共价抑制剂的研究进展

doi:10.6023/cjoc201804018

有机化学 ›› 2018, Vol. 38 ›› Issue (9): 2296-2306.DOI: 10.6023/cjoc201804018 上一篇下一篇

所属专题：合成科学

综述与进展

共价抑制剂的研究进展

董浩然^a, 苏比丁·塔依尔^a, 王鑫^a, 雷晓光^a,b

a 北京大学化学与分子工程学院化学生物学系北京 100871;
b 北大-清华生命科学研究中心北京 100871

收稿日期:2018-04-10 修回日期:2018-06-19 发布日期:2018-07-24
通讯作者: 雷晓光 E-mail:xglei@pku.edu.cn
基金资助:
国家重点研发计划（No.2017YFA0505200）、国家重点基础研究发展（973计划，No.2015CB856200）、国家自然科学基金（Nos.21472010，21521003，21561142002，21625201）资助项目.

Research Progress of Covalent Inhibitors

Dong Haoran^a, Subiding Tayier^a, Wang Xin^a, Lei Xiaoguang^a,b

a Department of Chemical Biology, College of Chemistry and Molecular Engineering, Peking University, Beijing 100871;
b Peking-Tsinghua Center for Life Sciences, Beijing 100871

Received:2018-04-10 Revised:2018-06-19 Published:2018-07-24
Contact: 10.6023/cjoc201804018 E-mail:xglei@pku.edu.cn
Supported by:
Project supported by the National Key Research and Development Program of China (No. 2017YFA0505200), the National Key Fundamental Research and Development of China (973 Program, No. 2015CB856200), the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21472010, 21521003, 21561142002, 21625201).

文章分享

摘要/Abstract

共价抑制剂因其具有的优异的药代动力学特征，在近期的药物研发领域中起到了关键作用.共价抑制剂是一类有机小分子，能与特定的靶蛋白相互作用并形成共价键，导致蛋白质构象的改变，从而抑制蛋白质的活性.除了部分例外，通过共价抑制剂进行的蛋白质修饰通常是不可逆的.重点讨论通过迈克尔加成、亲核取代以及二硫键与蛋白质相互作用的商业共价抑制剂.有关于共价抑制剂中各种类型弹头的讨论，可以激发未来合理药物设计的灵感.

关键词: 共价抑制剂, 弹头, 药物设计

The development of covalent inhibitors plays a major role in recent drug discovery due to their potential excellent pharmacokinetics. Covalent inhibitors are small organic molecules which interact with specific target proteins and form a covalent bond, resulting an alteration of the protein conformation and subsequently inhibit the protein activity. The modifications of proteins by covalent inhibitors are generally irreversible with some exceptions. In this review, the commercial covalent inhibitors that interact with proteins via Michael additions, nucleophilic substitution, or disulfide linkage are reviewed. The discussion on various types of warheads in covalent inhibitors could inspire future rational drug design.

Key words: covalent inhibitors, warheads, drug design

引用此文

董浩然, 苏比丁·塔依尔, 王鑫, 雷晓光. 共价抑制剂的研究进展[J]. 有机化学, 2018, 38(9): 2296-2306.

Dong Haoran, Subiding Tayier, Wang Xin, Lei Xiaoguang. Research Progress of Covalent Inhibitors[J]. Chin. J. Org. Chem., 2018, 38(9): 2296-2306.

导出引用 EndNote|Reference Manager|ProCite|BibTeX|RefWorks

分享此文

参考文献

[1] Zhang, Y. K.; Lei, J. P.; Xie, D. Q. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 70.
[2] Andrieu, J. P.; Guilmi, A. M. D.; Mouz, N.; Hoskins, J.; Jaskunas, S. R.; Gagnon, J.; Dideberg, O.; Vernet, T. J. Bacteriol. 1998, 180, 5652.
[3] Aronson, J. K. Meyler's Side Effects of Drugs, Elsevier Science, Amsterdam, 2016, p. 382.
[4] Drahl, C.; Cravatt, B. F.; Sorensen, E. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5788.
[5] Lu, L.; Michael, M.; Gu, Z. L.; Zhang, W. P. Sci. Rep. 2015, 5, 8783.
[6] Clement, L. L.; Tsakos, M.; Schaffert, E. S.; Scavenius, C.; Enghild, J. J.; Poulsen, T. B. Chem. Commun. 2015, 51, 12427.
[7] Uesugi, S.; Fujisawa, N.; Yoshida, J.; Watanabe, M.; Dan, S.; Yamori, T.; Shiono, Y.; Kimura, K. J. Antibiot. 2016, 69, 133.
[8] Albrecht, A.; Albrecht, L.; Janecki, T. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011, 2747.
[9] (a) Walker, E. H.; Pacold, M. E.; Perisic, O. Mol. Cell. 2000, 6, 909.
(b) Sorensen, E. J.; Drahl, C.; Cravatt, B. F. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5788.
[10] Bauman, J. E.; Jimeno, A.; Weissman, C.; Adkins, D.; Schnadig, I.; Beauregard, P.; Bowles, D. W.; Spira, A.; Levy, B.; Seetharamu, N.; Hausman, D.; Walker, L.; Rudin, C. M.; Shirai, K. Oral Oncol. 2015, 51, 383.
[11] Jones, J. B.; Middleton, H. W. Can. J. Chem. 1970, 48, 3819.
[12] Csuk, R.; Schwarz, S.; Siewert, B.; Kluge, R.; Strohl, D. Arch. Pharm. 2012, 345, 215.
[13] (a) Lei, X. G.; Yu, X. L.; Li, C. Org. Lett. 2010, 12, 4284.
(b) Lei, X. G.; Dong, T.; Li, C.; Wang, X.; Dian, L. Y.; Zhang, X. G.; Li. L.; Chen, S.; Cao, R.; Li, L.; Huang, N.; He, S. D. Nat. Commum. 2015, 6, 6522.
[14] Wei, L.; Wu, J.; Li, G.; Shi, N. Curr. Pharm. Des. 2012, 18, 1186.
[15] Díez-Dacal, B.; Perez-Sala, D. Cancer Lett. 2012, 320, 150.
[16] Grill, S. P.; Leung, C. H.; Lam, W.; Han, Q. B.; Sun, H. D.; Cheng, Y. C. Mol. Pharmacol. 2006, 70, 1946.
[17] Tanasova, M.; Sturla, S. J. Chem. Rev. 2012, 112, 3578.
[18] Cross, D. A. E.; Ashton, S. E.; Ghioghiu, S.; Eberlein, C.; Nebhan, C. A.; Spitzler, P. J.; Orme, J. P.; Finlay, M. R. V.; Ward, R. A.; Mellor, M. J.; Hughes, G.; Rahi, A.; Jacobs, V. N.; Brewer, M. R.; Mireille, E.; Sun, J.; Jin, H.; Ballard, P.; Al-Kadhimi, K.; Rowlinson, R.; Klinowska, T.; Richmond, G. H. P.; Cantarini, M.; Kim, D. W.; Ranson, M. R.; Pao, W. Cancer Discovery 2014, 4, 1046.
[19] Jackson, P. A.; Widen, J. C.; Harki, D. A.; Brummond, K. M. J. Med. Chem. 2017, 60, 839.
[20] Ward, R. A.; Anderton, M. J.; Ashton, S.; Bethel, P. A.; Box, M.; Butterworth, S. J. Med. Chem. 2013, 56, 7025.
[21] Zhou, W. J.; Ercan, D.; Chen, L.; Yun, C. H.; Li, D. N.; Capelletti, M.; Cortot, A. B.; Chirieac, L.; Iacob, R. E.; Padera, R.; Engen, J. R.; Wong, K. K.; Eck, M. J.; Gray, N. S.; Janne, P. A. Nature 2009, 462, 1070.
[22] Walter, A. O.; Sjin, R. T.; Haringsma, H. J.; Ohashi, K.; Sun, J.; Lee, K.; Dubrovskiy, A.; Labenski, M.; Zhu, Z. D.; Wang, Z. G.; Sheets, M.; St Martin, T.; Karp, R.; van Kalken, D.; Chaturvedi, P.; Niu, D. Q.; Nacht, M.; Petter, R. C.; Westlin, W.; Lin, K.; Jaw-Tsai, S.; Raponi, M.; van Dyke, T.; Etter, J.; Weaver, Z.; Pao, W.; Singh, J.; Simmons, A. D.; Harding, T. C.; Allen, A. Cancer Discovery 2013, 3, 1404.
[23] Campo, E.; Rule, S. Blood 2015, 125, 48.
[24] Wu, J. J.; Zhang, M. Z.; Liu, D. L. J. Hematol. Oncol. 2016, 9, 21.
[25] Barf, T.; Covey, T.; Izumi, R.; van der Kar, B.; Gulrajani, M.; van Lith, B.; van Hoek, M.; de Zwart, E.; Mittag, D.; Demont, D.; Verkaik, S.; Krantz, F.; Pearson, P. G.; Ulrich, R.; Kaptein, A. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017, 363, 240.
[26] Byrd, J. C.; Harrington, B.; O'Brien, S.; Jones, J. A.; Schuh, A.; Devereux, S.; Chaves, J.; Wierda, W. G.; Awan, F. T.; Brown, J. R.; Hillmen, P.; Stephens, D. M.; Ghia, P.; Barrientos, J. C.; Pagel, J. M.; Woyach, J.; Johnson, D.; Huang, J.; Wang, X.; Kaptein, A.; Lannutti, B. J.; Covey, T.; Fardis, M.; McGreivy, J.; Hamdy, A.; Rothbaum, W.; Izumi, R.; Diacovo, T. G.; Jojnson, A. J.; Furman, R. R. New. Engl. J. Med. 2016, 374, 323.
[27] Patel, V.; Balakrishnan, K.; Bibikova, E.; Ayres, M.; Keating, M. J.; Wierda, W. G.; Gandhi, V. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3734.
[28] Owens, T. D.; Yan, L. Compr. Med. Chem. Ⅲ 2017, 76.
[29] Meschini, E.; Mora-Vidal, R.; Martin, M. P.; Anscombe, E.; Staunton, D.; Geitmann, M.; Danielson, U. H.; Stanley, W. A.; Wang, L. Z.; Reuillon, T.; Golding, B. T.; Cano, C.; Newell, D. R.; Nobel, M. E. M.; Wedge, S. R.; Endicott, J. A.; Griffin, R. J. Chem. Biol. 2015, 22, 1159.
[30] Larraufie, M. H.; Yang, W. S.; Jiang, E.; Thomas, A. G.; Slusher, B. S.; Stockwell, B. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 4787.
[31] Steinkopf, W. J. Prakt. Chem. 1927, 117, 1.
[32] Gold, A. M.; Fahrney, D. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 997.
[33] Narayanan, A.; Jones, L. H. Chem. Sci. 2015, 6, 2650.
[34] Dong, J. J.; Krasnova, L.; Finn, M. G.; Sharpless, K. B. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 9430.
[35] Moss, D. E.; Berlanga, P.; Hagan, M. M.; Sandoval, H. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1999, 13, 20.
[36] Corbett, T. H.; Leopold, W. R.; Dykes, D. J.; Roberts, B. J.; Griswold, D. P.; Schabel, F. M. Cancer Res. 1982, 42, 1707.
[37] Kumar, A. A.; Mangum, J. H.; Blankenship, D. T.; Freisheim, J. H. J. Biol. Chem. 1981, 256, 8970.
[38] Baker, B. R.; Wood, W. F. J. Med. Chem. 1969, 12, 214.
[39] Baker, B. R.; Hurlbut, J. A. J. Med. Chem. 1969, 12, 221.
[40] Baker, B. R.; Wood, W. F. J. Med. Chem. 1969, 12, 216.
[41] Karanian, D. A.; Brown, Q. B.; Makriyannis, A.; Kosten, T. A.; Bahr, B. A. J. Neurosci. 2005, 25, 7813.
[42] Kokotos, G.; Kotsovolou, S.; Constantinou-Kokotou, V.; Wu, G. S.; Olivecrona, G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2803.
[43] Brummond, K. M.; Jackson, P. A.; Widen, J. C.; Harki, D. A. J. Med. Chem. 2017, 60, 839.
[44] Gushwa, N. N.; Kang, S. M.; Chen, J.; Taunton, J. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20214.
[45] Potashman, M. H.; Duggan, M. E. J. Med. Chem. 2009, 52, 1231.
[46] Fellenius, E.; Berglindh, T.; Sachs, G.; Olbe, L.; Elander, B.; Sjcstrand, S. E.; Wallmark, B. Nature 1981, 290, 159.
[47] Gonzμlez-Bello, C. Chem. Med. Chem. 2016, 11, 22.
[48] Andersson, T.; Rohss, K.; Bredberg, E.; Hassan-Alin, M. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001, 15, 1563.
[49] Baillie, T. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 13408.
[50] Gonzalez-Bello, C. Chem. Med. Chem. 2015, 11, 22.
[51] Baker, W. L.; White, C. M. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2009, 9, 213.
[52] Wiviott, S. D.; Braunwald, E.; McCabe, C. H.; Montalescot, G.; Ruzyllo, W.; Gottlieb, S.; Neumann, F.; Ardissino, D.; De Servi, S.; Murphy, S. A.; Riesmeyer, J.; Weerakkody, G.; Gibson, C. M.; Antman, E. M. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2001.
[53] John, J.; Koshy, S. J. Am. Board Fam. Med. 2012, 25, 343.
[54] Njoroge, F. G.; Chen, X. X.; Shih, N. Y.; Piwinski, J. J. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 50.
[55] Taunton, J.; Serafimova, I. M.; Pufall, M. A.; Krishnan, S.; Duda, K.; Cohen, M. S.; maglathlin, R. L.; McFarlan, J. M.; Miller, R. M.; Frodin, M. Nat. Chem. Biol. 2012, 5, 471.
[56] Moitessier, N.; De Cesco, S.; Kurian, J.; Dufresne, C.; Mit-termaier, A. K. Eur. J. Med. Chem. 2017, 138, 96.
[57] Bradshaw, J. W.; McFarland, J. M.; Paavilainen, V. O.; Bisconte, A.; Tam, D.; Phan, V. T.; Romanov, S.; Finkle, D.; Shu, J.; Patel, V.; Ton, T.; Li, X. Y.; Loughhead, D. G.; Nunn, P. A.; Karr, D. E.; Gerritsen, M. E.; Funk, J. O.; Owen, T. D.; Verner, E.; Brameld, K. A.; Hill, R. J.; Goldstein, D. M.; Taunton, J. Nat. Chem. Biol. 2015, 7, 525.
[58] Liu, Q. S.; Sabnis, Y.; Zhao, Z.; Zhang, T. H.; Buhrlage, S. J.; Jones, L. H.; Gray, N. S. Chem. Biol. 2013, 20, 146.

共价抑制剂的研究进展

Research Progress of Covalent Inhibitors

PDF

可视化

摘要/Abstract

引用此文

分享此文

参考文献

相关文章 9

编辑推荐

相关统计

本文评价

[1]	钟玉梅, 邹小颖, 卓小丫, 王逸涵, 申佳奕, 郑绿茵, 郭维. 4-氧代-2-亚胺基噻唑烷-5-亚基乙酸乙酯类化合物的设计、合成及抗癌活性[J]. 有机化学, 2023, 43(4): 1452-1461.
[2]	张潮, 刘志军, 李艳冰, 何业谱, 林晓洪, 陈河如. 靶向抗肿瘤药N-(N'-苄氧羰基甘氨酰脯氨酰)丙卡巴肼(Z-GP-Pcb)的环境友好合成及其透过血脑屏障活性评价[J]. 有机化学, 2020, 40(2): 536-540.
[3]	张馨怡, 袁盛, 赵家强, 张磊, 张潮, 王日康, 陈河如. 栀子酰胺A-他克林杂合体的设计合成及其对6-羟多巴胺诱导的PC12细胞损伤的保护作用[J]. 有机化学, 2017, 37(4): 873-880.
[4]	赵飞, 王江, 丁晓, 舒双杰, 柳红. 磺酰基在药物分子设计中的应用[J]. 有机化学, 2016, 36(3): 490-501.
[5]	张霁, 金传飞, 张英俊. 含氟药物研究进展和芳(杂)环氟化及N(n=1,2,3)氟甲基化新方法[J]. 有机化学, 2014, 34(4): 662-680.
[6]	王江, 柳红. 氰基在药物分子设计中的应用[J]. 有机化学, 2012, 32(9): 1643-1652.
[7]	王江, 柳红. 氟原子在药物分子设计中的应用[J]. 有机化学, 2011, 31(11): 1785-1798.
[8]	闵鉴, 汪鹏程, 董春娥, 周海兵. 蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂研究进展[J]. 有机化学, 2010, 30(11): 1778-1789.
[9]	刘征骁, 赵卫光, 李正名. 动态组合化学研究进展及其在药物设计中的应用[J]. 有机化学, 2004, 24(1): 1-6.