到2-烯基-吲哚-3-芳基甲酮类产物3a (表1, Entries 6~10). 其中, CH₂Cl₂的反应效果最优, 产率可达76%. 然而, 当我们进一步考察其他膦配体时, 目标产物3a的产率均不理想 (表1, Entries 11~13), 其结果未能优于rac-BINAP. 最后, 通过对反应温度的进一步优化, 我们确立了最佳反应条件: 1a (0.05 mmol, 1 equiv.), 2a (0.25 mmol, 5 equiv.), Cu(CH₃CN)₄PF₆ (0.01 mmol, 20 mol%), NaBAr^F₄ (0.012 mmol, 24 mol%), rac-BINAP (0.012 mmol, 24 mol%), CH₂Cl₂ (2 mL), 在室温下反应5 h, 可以80%的产率得到目标产物3a (表1, Entry 14).

表1 反应条件优化^a

Table 1 Optimization of reaction conditions^a

Entry	Catalyst	L	Conditions	Yield^b/%
1	CuTC	L1	DCE, 40 ℃, 10 h	58
2	CuOTf	L1	DCE, 40 ℃, 24 h	37
3	CuOAc	L1	DCE, 40 ℃, 24 h	<5
4	Cu(CH₃CN)₄BF₄	L1	DCE, 40 ℃, 12 h	50
5	Cu(CH₃CN)₄PF₆	L1	DCE, 40 ℃, 4 h	61
6	Cu(CH₃CN)₄PF₆	L1	THF, 40 ℃, 48 h	<5
7	Cu(CH₃CN)₄PF₆	L1	PhMe, 40 ℃, 8 h	49
8	Cu(CH₃CN)₄PF₆	L1	PhCl, 40 ℃, 8 h	46
9	Cu(CH₃CN)₄PF₆	L1	PhCF₃, 40 ℃, 8 h	68
10	Cu(CH₃CN)₄PF₆	L1	CH₂Cl₂, 40 ℃, 2 h	76
11	Cu(CH₃CN)₄PF₆	L2	CH₂Cl₂, 40 ℃, 2 h	<5
12	Cu(CH₃CN)₄PF₆	L3	CH₂Cl₂, 40 ℃, 12 h	30
13	Cu(CH₃CN)₄PF₆	L4	CH₂Cl₂, 40 ℃, 43 h	66
14	Cu(CH₃CN)₄PF₆	L1	CH₂Cl₂, r.t., 5 h	80

^aReaction conditions: 1a (0.05 mmol), 2a (0.25 mmol), catalyst (0.01 mmol), NaBAr^F₄ (0.012 mmol), L (0.012 mmol), solvent (2 mL), r.t. to 40 ℃, 2~48 h, in vials. ^bMeasured by ¹H NMR using 1,3,5-trimethoxybenzene as the internal standard. PMP=4-methoxyphenyl.

在确立了最优反应条件后, 我们随即开展了底物的普适性研究, 如表2所示. 首先, 我们对系列1,6-二炔底物1的适用范围进行探究. 含有不同磺酰基保护基(包括Ts、Mbs、SO₂Ph、Bs、Ns和Ms)的炔酰胺类1,6-二炔底物1a~1f在标准条件下均表现良好, 并以47%~82%的产率得到了相应的2-烯基-吲哚-3-芳基甲酮类化合物3a~3f. 随后, 我们考察了苯环上连有不同电性取代基(吸电子或给电子)的芳基取代二炔(R¹=Ar), 这些底物同样具有良好的兼容性, 能以中等至优秀产率获得预期产物3g~3l. 此外, 将炔烃单元上的PMP基团替换为其他富电子芳基(4-OTBS-C₆H₄、4-OBn-C₆H₄)时, 反应也能顺利进行, 以58%和63%的产率分别得到目标化合物3m和3n. 接下来, 我们探究了二芳基甲酮2的适用范围. 值得注意的是, 当我们选用二芳基甲酮2b~2d时, 其相应产物3o~3q的产率仅有22%~58%, 效果不及二苯甲酮2a. 这可能是由于亲核性更强的二芳基甲酮2b~2d与二炔底物反应时会发生其他副反应而导致. 另外, 产物3d的结构已通过单晶X射线衍射确定.

表2 铜催化二炔1与酮2的[2＋2＋2]环加成反应底物范围研究^a

Table 2 Substrate scope study for the Cu-catalyzed [2＋2＋2] cycloaddition of diynes 1 with ketones 2^a

^aReaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (1 mmol), Cu(CH₃CN)₄PF₆ (0.04 mmol), NaBAr^F₄ (0.048 mmol), L1 (0.048 mmol), CH₂Cl₂ (8 mL), r.t., 3~37 h, in vials; yields are those for the isolated products. Ts=p-toluenesulfonyl, Bs=4-bromobenzenesulfonyl, Ns=2-nitrobenzenesulfonyl, Mbs=4-methoxybenzenesulfonyl, Ms=methanesulfonyl, p-tol=p-methylphenyl.

为了进一步展示该环化方法的实用性, 我们进行了制备级反应及后续衍生化实验, 如图3所示. 该类环化反应可在1a (1 mmol), 2a (5 mmol), Cu(CH₃CN)₄PF₆ (10 mol%), NaBAr^F₄ (12 mol%)及rac-BINAP (12 mol%)的条件下进行, 以75%的产率得到相应的2-烯基-吲哚-3-芳基甲酮类产物3a. 随后, 我们以3a作为模型化合物进行了一系列衍生化实验. 首先, 在KOH和MeOH/THF混合溶液中, 3a吲哚氮上的保护基可被高效脱除, 以几乎定量的产率转化为目标产物4. 其次, 通过Pd(OH)₂/C催化的氢化反应, 3a中的烯烃部分被还原为单键, 以73%的产率得到相对应的产物5. 此外, 3a的羰基部分可分别在NaBH₄和格氏试剂的条件下, 发生还原和亲核进攻/脱水消除, 以几乎定量的产率生成醇产物6和烯烃产物7.

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图3 制备级反应和产物衍生化

Figure 3 Preparative-scale synthesis and further transformations

基于上述实验结果和我们之前关于铜催化二炔环化的研究^{[10c,10g,10i]}, 我们提出了该铜催化1,6-二炔与酮的[2＋2＋2]环加成反应的可能机理(图4). 首先, Cu(I)配合物对底物1a中炔酰胺片段的C≡C键进行络合发生亲电活化形成络合物A, 进而发生分子内5-exo-dig环化生成含有乙烯基铜的烯基阳离子中间体B. 随后, 烯基阳离子B被分子间的二苯甲酮2a捕获, 生成氧鎓中间体C, 继而发生分子内环化形成中间体D并再生Cu(I)催化剂. 最后, 中间体D的六元氧杂环经历电环化开环过程得到最终产物3a.

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图4 可能的反应机理

Figure 4 Plausible reaction mechanism

3 结论

综上所述, 我们成功发展了一例铜催化1,6-二炔与酮的分子间[2＋2＋2]环加成反应. 该反应通过烯基阳离子中间体进行, 能以中等至优异的产率高效构建系列3-酰基吲哚类衍生物, 为该类重要活性骨架提供了一种原子经济性、简便的合成新途径. 值得注意的是, 该工作是首次通过过渡金属催化二炔与酮的[2＋2＋2]环加成反应实现此类重要骨架的合成. 目前, 基于廉价金属铜催化二炔的不对称环加成反应及相关产物的后续应用研究正在进行之中.

4 实验部分

2-烯基-吲哚-3-芳基甲酮类化合物3的合成: 将固体催化剂Cu(CH₃CN₄)PF₆(0.04 mmol, 14.9 mg) 、L1 (0.048 mmol, 29.9 mg) 和NaBAr^F₄(0.048 mmol, 42.5 mg)置于干燥的样品瓶中, 置换氮气三次后加入4 mL CH₂Cl₂ (dry). 然后, 将该催化体系置于室温、氮气氛围下搅拌2 h. 随后, 将1,6-二炔底物1 (0.2 mmol)和二芳基甲酮2 (1 mmol)溶于4 mL CH₂Cl₂ (dry)并注射至上述催化体系中, 置于室温中继续搅拌3~37 h(通过薄层色谱法(TLC)监测反应进程). 反应结束后, 对反应粗体系进行过滤以除去不溶物, 随后将滤液减压浓缩, 最后浓缩物通过硅胶柱层析(洗脱液: 石油醚/二氯甲烷)纯化, 得到最终产物3.

(Cheng, B.)

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

[1]

(a) Zhu,

; Lu,

; Chen,

; Du,

; Wang,

; Chen,

. J. Agric. Food Chem. 2025, 73, 22979.

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摘要

本文引用格式

Abstract

1 引言

图1 含3-酰基吲哚单元的代表性活性分子

图2 过渡金属催化二炔与羰基化合物的[2＋2＋2]环加成反应

2 结果与讨论

表1 反应条件优化a

表2 铜催化二炔1与酮2的[2＋2＋2]环加成反应底物范围研究a

图3 制备级反应和产物衍生化

图4 可能的反应机理

3 结论

4 实验部分

参考文献

表1 反应条件优化^a

表2 铜催化二炔1与酮2的[2＋2＋2]环加成反应底物范围研究^a