在有机化合物中引入氟原子通常能够改善母体化合物的代谢稳定性、生物利用度及生物靶标的结合能力等[1]. 因此, 将氟原子引入药物先导分子中是新药创制的重要手段之一. 三氟甲基(CF3)是非常重要的一类强吸电子含氟基团, 能使邻近碳原子上的氢原子酸性增强, 且有稳定的C—F键及较大的疏水系数, 拥有与氧原子类似的电负性, 但实际大小与异丙基接近, 常被引入到有机化合物中用以提高分子的脂溶性等, 在医药、农药及材料等多个领域中应用广泛[2]. 美国食品药品监督管理局(FDA)发布的2023年批准新药报告显示, 美国药审中心(CDER)共批准了55种新药, 有11款药物包含至少一个氟原子, 含氟药物占比五分之一, 而其中4个药物含有CF3[3]. 在药物化学的驱动下, 有机化学家发展了大量的方法, 利用各种三氟甲基试剂将CF3基团直接引入到有机分子中[4], 在这些进展中, 制备三氟甲基化脂肪族化合物的方法相对较少[5]. 鉴于这类化合物在药物化学和生命科学领域的需求日益增长, 发展构建三氟甲基化脂肪族框架的新方法是十分必要的.
四氢萘(Tetralin)又名四氢化萘或萘满, 是典型的环烷基单环芳烃, 是多种抗抑郁、抗精神病或抗肿瘤等药物的关键结构单元, 如帕金森辅助治疗药物Rotigo- tine[6]、抗肿瘤药物Nirogacestat[7]、Teniposide[8]和Etoposid[9](图1)等都有这个结构. 四氢萘及其衍生物在药物合成中的重要作用凸显了对其进行结构修饰以开发新型药物分子的价值, 特别是引入CF3这类具有在药物化学中有着广泛应用的官能团, 将为药物研发提供更多的可能性.
制备三氟甲基四氢萘的传统方法主要包括两种路径. 其一, 采用三氟乙酸酐(TFAA)和三氟乙酸(TFA)对三氟甲基连三氟甲磺酸酯(OTf)化合物进行脱OTf环化反应(Scheme 1, a)[10], 尽管这个途径在化学上是有效的, 但它所采用的TFAA和TFA均具腐蚀性, 环境友好性方面存在不足. 其二, 可以通过三氟甲基-2-戊酮类化合物先合成三氟甲基二氢萘, 随后在酸性条件下进行转化, 但该方法的选择性较差, 产物纯度不高(Scheme 1, b)[11]. 两种方法均存在显著局限性, 鉴于以上不足, 开发了一种条件温和、高效且底物适用范围广泛的新合成策略, 对于三氟甲基四氢萘的制备显得尤为重要.
1 结果与讨论
选择1-(4-溴-5,5,5-三氟戊基)-4-苯甲醚(1a)为模板底物, 以Ir(ppy)3为催化剂, 系统考察了碱、溶剂以及反应光源波长对α-溴代三氟甲基的脱溴环化反应的影响(表1). 在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)溶剂中, 辅以12 W 蓝光照射, 在30 ℃条件及氩气氛围下, 以DMAP (2.0 equiv.)为碱, 经过24 h反应, 底物1a以22%的氟谱核磁产率转化为7-甲氧基-1-三氟甲基-四氢萘(1b)(表1, Entry 1). 为了优化反应条件, 首先对碱进行筛选, 包括有机碱Et3N和无机碱KOAc、Na2CO3、NaOAc及K2HPO4. 结果显示, 以NaOAc为碱时, 氟谱核磁收率提高至45% (表1, Entries 2~6). 随后进一步考察了溶剂对反应的影响, 把二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、甲醇(MeOH)、甲苯(Toluene)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)分别替换DMA(表1, Entries 7~12). 结果发现以甲苯为溶剂时产率可提升至56%, 但此条件下有副产物生成(表1, Entry 11). 而在DMSO中1b产率为43%, 且未检测到副产物(表1, Entry 7). 因此, 选择DMSO为溶剂继续优化反应条件. 接着对蓝光的波长进行了筛查(表1, Entries 13~16), 结果显示, 在短波下产率能够大幅度提升, 特别是在470~475 nm波长范围内分离产率高达86%(表1, Entry 15). 最后, 在无光照条件下发现反应不再进行(表1, Entry 17), 表明蓝光照射是该反应得以实现的必要条件. 通过上述条件筛选, 确定了最优反应条件: 以烷基α-溴代三氟甲基化合物1a (1.0 equiv.)为底物, NaOAc (2.0 equiv.)为碱, Ir(ppy)3 (2 mol%)为催化剂, 在DMSO溶剂中辅以10 W蓝光(470~475 nm)照射, 并维持反应温度在30 ℃, 在氩气氛围下持续反应24 h. 这些温和的反应条件共同促进了脱溴环化产物1b的高效合成.
表1 反应条件优化的代表性结果a,bTable 1 Representative results for the optimization of reaction conditions  |
| Entry | Base | Solvent | Yield/% |
|---|---|---|---|
| 1 | DMAP | DMA | 22 |
| 2 | Et3N | DMA | 7 |
| 3 | KOAc | DMA | 37 |
| 4 | Na2CO3 | DMA | 41 |
| 5 | NaOAc | DMA | 45 |
| 6 | Na2HPO4 | DMA | 43 |
| 7 | NaOAc | DMSO | 43 |
| 8 | NaOAc | THF | 32 |
| 9 | NaOAc | MeCN | 25 |
| 10 | NaOAc | MeOH | Trace |
| 11 | NaOAc | Toluene | 56 |
| 12 | NaOAc | DMF | 45 |
| 13 (410~415 nm) | NaOAc | DMSO | 78 |
| 14 (440~445 nm) | NaOAc | DMSO | 86 |
| 15 (470~475 nm) | NaOAc | DMSO | 87 (86) |
| 16 (495~500 nm) | NaOAc | DMSO | 66 |
| 17 (dark) | NaOAc | DMSO | — |
a Reaction conditions (unless otherwise specified): 1a (0.1 mmol, 1.0 equiv.), Ir(ppy)3 (2 mol%), base (2.0 equiv.), solvent (1.0 mL), 30 ℃, 12 W blue LEDs, 24 h. b NMR yield determined by 19F NMR using fluorobenzene as internal standard and number in parentheses is yield of isolated product. |
在此基础上进一步对底物的普适性进行了考察(表2). 在所尝试的底物范围内, 该反应对苯环上携带的不同取代基展现出了良好的兼容性, 无论是给电子基团如OMe, 还是吸电子基团如CF3、Cl、Br、CN, 均能以中等到良好的收率获得产物(1b~7b). 特别的, 当底物8a的母体变为萘环且脂肪碳链缩短一个碳原子时, 得益于萘环位点的电负性特性, 目标产物的收率能够达到83%(8b). 值得注意的是, 即便α-位碳被S或O原子取代, 仍能以70%~97%高收率得到目标产物(9b~17b). 此外, 当底物母体为二苯基结构时, 该反应也展现出了较高的反应性(18b). 当邻位或者间位存在取代基时, 仍然能够以较高的收率获得目标产物(19b~20ba, 20bb). 与此同时, 芳杂环的底物在此条件下同样能以良好的收率得到(21ba, 21bb), 它们展现出了一定的区域选择性结果. 进一步对底物进行了克级规模的放大实验, 结果显示这些条件同样适用且效果良好(14b、17b). 但对于不同长度的脂肪族碳链化合物, 由于环张力问题, 相应的七元环或者五元环结构都较难生成.
表2 底物普适性考察a,bTable 2 Study on the substrate scope  |
 |
a Reaction conditions (unless otherwise specified): a (0.2 mmol, 1.0 equiv.), Ir(ppy)3 (2 mol%), NaOAc (2.0 equiv.), DMSO (2.0 mL), room temperature, 10 W blue LEDs (470~475 nm), 24 h. b NMR yield determined by 19F NMR using fluorobenzene as internal standard, and number in parentheses is yield of isolated product. c a (3.0 mmol, 1.0 equiv.), Ir(ppy)3 (2 mol%), NaOAc (2.0 equiv.), DMSO (30.0 mL), room temperature, 30 W blue LEDs (460~475 nm), 36 h. |
为进一步探究反应机制, 随后进行了机理验证实验 (Scheme 2). 在体系中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)或者2,6-二叔丁基对甲酚(BHT) (100 mol%), 反应均被抑制, 提示可能涉及自由基过程. 基于以上实验结果及相关文献报道, 提出了可能的反应机理: 在蓝光照射下, 三价铱配合物Ir(III)作为光催化剂, 吸收光能从基态跃迁到激发态, 激发态的Ir(III)与底物α-溴代三氟甲基化合物(a)发生单电子转移(SET), 生成自由基中间体I, 同时Ir(III)氧化为Ir(IV), 随后自由基中间体I通过分子内环化反应生成新的自由基中间体II. 接着自由基中间体II与Ir(IV)发生单电子转移(SET)生成碳正离子中间体III以及Ir(III), 实现催化循环. 最后, 在碱的作用下, 碳正离子中间体III去质子化得到产物b.
2 结论
报道了一种新的三氟甲基四氢萘及其类似物的合成方法. 该方法使用容易获得的α-溴代三氟甲基化合物为原料, 具有反应条件温和及官能团兼容性好的优点.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
1H NMR、13C NMR和19F NMR图谱由Agilent- 400MHz DDZ型光谱仪记录. NMR产率是通过19F NMR 确定的, 使用氟化苯为内标; 高分辨率质谱在JEOL- AccuTOF-GCv4G-GCT MS和Waters Premier GC-TOF MS上记录; 光反应器为WATTCASTM的WP-TEC- 1020SL型; 熔点在SGW X-4熔点仪上测定. 除非另有说明, 所有试剂均按商业来源提供的原样使用, 或按文献中描述的方法进行制备.
3.2 实验方法
3.2.1 仲三氟甲基烷基溴a合成
参考文献[13], 将相应的羧酸(10 mmol, 1.0 equiv.)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10 mmol, 1.0 equiv.)、N,N'-二环己基碳二亚胺(11 mmol, 1.1 equiv.)和4-二甲基氨基吡啶(1 mmol, 0.1 equiv.)在装有磁力搅拌棒的烧瓶中混合, 并加入50 mL二氯甲烷, 室温下搅拌约6 h. 经薄层色谱(TLC)检测, N-羟基邻苯二甲酰亚胺完全转化后, 混合物通过4 cm高的硅胶过滤掉白色沉淀, 母液通过减压浓缩得到氧化还原活性酯粗品, 以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂, 经硅胶柱层析分离纯化得到纯品.
在装有磁力搅拌棒的100 mL烘干的茄形反应瓶中装入氧化还原活性酯(8 mmol, 1.0 equiv.)和Hantzsch酯(12 mmol, 1.5 equiv.). 将茄形瓶抽空并用氩气回填三次, 然后加入40 mL超干DMSO和2-溴-3,3,3-三氟丙烯(20 mmol, 2.5 equiv.), 并在24 W蓝色LED灯照射下加热至40 ℃, 搅拌12 h. 反应结束后, 用乙酸乙酯和水进行三次萃取, 并用饱和氯化钠溶液洗涤有机相, 无水硫酸钠进行干燥. 通过减压浓缩得到粗品, 以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂, 经硅胶柱层析分离纯化得到纯品.
3.2.2 化合物b的合成
向装有磁力搅拌子的25 mL石英管中依次加入Ir(ppy)₃ (2 mol%)和NaOAc (0.4 mmol, 2.0 equiv.), 进行五次氩气抽换操作, 以排除管内空气. 随后, 向该体系中加入2.0 mL超干DMSO及化合物a (0.2 mmol, 1.0 equiv.). 将石英管密封后置于10 W的蓝色LED灯(波长范围为470~475 nm)下进行照射, 并在30 ℃的温度下搅拌24 h. 反应结束后, 以氟化苯作为内标物, 通过19F NMR测定粗产率. 用乙酸乙酯和水萃取三次, 并用饱和氯化钠溶液洗涤有机相, 无水硫酸钠干燥. 通过减压浓缩得到粗品, 以石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)为洗脱剂, 经硅胶柱层析分离纯化得到目标产物b.
7-甲氧基-1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘(1b): 产率86%, 无色液体(39.6 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54~3.44 (m, 1H), 2.81~2.66 (m, 2H), 2.15~2.08 (m, 1H), 2.02~1.91 (m, 2H), 1.77~1.69 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 157.3, 130.7, 130.3, 130.2 (q, J=1.8 Hz), 127.5 (q, J=282.4 Hz), 114.9 (q, J=1.9 Hz), 113.9, 55.3, 41.8 (q, J=25.8 Hz), 28.2, 23.0 (q, J=2.5 Hz), 19.6 (d, J=0.8 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.58 (d, J=9.8 Hz, 3F); HRMS (FI) calcd for C12H13F3O 230.0913, found 230.0916.
6,7-二甲氧基-1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘(2b): 产率88%, 无色液体(45.8 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.82 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.49~3.39 (m, 1H), 2.80~2.65 (m, 2H), 2.15~2.09 (m, 1H), 2.01~1.89 (m, 2H), 1.78~1.70 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 148.4, 146.9, 131.0, 127.6 (q, J=282.4 Hz), 120.8 (q, J=2.0 Hz), 112.7 (q, J=1.9 Hz), 111.6, 55.9, 55.7, 41.2 (q, J=25.8 Hz), 28.6, 23.0 (q, J=2.5 Hz), 19.4; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.79 (d, J=9.8 Hz, 3F); HRMS (EI) calcd for C13H15F3O2 260.1019, found 260.1021.
1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘(3b)[10]: 产率83%, 无色液体(33.2 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25~7.13 (m, 3H), 3.56~3.48 (m, 1H), 2.88~2.73 (m, 2H), 2.20~2.12 (m, 1H), 2.04~1.93 (m, 2H), 1.79~1.72 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 138.7, 130.2 (q, J=2.0 Hz), 129.5, 129.3 (q, J=2.0 Hz), 127.6, 127.5 (q, J=282.8 Hz), 125.7, 41.6 (q, J=25.2 Hz), 29.0, 23.0 (dd, J=5.0 Hz, 3.0 Hz), 19.4 (d, J=1.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.71 (d, J=9.8 Hz, 3F); HRMS (FI) calcd for C11H11F3 200.0807, found 200.0808.
1,7-双(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘(4b): 产率78%, 无色液体(41.8 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.62~3.52 (m, 1H), 2.94~2.77 (m, 2H), 2.22~2.16 (m, 1H), 2.07~1.94 (m, 2H), 1.83~1.74 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 142.9, 130.1~130.0 (m), 130.0, 128.4, 127.2~127.1 (m), 127.1 (q, J=281.8 Hz), 124.4 (dd, J=7.0 Hz, 4.0 Hz), 124.1 (q, J=273.7 Hz), 41.6 (q, J=26.3 Hz), 29.0, 22.7 (dd, J=5.0, 2.0 Hz), 19.0 (d, J=1.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －62.38~－62.48 (m, 3F), －67.74~－67.84 (m, 3F); HRMS (EI) calcd for C12H10F6 268.0681, found 268.0685.
7-氯-1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘(5b): 产率87%, 无色液体(40.8 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.54~3.44 (m, 1H), 2.84~2.68 (m, 2H), 2.19~2.08 (m, 1H), 2.03~1.91 (m, 2H), 1.78~1.70 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 137.1, 131.2, 131.0~130.9 (m), 130.7, 130.0 (q, J=2.0 Hz), 127.9, 127.1 (q, J=282.8 Hz), 41.5 (q, J=26.3 Hz), 28.5, 22.7 (dd, J=5.0 Hz, 2.0 Hz), 19.2 (d, J=1.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －62.71 (d, J=9.4 Hz, 3F); HRMS (FI) calcd for C11H10ClF3 234.0418, found 234.0420.
7-溴-1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘(6b): 产率80%, 无色液体(44.7 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.54~3.44 (m, 1H), 2.82~2.66 (m, 2H), 2.17~2.08 (m, 1H), 2.02~1.90 (m, 2H), 1.78~1.69 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 137.7, 132.9 (q, J=2.0 Hz), 131.4~131.3 (m), 131.0, 130.8, 127.1 (q, J=281.8 Hz), 119.2, 41.4 (q, J=26.3 Hz), 28.5, 22.6 (dd, J=5.0, 2.0 Hz), 19.1; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.69 (d, J=10.2 Hz, 3F); HRMS (FI) calcd for C11H10BrF3 277.9912, found 277.9910.
8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(7b): 产率54%, 黄色固体(24.3 mg, 洗脱液: PE/EA, V∶V=20∶1). m.p. 65 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.59~3.48 (m, 1H), 2.95~2.76 (m, 2H), 2.22~2.13 (m, 1H), 2.06~1.93 (m, 2H), 1.84~1.72 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 144.6, 134.0 (q, J=2.0 Hz), 130.9~130.8 (m), 130.8~130.7 (m), 130.4 (d, J=7.1, 2.0 Hz), 126.9 (q, J=282.2 Hz), 118.7, 109.7, 41.3 (qd, J=26.7, 5.6 Hz), 29.2, 22.4 (q, J=2.5 Hz), 18.7; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.79 (d, J=9.8 Hz, 3F); HRMS (FI) calcd for C12H10F3N 225.0760, found 225.0766.
1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯丙烯(8b): 产率83%, 无色液体(39.2 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (dd, J=6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49~7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.88~3.79 (m, 1H), 3.39~3.30 (m, 1H), 3.08 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.56~2.49 (m, 1H), 2.22~2.12 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 134.1, 133.7, 129.7, 128.6, 127.6 (q, J=2.0 Hz), 127.3 (q, J=281.8 Hz), 127.0 (d, J=1.0 Hz), 126.3, 125.6, 125.1, 125.0, 43.1 (q, J=26.3 Hz), 26.3 (d, J=1.0 Hz), 21.9 (dd, J=5.0, 2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.69 (d, J=10.2 Hz, 3F); HRMS (EI) calcd for C14H11F3 236.0807, found 236.0813.
4-(三氟甲基)二氢苯并噻喃(9b): 产率86%, 无色液体(37.5 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19~7.14 (m, 2H), 7.07~7.02 (m, 1H), 3.60~3.52 (m, 1H), 3.28 (td, J=13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.95~2.87 (m, 1H), 2.61 (dq, J=14.4, 3.6 Hz, 1H), 2.17~2.04 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 134.4, 132.0 (d, J=1.0 Hz), 128.5, 126.8, 126.7 (q, J=281.8 Hz), 125.3 (d, J=2.0 Hz), 123.9, 41.4 (q, J=26.3 Hz), 22.6 (d, J=1.0 Hz), 21.9 (dd, J=5.0, 2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.61 (d, J=9.4 Hz, 3F); HRMS (EI) calcd for C10H9F3S 218.0372, found 218.0374.
6-氟-4-(三氟甲基)二氢苯并噻喃(10b): 产率81%, 无色液体(38.3 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.05~6.90 (m, 2H), 3.58~3.48 (m, 1H), 3.24 (td, J=12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.95~2.88 (m, 1H), 2.57 (dq, J=14.8, 4.0 Hz, 1H), 2.17~2.05 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 159.5 (d, J=244.4 Hz), 129.5 (d, J=4.0 Hz), 128.1 (d, J=7.1 Hz), 127.0 (dd, J=7.1, 1.0 Hz), 126.5 (q, J=282.8 Hz), 118.4 (dd, J=23.2, 2.0 Hz), 116.2 (d, J=22.2 Hz), 41.6 (qd, J=27.3, 2.0 Hz), 22.6 (d, J=1.0 Hz), 21.9 (q, J=2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.58 (d, J=9.8 Hz, 3F), －118.71~－118.83 (m, 1F); HRMS (EI) calcd for C10H8F4S 236.0277, found 236.0279.
4-(三氟甲基)色烷(11b): 产率82%, 无色液体(33.2 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.26~7.20 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27~4.21 (m, 2H), 3.57~3.47 (m, 1H), 2.31~2.14 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.4, 130.7 (d, J=2.0 Hz), 129.6, 126.8 (q, J=280.8 Hz), 120.5, 117.5, 114.5~114.4 (m), 62,5 (d, J=1.0 Hz), 37.7 (q, J=27.3 Hz), 22.0 (q, J=2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －68.67 (d, J=9.8 Hz, 3F); HRMS (EI) calcd for C10H9F3O 202.0600, found 202.0594.
6-异丙基-4-(三氟甲基)色烷(12b): 产率80%, 无色液体(39.1 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15~7.13 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.24~4.19 (m, 2H), 3.54~3.45 (m, 1H), 2.90~2.80 (m, 1H), 2.30~2.13 (m, 2H), 1.24 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J=2.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.3, 140.8, 128.4 (d, J=2.0 Hz), 127.6, 126.8 (q, J=281.8 Hz), 117.2, 114.0~113.9 (m), 62.5 (d, J=1.0 Hz), 37.7 (q, J=27.3 Hz), 33.2, 24.2, 24.0, 22.1 (q, J=2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －69.74 (d, J=9.4 Hz, 3F); HRMS (FI) calcd for C13H15F3O 244.1070, found 244.1068.
6-(叔丁基)-4-(三氟甲基)色烷(13b): 产率88%, 无色液体(45.5 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31~7.25 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.25~4.20 (m, 2H), 3.56~3.45 (m, 1H), 2.30~2.13 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.0, 143.1, 127.4 (q, J=1.0 Hz), 126.8 (q, J=281.8 Hz), 126.7, 116.8, 113.6~113.5 (m), 62.4, 37.7 (q, J=27.3 Hz), 34.0, 31.4, 22.1 (q, J=2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －69.70~－69.82 (m, 3F); HRMS (FI) calcd for C14H17- F3O 258.1226, found 258.1224.
6-甲氧基-4-(三氟甲基)色烷(14b): 产率70%, 无色液体(32.5 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.85~6.79 (m, 3H), 4.21~4.16 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.54~3.44 (m, 1H), 2.28~2.12 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.2, 149.5, 126.7 (q, J=281.8 Hz), 118.1, 116.1, 114.7 (q, J=2.0 Hz), 114.7~114.6 (m), 62.5 (d, J=1.0 Hz), 55.7, 37.9 (q, J=27.3 Hz), 22.2 (q, J=2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －69.78 (d, J=9.4 Hz, 3F); HRMS (FI) calcd for C11H11F3O2 232.0706, found 232.0705.
6,8-二氯-4-(三氟甲基)色烷(15b): 产率73%, 无色液体(39.6 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22~7.20 (m, 1H), 4.43~ 4.37 (m, 1H), 4.35~4.26 (m, 1H), 3.56~3.44 (m, 1H), 2.34~2.27 (m, 1H), 2.24~2.13 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 150.0, 131.1, 128.8 (q, J=2.0 Hz), 126.2 (q, J=281.8 Hz), 124.9, 123.2, 117.0~116.9 (m), 63.4 (d, J=1.0 Hz), 37.7 (q, J=28.3 Hz), 21.5 (q, J=2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －68.44 (d, J=9.4 Hz, 3F); HRMS (EI) calcd for C10H7Cl2F3O 269.9821, found 269.9814.
6-氯-2,2-二甲基-4-(三氟甲基)色烷(16b): 产率85%, 无色液体(45.0 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.67~3.55 (m, 1H), 2.12~2.05 (m, 1H), 2.00~1.91 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 152.9, 129.4 (dd, J=7.5, 2.2 Hz), 127.8~127.5 (m), 127.0 (q, J=281.1 Hz), 125.3, 119.7~119.6 (m), 116.1 (d, J=1.7 Hz), 73.7, 37.4 (qd, J=28.1, 6.8 Hz), 33.3 (d, J=2.4 Hz), 29.6 (d, J=3.7 Hz), 23.3 (d, J=1.9 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －68.10 (d, J=8.3 Hz, 3F); HRMS (FI) calcd for C12H12- ClF3O 264.0523, found 264.0520.
1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色烯(17b): 产率 97%, 无色液体(48.9 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.57~7.51 (m, 1H), 7.41~7.34 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.52~4.42 (m, 2H), 4.25~4.12 (m, 1H), 2.51~2.42 (m, 1H), 2.26~2.11 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.3, 132.9, 130.6, 129.0, 128.5, 127.1 (q, J=281.8 Hz), 126.8, 123.3, 122.2 (q, J=3.0 Hz), 119.1, 106.0~105.9 (m), 61.8 (d, J=2.0 Hz), 34.0 (q, J=27.3 Hz), 21.5 (q, J=2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －66.74~－66.90 (m, 3F); HRMS (FI) calcd for C14H11F3O 252.0757, found 252.0763.
1-苯基-4-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘(18b): 产率64%, 无色液体(35.4 mg, 洗脱液: PE). Major: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.36~7.15 (m, 6H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.73~3.55 (m, 1H), 2.46~2.35 (m, 1H), 2.18~1.99 (m, 2H), 1.90~1.80 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 146.6, 140.7, 130.7~130.6 (m), 129.9~129.8 (m), 128.7~128.5 (m), 128.4~128.2 (m), 127.9~127.8 (m), 127.5 (q, J=282.8 Hz), 126.4~126.3 (m), 126.2~126.1 (m), 44.3 (d, J=6.1 Hz), 41.8 (dq, J=26.3, 7.1 Hz), 28.7, 19.6 (q, J=2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.68 (d, J=7.9 Hz, 3F); HRMS (FI) calcd for C17H15F3 276.1120, found 276.1118.
5-甲基-1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘(19b): 产率68%, 无色液体(29.1 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.18~7.10 (m, 2H), 3.60~3.48 (m, 1H), 2.82~2.72 (m, 1H), 2.68~2.56 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25~2.17 (m, 1H), 2.09~1.98 (m, 1H), 1.97~1.82 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 137.0, 136.8, 129.3, 129.2 (d, J=1.5 Hz), 128.2 (d, J=1.1 Hz), 127.5 (q, J=282.1 Hz), 125.2, 41.5 (q, J=25.6 Hz), 26.0, 22.5 (q, J=2.5 Hz), 19.7, 18.9; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.65~－67.98 (m, 3F); HRMS (EI) calcd for C12H13F3 214.0964, found 214.0968.
6-氟-1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘(20ba)和8-氟-1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘(20bb)混合物: 产率86% (20ba, 37%; 20bb, 49%), 无色液体(37.6 mg, 洗脱液: PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (t, J=7.2 Hz, 1H, 20ba), 7.25~7.18 (m, 1H, 20bb), 6.99~6.82 (m, 2H, mixed), 3.93~3.81 (m, 1H, 20bb), 3.56~3.44 (m, 1H, 20ba), 2.96~2.70 (m, 2H, mixed), 2.33~2.23 (m, 1H, 20bb), 2.22~2.12 (m, 1H, 20ba), 2.12~1.66 (m, 3H, mixed); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 162.0 (d, J=247.6 Hz, 20ba), 161.3 (d, J=249.3 Hz, 20bb), 141.3 (d, J=2.5 Hz, 20bb), 141.1 (d, J=7.1 Hz, 20ba), 131.9 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 20ba), 128.9 (d, J=10.1 Hz, 20bb), 127.4 (q, J=281.7 Hz, 20ba), 127.2 (q, J=282.6 Hz, 20bb), 125.0~124.9 (m, 20ba), 124.7 (d, J=3.0 Hz, 20bb), 117.5 (dd, J=16.1, 2.0 Hz, 20bb), 115.6 (d, J=20.2 Hz, 20ba), 113.0 (d, J=21.5 Hz, 20ba), 112.5 (d, J=22.6 Hz, 20bb), 41.1 (q, J=26.1 Hz, 20ba), 35.3 (qd, J=27.6, 1.3 Hz, 20bb), 29.1 (20ba), 27.8 (d, J=2.5 Hz, 20bb), 22.8 (q, J=2.2 Hz, 20ba), 21.8 (q, J=2.2 Hz, 20bb), 19.0 (20ba), 18.4 (20bb); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －68.15~－68.45 (m, 3F, 20bb),－68.62~－68.92 (m, 3F, 20ba), －115.70~－115.95 (m, 1F, 20ba), －116.45~－116.75 (m, 1F, 20bb); HRMS (EI) calcd for C11H10F4 218.0713, found 218.0717.
5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-d][1,3]二噁茂(21ba)和9-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢萘并[1,2-d][1,3]二噁茂(21bb)混合物: 产率80% (21ba, 62%; 21bb, 18%), 无色液体(39.1 mg, 洗脱液: PE/EA, V∶V=20∶1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.82 (s, 1H, 21ba), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H, 21bb), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H, 21bb), 6.60 (s, 1H, 21ba), 5.95 (d, J=41.2 Hz, 2H, 21bb), 5.92 (d, J=6.4 Hz, 2H, 21ba), 3.74~3.63 (m, 1H, 21bb), 3.47~3.36 (m, 1H, 21ba), 2.86~2.62 (m, 2H, mixed), 2.26~2.18 (m, 1H, 20bb), 2.16~2.08 (m, 1H, 20ba), 2.05~1.80 (m, 2H, mixed), 1.78~1.66 (m, 1H, mixed); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 147.1 (21ba), 146.5 (21bb), 145.7 (21ba), 145.1 (21bb), 132.40 (21bb), 132.37 (21ba), 127.5 (q, J=282.2 Hz, 21ba), 127.4 (q, J=282.9 Hz, 21bb), 121.8 (q, J=2.0 Hz, 21ba), 121.4 (21bb), 112.0 (q, J=1.8 Hz, 21bb), 109.8 (q, J=2.1 Hz, 21ba), 108.9 (21ba), 108.1 (21bb), 100.9, 41.6 (q, J=25.8 Hz, 21ba), 36.4 (q, J=27.7 Hz, 21bb), 29.1 (21ba), 27.8 (21bb), 22.9 (q, J=2.6 Hz, 21ba), 21.9 (q, J=2.3 Hz, 21bb), 19.3 (21ba), 19.1 (21bb); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －67.54 (d, J=9.8 Hz, 3F, 21bb), －67.93 (d, J=9.8 Hz, 3F, 21ba); HRMS (FI) calcd for C12H11O2F3 244.0706, found 244.0707.
辅助材料(Supporting Information) 化合物1b~21的1H NMR、19F NMR和13C NMR谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Zhao, C.)