Advances in Detection of Epigenetic Modification—5-Hydroxymethylcytosine

doi:10.6023/A20120564

Acta Chimica Sinica ›› 2021, Vol. 79 ›› Issue (5): 614-627.DOI: 10.6023/A20120564 Previous Articles Next Articles

Special Issue: 分子探针、纳米生物学与生命分析化学

Review

表观遗传修饰——5-羟甲基胞嘧啶检测的研究进展

李琛琛^a, 陈慧燕^b, 董月红^b, 罗细亮^a^,^*(), 胡娟^c^,^*(), 张春阳^b^,^*()

a 青岛科技大学化学与分子工程学院青岛 266042
b 山东师范大学化学化工与材料科学学院济南 250014
c 东南大学化学化工学院南京 211189

投稿日期:2020-12-10 发布日期:2021-01-25
通讯作者: 罗细亮, 胡娟, 张春阳

作者简介:

李琛琛, 2020年于山东师范大学获得分析化学博士学位, 现为青岛科技大学化学与分子工程学院副教授. 研究方向为生化分析和单分子检测.

陈慧燕, 山东师范大学化学化工与材料科学学院2018级硕士研究生, 研究方向为生物分析化学和单分子检测技术.

董月红, 山东师范大学化学化工与材料科学学院2018级硕士研究生, 主要研究方向为生化分析和化学发光检测.

罗细亮, 教授, 博士生导师, 国家优秀青年基金获得者, 山东省泰山学者特聘教授. 2005年于南京大学获得分析化学博士学位, 随后在爱尔兰都柏林城市大学、美国亚利桑那州立大学和匹兹堡大学从事博士后研究. 先后获批为欧盟玛丽居里学者、匹兹堡大学研究助理教授. 2011年加入青岛科技大学, 现任化学与分子工程学院院长、光电传感与生命分析教育部重点实验室主任. 主要研究方向为生化分析、光电传感和纳米生物复合材料.

胡娟, 上岗研究员, 硕士生导师. 2019年在山东师范大学获博士学位. 2009~2020年先后在中国科学院深圳先进技术研究院和山东师范大学工作, 现在东南大学化学化工学院工作. 主要研究方向为生物传感和单分子检测.

张春阳, 教授, 博士生导师, 中国科学院“百人计划”入选者, 国家杰出青年科学基金获得者, 国家“万人计划”科技创新领军人才, 国务院政府特殊津贴专家. 1999年在北京大学获博士学位, 随后在清华大学完成博士后研究. 2001年赴美, 先后在埃默里大学、约翰霍普金斯大学和纽约城市大学工作. 2009年回国加入中国科学院深圳先进技术研究院, 现为山东师范大学化学化工与材料科学学院院长. 主要研究方向为生化分析、生物纳米技术、单分子检测与成像.

基金资助:
项目受国家自然科学基金(21735003); 项目受国家自然科学基金(21527811); 山东省泰山学者建设工程(ts20110829); 山东省泰山学者优势特色学科领军人才资助

Advances in Detection of Epigenetic Modification—5-Hydroxymethylcytosine

Chen-chen Li^a, Hui-yan Chen^b, Yue-hong Dong^b, Xiliang Luo^a^,^*(), Juan Hu^c^,^*(), Chun-yang Zhang^b^,^*()

a College of Chemistry and Molecular Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China
b College of Chemistry, Chemical Engineering and Materials Science, Shandong Normal University, Jinan 250014, China
c School of Chemistry and Chemical Engineering, Southeast University, Nanjing 211189, China

Received:2020-12-10 Published:2021-01-25
Contact: Xiliang Luo, Juan Hu, Chun-yang Zhang
About author:
*E-mail: xiliangluo@qust.edu.cn
E-mail:juanhu1@foxmail.com
E-mail:cyzhang@sdnu.edu.cn
Supported by:
National Natural Science Foundation of China(21735003); National Natural Science Foundation of China(21527811); Taishan Scholar Program of Shandong Province of China(ts20110829); Award for Team Leader Program of Taishan Scholars of Shandong Province, China

Epigenetic inheritance is a heritable change in gene function independent of alterations in nucleotide sequence. 5-Hydroxymethylcytosine (5hmC), which is called “the sixth base”, is an epigenetic modification discovered after 5-methylcytosine (5mC). 5hmC is widely distributed in mammalian tissues and cells, and its abnormality is closely related to tumorigenesis, developmental diseases, and nervous system diseases. Because the structure of 5hmC is similar to that of 5mC and its abundance is much lower than that of 5mC, it is much difficult to accurately detect 5hmC by using the traditional methods. Recently, scientists have developed a series of new methods for the detection of 5hmC, including liquid chromatography tandem mass spectrometry, fluorescent method, electrochemical method, photoelectrochemical method, single base-resolution sequencing, and single-molecule detection technology. These emerging technologies have their own unique advantages and greatly promote the advance of epigenetic research. The recent advance in the detection of 5hmC is reviewed in this paper, and the challenge and trends of this area is highlighted as well.

Key words: epigenetics, 5-hydroxymethylcytosine, detection method

Cite this article

Chen-chen Li, Hui-yan Chen, Yue-hong Dong, Xiliang Luo, Juan Hu, Chun-yang Zhang. Advances in Detection of Epigenetic Modification—5-Hydroxymethylcytosine[J]. Acta Chimica Sinica, 2021, 79(5): 614-627.

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Fig. & Tab. 12

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检测方法		适用目标	优点	缺点	参考文献
液相色谱-质谱联用法		检测5hmC总量	定量准确、可提供各个组分组成和结构信息	无法实现单碱基分辨、需要专业操作经验	^{[29,62,65?-67]}
荧光法		定量检测基因组DNA中的5hmC	灵敏度高、操作简单	无法提供空间定位信息	^{[68-69,84-85]}
电化学法		定量检测基因组DNA中的5hmC	设备简单、成本低廉、易于微型化、背景信号低、灵敏度高	选择性较差、耗时长	^{[31,70,91-92]}
电致化学发光法		5hmC的定量	化学势可控、灵敏度高、背景信号低、重现性好, 响应快速	存在电极表面污染问题、背景信号高、耗时长	^[71-72,98]
光电化学法		5hmC的定量	成本低、操作简单、背景电流小、检测灵敏度高	不能检测人体基因组中的5hmC	^[101,108]
沉淀法	GLIB	5hmC DNA片段的分离和富集	不需要PCR扩增	反应时间较长、测序价格昂贵	^[109]
	CMS	富集5hmC、全基因组定位	对5hmC丰度依赖性较低	需亚硫酸氢盐处理和特异性抗体、无法实现单碱基分辨	^[110]
	JBP1	全基因组定位、解析5hmC在基因序列中的分布	简单直接、快速、高效	捕获效率低、灵敏度差	^[80]
	hMeDIP	全基因组定位、解析5hmC在基因序列中的分布	不需要PCR 扩增、单分子实时测序、成本低	有一定的序列偏好、无法实现单碱基分辨	^[111]
亚硫酸氢盐测序及其衍生法	BS-Seq	全局和局部量化	适用于基因组的分析	亚硫酸氢盐处理可能导致DNA降解、不能区分5hmC和5mC	^[157]
	TAB-Seq	全基因组测序和位点特异性测序	高效、单碱基分辨率	依赖于苛刻的化学反应, 导致DNA损失较多; 将所有未甲基化的C转换为U会严重降低序列复杂性, 导致测序质量差、定位率低、基因组覆盖不均、测序成本高	^[115]
	oxBS-Seq	解析5hmC在基因序列中的精确定位	单碱基分辨率、可确定 5hmC和5mC精确位置、可与测序平台兼容	依赖于苛刻的化学反应, 导致DNA损失较多; 将所有未甲基化的C转换为U会严重降低序列复杂性, 导致测序质量差、定位率低、基因组覆盖不均、测序成本高	^[116]
检测方法		适用目标	优点	缺点	参考文献
	TAPS	全基因组碱基水平分辨率的5hmC检测	非破坏性、高灵敏度和特异性	依赖于TET的活性; TET不是100%有效, 且成本高	^[77]
	CAM-Seq	定量检测基因组DNA中的5hmC	不使用亚硫酸氢盐、具有单碱基分辨率的能力	氧化条件非常苛刻	^[75]
	hmC-CATCH	定量检测基因组DNA中的5hmC	反应条件温和、无DNA降解发生、成本低	具有PCR偏向性	^[118]
	其他	5hmC在基因组中的分布	无位置倾向性、灵敏度高, 适用于微量样本和低丰度胞嘧啶修饰的分析	准确度差	^[119]
单分子检测技术	SMRT	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	不需要扩增DNA、有效降低了扩增反应对修饰位点的影响	碱基识别错误率较高、测序价格昂贵	^[78,123]
	纳米孔传感	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	不需要限制性内切酶、不需要羟甲基化位点的序列信息、可在样本序列信息未知的情况下检测DNA中任意5hmC	没有应用于定量基因组DNA样品中的5hmC	^[124]
	单分子成像	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	可以提供空间定位信息	需要标记技术	^[136-137]

检测方法		适用目标	优点	缺点	参考文献
液相色谱-质谱联用法		检测5hmC总量	定量准确、可提供各个组分组成和结构信息	无法实现单碱基分辨、需要专业操作经验	^{[29,62,65?-67]}
荧光法		定量检测基因组DNA中的5hmC	灵敏度高、操作简单	无法提供空间定位信息	^{[68-69,84-85]}
电化学法		定量检测基因组DNA中的5hmC	设备简单、成本低廉、易于微型化、背景信号低、灵敏度高	选择性较差、耗时长	^{[31,70,91-92]}
电致化学发光法		5hmC的定量	化学势可控、灵敏度高、背景信号低、重现性好, 响应快速	存在电极表面污染问题、背景信号高、耗时长	^[71-72,98]
光电化学法		5hmC的定量	成本低、操作简单、背景电流小、检测灵敏度高	不能检测人体基因组中的5hmC	^[101,108]
沉淀法	GLIB	5hmC DNA片段的分离和富集	不需要PCR扩增	反应时间较长、测序价格昂贵	^[109]
	CMS	富集5hmC、全基因组定位	对5hmC丰度依赖性较低	需亚硫酸氢盐处理和特异性抗体、无法实现单碱基分辨	^[110]
	JBP1	全基因组定位、解析5hmC在基因序列中的分布	简单直接、快速、高效	捕获效率低、灵敏度差	^[80]
	hMeDIP	全基因组定位、解析5hmC在基因序列中的分布	不需要PCR 扩增、单分子实时测序、成本低	有一定的序列偏好、无法实现单碱基分辨	^[111]
亚硫酸氢盐测序及其衍生法	BS-Seq	全局和局部量化	适用于基因组的分析	亚硫酸氢盐处理可能导致DNA降解、不能区分5hmC和5mC	^[157]
	TAB-Seq	全基因组测序和位点特异性测序	高效、单碱基分辨率	依赖于苛刻的化学反应, 导致DNA损失较多; 将所有未甲基化的C转换为U会严重降低序列复杂性, 导致测序质量差、定位率低、基因组覆盖不均、测序成本高	^[115]
	oxBS-Seq	解析5hmC在基因序列中的精确定位	单碱基分辨率、可确定 5hmC和5mC精确位置、可与测序平台兼容	依赖于苛刻的化学反应, 导致DNA损失较多; 将所有未甲基化的C转换为U会严重降低序列复杂性, 导致测序质量差、定位率低、基因组覆盖不均、测序成本高	^[116]
检测方法		适用目标	优点	缺点	参考文献
	TAPS	全基因组碱基水平分辨率的5hmC检测	非破坏性、高灵敏度和特异性	依赖于TET的活性; TET不是100%有效, 且成本高	^[77]
	CAM-Seq	定量检测基因组DNA中的5hmC	不使用亚硫酸氢盐、具有单碱基分辨率的能力	氧化条件非常苛刻	^[75]
	hmC-CATCH	定量检测基因组DNA中的5hmC	反应条件温和、无DNA降解发生、成本低	具有PCR偏向性	^[118]
	其他	5hmC在基因组中的分布	无位置倾向性、灵敏度高, 适用于微量样本和低丰度胞嘧啶修饰的分析	准确度差	^[119]
单分子检测技术	SMRT	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	不需要扩增DNA、有效降低了扩增反应对修饰位点的影响	碱基识别错误率较高、测序价格昂贵	^[78,123]
	纳米孔传感	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	不需要限制性内切酶、不需要羟甲基化位点的序列信息、可在样本序列信息未知的情况下检测DNA中任意5hmC	没有应用于定量基因组DNA样品中的5hmC	^[124]
	单分子成像	解析5hmC在基因序列中的精确定位、全局定量分析	可以提供空间定位信息	需要标记技术	^[136-137]

表观遗传修饰——5-羟甲基胞嘧啶检测的研究进展

Advances in Detection of Epigenetic Modification—5-Hydroxymethylcytosine

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[1]	Ma Qiulin, Feng Nan, Ju Huangxian. Advances in Analytical Methodology of Prostate Cancer Markers [J]. Acta Chimica Sinica, 2020, 78(11): 1213-1222.
[2]	Zhao Chao, Wang Hailin. The Progress on Sequencing and Detection of Hydroxymethylated DNA [J]. Acta Chimica Sinica, 2013, 71(01): 26-35.
[3]	Zhang Liang, Yu Miao, He Chuan. Mouse Tet1 Protein can Oxidize 5mC to 5hmC and 5caC on Single-stranded DNA [J]. Acta Chimica Sinica, 2012, 70(20): 2123-2126.