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2025 , Vol. 45 >Issue 8: 2885 - 2895

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202501011

研究论文

C(2)-1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬的合成及抑菌活性

  • 鲁佳琪 ,
  • 王紫薇 ,
  • 张磊 ,
  • 张萍 , *
展开
  • 河北师范大学化学与材料科学学院 河北省有机功能分子重点实验室 石家庄 050024

收稿日期: 2025-03-03

  修回日期: 2025-03-14

  网络出版日期: 2025-04-17

基金资助

国家自然科学基金(21801059)

河北师范大学技术创新基金(L2019K02)

及河北省有机功能分子重点实验室基金(22567622H)

收起

Synthesis and Antimicrobial Activity of C(2)-1,2,4-Triazole Substituted 1,5-Benzothiazepines

  • Jiaqi Lu ,
  • Ziwei Wang ,
  • Lei Zhang ,
  • Ping Zhang , *
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  • College of Chemistry and Materials Science, Hebei Normal University, Hebei Key Laboratory of Organic Functional Molecules, Shijiazhuang 050024
*E-mail:

Received date: 2025-03-03

  Revised date: 2025-03-14

  Online published: 2025-04-17

Supported by

National Natural Science Foundation of China(21801059)

Technology Innovation Fundation of Hebei Normal University(L2019K02)

Hebei Key Laboratory of Organic Functional Molecules Fundation(22567622H)

Copyright

© 2025 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences
Fold

摘要

基于课题组前期研究发现的C(3)-1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬, 以变换药效团在先导化合物分子骨架中的位置为策略, 设计合成了C(2)-1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬Ⅳa~Ⅳf. 在合成C(2)和C(3)两个位置同时含有1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬Ⅳ'a~Ⅳ'f时, 意外得到了喹啉衍生物Ⅴa~Ⅴf, 提出了Ⅴa~Ⅴf生成的可能历程. 测试了目标化合物Ⅳa~Ⅳf和Va~Vf的抑菌活性, Ⅳa~Ⅳf对新生隐球菌、白色念珠菌和金黄色葡萄球菌有中到高度的抑制作用, Va~Vf有轻度到中度的抑制作用, 其中Ⅳa对新生隐球菌和白色念珠菌的抑制作用均高于对照药物氟康唑. 这一结果对于开发抗真菌药物有一定的参考价值.

关键词： 1,2,4-三氮唑; 1,5-苯并硫氮杂䓬; 抑菌活性

本文引用格式

鲁佳琪 , 王紫薇 , 张磊 , 张萍 . C(2)-1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬的合成及抑菌活性[J]. 有机化学, 2025 , 45(8) : 2885 -2895 . DOI: 10.6023/cjoc202501011

Abstract

Based on the C(3)-1,2,4-triazole substituted 1,5-benzothiazines discovered in the previous report, C(2)-1,2,4-tria- zole substituted 1,5-benzothiazines Ⅳa~Ⅳf were designed and synthesized by the strategy of changing the position of the pharmacophore in the molecular skeleton of the lead compound. Quinoline derivatives Ⅴa~Ⅴf were obtained accidentally during the synthesis of 1,5-benzothiazepines Ⅳ'a~Ⅳ'f containing 1,2,4-triazole at both C(2) and C(3), and the possible mechanism of Ⅴa~Ⅴf formation was studied. The antimicrobial activity of the target compounds Ⅳa~Ⅳf and Ⅴa~Ⅴf was tested, Ⅳa~Ⅳf showed moderate to high inhibitory effects on C. neoformans, C. albicansa and S. aureus, while Ⅴa~Ⅴf had mild to moderate inhibitory effects. The inhibitory effect of Ⅳa on C. neoformans and C. albicans was higher than that of control drug fluconazole. This result had certain reference value for the development of antifungal drugs.

Key words： 1,2,4-triazole; 1,5-benzothiazepine; antimicrobial activity

硫氮杂䓬是含有硫和氮原子的七元不饱和杂环, 它和苯环的稠合体系称为苯并硫氮杂䓬. 1,5-苯并硫氮杂䓬是其四种异构体中的一种, 由于该结构骨架对多种生物靶点具有强大的结合作用, 同时还具有较好的类药物特性, 从而受到了药物研究的广泛关注, 成为新药开发中重要的杂环药效团[1-3]. 经过多年来大量的研究和探索, 该类化合物中的硫西新(thiazesim)、喹硫平(quetiapine)和氯噻平(clothiapine)成为众所周知的抗精神病药物[4-6], 地尔硫䓬(diltiazem)、克仑硫䓬(clentiazem)和西拉硫䓬(Siratiazem)用于高血压和心绞痛等心血管疾病的治疗[7-9]. 商业化的1,5-苯并硫氮杂䓬类药物主要集中在中枢神经系统抑制剂和钙拮抗剂两个方面, 但其生理活性远不止此. 文献报道1,5-苯并硫氮杂䓬类化合物还具有抗癌[10]、抗炎[11]、抗真菌[12]、抗细菌[13]和抗病毒[14]等多种活性, 可作为蛋白酶、血管紧张素转化酶等多种酶的抑制剂[15,16]. 1,2,4-三氮唑是含有三个氮原子的五元杂环化合物, 以两种互变异构形式存在, 该五元杂环是多种临床药物的活性组成部分, 如抗真菌药物氟康唑(fluconazole)[17]、催眠药物艾司唑仑(estazolam)[18]、抗偏头痛药物利扎曲普坦(rizatriptan)[19]、抗抑郁药物曲唑酮(trazodone)[20]、抗癌药物阿那曲唑(anastrozole)[21]、抗病毒药物利巴韦林(ribavirin)[22]. 一些植物保护杀菌剂如叶菌唑(metconazole)、三唑酮(triadimefon)等也含有1,2,4-三氮唑结构片段[23,24]. 除此之外, 处于实验室研究阶段且具有各种活性的1,2,4-三氮唑类化合物层出不穷[25-27], 彰显出该结构单元在新药开发方面的巨大潜力.
由以上报道可以看出, 1,5-苯并硫氮杂䓬和1,2,4-三氮唑两个杂环结构单元都表现出良好的生物活性, 课题组将两个活性基团结合在一起, 前期合成了C-3上含有1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬化合物(图1), 抑菌活性测试结果表明[28-29]化合物A在200 µg/disc的浓度下对真菌新生隐球菌(C. neoformans)和白色念珠菌(C. albicans)的抑制作用高于对照药物氟康唑. 同样的浓度下对细菌金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有中度到高度的抑制作用; A在C-3位置上增长碳链的化合物B, 对真菌的抑制作用与A相当, 对细菌的抑制作用相较于A明显减少; 进一步的研究表明, 在A和B抑真菌和细菌活性中起着关键作用的药效团为1,2,4-三氮唑杂环. 变换药效团在先导化合物分子骨架中的位置得到新化合物, 是改良药效和获得新药的重要方法. 本研究在A和B结构的基础上, 设计合成C-2位置上1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬化合物(Scheme 1), 并进行抑菌活性的测试, 考察活性基团位置的变化对抑菌活性的影响, 以期寻找结构新颖、活性优良的抑菌化合物.
图1 C-3上含有1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬化合物

Figure 1 1,5-Benzothiazepines with 1,2,4-triazole substitution on C-3

图式1 Ⅳa~Ⅳf和Ⅴa~Ⅴf的合成路线

Scheme 1 Synthetic route of compounds Ⅳa~Ⅳf and Ⅴa~Ⅴf

1 结果与讨论

1.1 目标化合物的合成

化合物Ⅰa~Ⅰf在硫酸的催化下于氯仿溶剂中发生溴代反应生成Ⅱa~Ⅱf, 薄层色谱(TLC)监控反应发现(以Ⅱc为例), 随着液溴的滴加, 反应首先生成少量的化合物1, 液溴滴加完毕, 1未见增加, 原料Ⅰc还有大量剩余. 反应进行至1 h时, 反应瓶内颜色由深红色瞬间变为亮黄色, 同时冒出大量HBr白烟, 此时Ⅰc和化合物1消失, 转化为目标化合物Ⅱc和少量化合物2, 1和2的结构见图2.
图2 化合物1~5的结构

Figure 2 Structures of compounds 1~5

Ic首先发生1,2,4-三氮唑环上的溴代, 生成少量化合物1[30], 随着1的生成, 体系的酸度增加, Ic中1,2,4-三氮唑环上氮原子结合质子, 降低了环上的电子云密度, 阻碍了其继续发生溴代反应. 当体系的酸度达到一定程度后, Ic与液溴迅速反应, 出现反应液颜色的变化, 生成目标物IIc以及少量的化合物2.
同样的方法合成Ⅱ'a~Ⅱ'f时产率较低, 实验中观察到将Ⅰ'a~Ⅰ'f溶解于氯仿, 加入浓硫酸之后, 瓶壁上有黏稠的固体生成, 分析为原料Ⅰ'a~Ⅰ'f中由于含有两个1,2,4-三氮唑环而与浓硫酸结合生成了盐, 该盐沉淀在瓶壁, 不再参与反应, 造成产率较低.反应结束后加入碳酸氢钠溶液, 瓶壁上的黏稠固体溶解, 薄层色谱法(TLC)验证为未反应的原料Ⅰ'a~Ⅰ'f. 将催化剂浓硫酸换为冰醋酸, 冰醋酸和Ⅰ'a~Ⅰ'f基本没有成盐, 产率明显提高. Ⅰa~Ⅰf的结构中含有一个1,2,4-三氮唑环, 实验中未观察到和浓硫酸成盐的现象, 且浓硫酸催化的产率远高于冰醋酸.
Ⅱa~Ⅱf和Ⅱ'a~Ⅱ'f在1,2-二氯乙烷中用三乙胺作碱试剂, 40 ℃反应4~5 h生成Ⅲa~Ⅲf(产率70%~82%)和Ⅲ'a~Ⅲ'f (产率85%~91%). Ⅲa~Ⅲf和2-氨基苯硫酚在对甲基苯磺酸(PTS)的催化下发生Michael加成反应, 随后分子内环化、消除生成目标物Ⅳa~Ⅳf (产率68%~76%). 反应进行到最后(以Ⅳa为例), 观察到少量化合物3 (图2)的生成. 继续延长反应时间, Ⅳa全部转化为3, 说明3是由Ⅳa进一步反应所致. 3的生成历程可能是Ⅳa分子内硫原子对C=N双键进行了亲核加成反应[31] (Scheme 2).
图式2 化合物3的形成历程

Scheme 2 Formation mechanism of compound 3

Ⅲ'a~Ⅲ'f和2-氨基苯硫酚在同样的条件下反应进行很慢, 将溶剂更换为甲苯回流, Ⅲ'a~Ⅲ'f几乎全部转化为唯一的新化合物, 分析该新化合物的波谱数据, 确定其不是目标物Ⅳ'a~Ⅳ'f, 而是喹啉衍生物Ⅴa~Ⅴf, 该系列Ⅴc的晶体结构(图3)进一步验证了喹啉环的生成. 于是以Ⅲ'a和2-氨基苯硫酚的反应为例, 对该步反应进行了深入研究: Ⅲ'a和2-氨基苯硫酚在甲苯中反应首先生成化合物4和5(图2), 4和5为二者发生Michael加成反应的产物, 且是一对非对映异构体.
图3 Ⅴc的晶体结构

Figure 3 Crystal structure of Ⅴc

4在甲苯中PTS催化进一步反应, 经过消除和脱硫的过程生成喹啉衍生物Ⅴa, 5在甲苯中的反应和4一样也生成Ⅴa. 将催化剂PTS更换为醋酸、磷酸、草酸和七水合三氯化铈, 结果表明醋酸催化反应不发生, 磷酸、草酸和七水合三氯化铈催化仍然得到Ⅴa(产率53%~74%); 尝试了碱性催化剂三乙胺发现, 4和5在三乙胺中反应很快, 生成化合物6和7, Ⅴa形成的可能历程[32]见Scheme 3, 6和7形成的可能历程见Scheme 4.
图式3 化合物Ⅴa的形成历程

Scheme 3 Formation mechanism of compound Ⅴa

图式4 化合物6和7的形成历程

Scheme 4 Formation mechanism of compounds 6 and 7

上述的实验结果表明Ⅲ'a和2-氨基苯硫酚在酸性条件下反应, 得到单一的喹啉衍生物Ⅴa, 碱性条件下则生成化合物6和7. 该实验结果为喹啉衍生物的合成提供了一种新思路.

1.2 目标化合物的抑菌活性

以氟康唑和盐酸环丙沙星作为抑真菌和细菌的对照药物, 采用酵母滤纸法测试了目标物Ⅳa~Ⅳf和Ⅴa~Ⅴf的体外抑菌活性, 选用的敏感菌种为新生隐球菌标准株(C. neoformans stand)、新生隐球菌临床株(C. neoformans clinical)、白色念珠菌(C. albicans)、大肠杆菌(E. coli)和金黄色葡萄球菌(S. aureus). 测试方法见文献[29], 测试结果列于表1.
表1 化合物Ⅳa~Ⅳf和Ⅴa~Ⅴf的抑菌活性(抑菌圈直径/mm) a,b

Table 1 Antimicrobial activity of compounds Ⅳa~Ⅳf and Ⅴa~Ⅴf (diameter of inhibition zone/mm) a,b

Compd. R C. neoformans stand C. neoformans clinical C. albicans E. coli S. aureus
Ⅳa H 27.5 27.5 23.07 20.5 20.1
Ⅳb F 6.0 6.0 6.0 6.1 17.3
Ⅳc Cl 14.1 12.8 12.7 6.0 16.7
Ⅳd Br 11.8 11.7 13.9 6.0 16.6
Ⅳe CH3 6.0 6.0 6.0 6.0 16.4
Ⅳf OCH3 14.0 14.2 12.3 6.0 17.0
Ⅴa
Ⅴb
Ⅴc
Ⅴd
Ⅴe
Ⅴf
Fluconazol		 H
F
Cl
Br
CH3
OCH3
—		 6.0
7.5
7.3
6.0
8.1
7.2
22.4		 9.3
9.6
11.7
10.3
9.6
10.8
22.4		 6.0
6.0
7.9
6.0
6.0
7.0
20.2		 6.0
6.0
6.0
6.0
6.0
8.5
—		 11.3
8.5
8.5
6.0
7.0
7.8
—
Ciprofloxacin
Hydrochloride		 — — — — 21.6 21.6

a All values were measured with 200 μg of the tested compound/disk. b The diameter of the filter paper is 6.0 mm, zone of inhibition 6.0 mm is considered as no antibacterial activity.

Ⅳa~Ⅳf对三种真菌的抑制作用受4-位苯环上取代基R的影响较大, Ⅳa (R=H)的抑真菌活性非常突出, 对三种真菌的抑菌圈直径均高于对照药物氟康唑, Ⅳc (R=Cl)、Ⅳd (R=Br)、Ⅳf (R=OCH3)对真菌中度敏感, Ⅳb (R=F)和Ⅳe (R=CH3)对真菌没有抑制作用; Ⅳa~Ⅳf对细菌中的金黄色葡萄球菌(S. aureus)高度抑制, 除Ⅳa高度抑制外, Ⅳb~Ⅳf对大肠杆菌(E. coli)没有抑制作用. 喹啉化合物Ⅴa~Ⅴf对真菌和细菌也有不同程度的抑制作用, Ⅴc、Ⅴd、Ⅴf对新生隐球菌临床株(C. neoformans clinical)中度抑制, Ⅴa、Ⅴb、Ⅴe对真菌和细菌轻度抑制. 相比于Ⅳa~Ⅳf, Ⅴa~Ⅴf整体的抑制作用下降.
针对Ⅳa~Ⅳf和Ⅴa~Ⅴf的抑菌活性, 结合课题组前面的工作, 初步构效关系研究表明, 活性基团1,2,4-三氮唑从3位移动到2位, 对真菌和细菌仍然具有不同程度的抑制作用, 其中Ⅳa抑制作用有所增加, 其余5个化合物Ⅳb~Ⅳf则略有下降, 说明活性基团所在的位置和4-位苯环上的取代基共同影响着化合物的活性. Ⅳa作为真菌和细菌的高度敏感化合物, 对于开发抗真菌和细菌药物有很大的应用价值. 喹啉化合物Ⅴa~Ⅴf对真菌和细菌虽也有不同程度的抑制作用, 但作用较小.
由于目标物Ⅳa对新生隐球菌的抑制作用优良, 进一步测试了其对新生隐球菌的最小抑菌浓度(MIC80)和最小杀菌浓度(MFC), 测试方法见文献[29]. Ⅳa对新生隐球菌标准株(ATCC34874)和临床株(Clinical isolate)的MIC80均为4.3, 和对照药物氟康唑接近, 对二者的MFC分别是92.0和91.0 µg•mL－1, 均低于氟康唑. 由抑菌数据可知, C(2)-1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬Ⅳa~Ⅳf对真菌和细菌有不同程度的抑制作用, 其中化合物Ⅳa对新生隐球菌的最小抑菌浓度接近对照药物氟康唑, 最小杀菌浓度低于氟康唑.

2 结论

设计合成了6个C(2)含有1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬Ⅳa~Ⅳf, 在合成C(2)和C(3)两个位置同时含有1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬Ⅳ'a~Ⅳ'f时, 意外得到了喹啉衍生物Ⅴa~Ⅴf. 测试了Ⅳa~Ⅳf和Ⅴa~Ⅴf的抑菌活性, 发现C-2位置上1,2,4-三氮唑取代的1,5-苯并硫氮杂䓬Ⅳa对新生隐球菌标准株(C. neoformans stand)、新生隐球菌临床株(C. neoformans clinical)和白色念珠菌(C. albicans)的抑制效果突出, 为下一步抑真菌药物的开发提供了有价值的信息.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3200QTRAP液相色谱质谱联用仪; WIPM-NMR-400M型核磁共振仪, 四甲基硅烷(TMS)为内标; Vario EL III型元素分析仪.
2-氨基苯硫酚、三乙胺和1,2-二氯乙烷购自上海麦克林生化科技有限公司, 其它试剂均为市售分析纯. 新生隐球菌标准株(C. neoformans stand)、新生隐球菌临床株(C. neoformans clinical)、白色念珠菌(C. albicans)、金黄色葡萄球菌(S. aureus)和大肠杆菌(E. coli)由河北师范大学生命科学学院提供.

3.2 实验方法

3.2.1 1-芳基-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱa~Ⅱf)的合成

在50 mL的三口瓶中依次加入氯仿(20 mL)、Ⅰa~Ⅰf (8.5 mmol)和浓硫酸(0.5 mL), 加热至回流时滴加溴素 (2.0 g, 12.7 mmol). TLC监控反应至Ⅰa~Ⅰf消失, 停止反应. 反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤, 分液. 有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩溶剂. 剩余物加5 mL石油醚冷冻, 析出固体, 经乙醚和石油醚重结晶得到Ⅱa~Ⅱf.
1-苯基-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱa): 黄色固体, 产率86%. m.p. 199~200 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.25 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.77 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=14.4, 5.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=14.4, 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 191.4, 143.8, 142.8, 134.2, 133.4, 128.9, 128.7, 53.0, 41.7; ESI-MS m/z: 280.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C11H10Br- N3O: C 47.17, H 3.60, N 15.00; found C 47.33, H 3.74, N 15.06.
1-(4-氟苯基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱb): 黄色固体, 产率83%. m.p. 137~138 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.18 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.59 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=14.4, 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 189.8, 166.4, 153.1, 151.1, 144.4, 131.9, 129.7, 116.2, 51.3, 41.7; ESI-MS m/z: 299.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C11H9BrFN3O: C 44.32, H 3.04, N 14.10; found C 44.13, H 2.97, N 14.00.
1-(4-氯苯基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱc): 黄色固体, 产率86%. m.p. 110~111 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (s, 1H), 7.99~7.97 (m, 3H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.62 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 190.2, 152.5, 144.6, 141.1, 131.7, 130.4, 129.4, 50.9, 41.6; ESI-MS m/z: 316.0 [M＋H]＋. Anal. calcd for C11H9BrClN3O: C 42.00, H 2.88, N 13.36; found C 41.73, H 2.99, N 13.41.
1-(4-溴苯基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱd): 黄色固体, 产率86%. m.p. 95~96 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.60 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 190.4, 152.6, 144.6, 132.4, 132.1, 130.5, 130.0, 50.9, 41.5; ESI-MS m/z: 359.9 [M＋H]＋. Anal. calcd for C11H9Br2N3O: C 36.80, H 2.53, N 11.70; found C 36.92, H 2.59, N 11.81.
1-(4-甲基苯基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱe): 黄色固体, 产率74%. m.p. 103~104 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.64 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 190.9, 152.2, 145.8, 144.5, 130.9, 129.7, 129.2, 51.1, 41.7, 21.8; ESI-MS m/z: 294.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C12H12Br- N3O: C 49.00, H 4.11, N 14.29; found C 49.31, H 4.25, N 14.37.
1-(4-甲氧基苯基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱf): 黄色固体, 产率79%. m.p. 88~89 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1H), 8.03~7.98 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.61 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 189.8, 164.6, 152.3, 144.6, 131.5, 126.3, 114.2, 55.7, 51.2, 41; ESI-MS m/z: 310.2 [M＋H]＋. Anal. calcd for C12H12BrN3O2: C 46.47, H 3.90, N 13.55; found C 46.60, H 3.98, N 13.67.

3.2.2 3-(5-溴-1,2,4-三氮唑)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮(1)和2-溴-3-(5-溴-1,2,4-三氮唑)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮(2)的合成

在50 mL的三口瓶中依次加入氯仿(20 mL)、Ⅰc (2.0 g, 8.5 mmol)和浓硫酸(0.5 mL), 加热至回流时滴加溴素 (2.0 g, 12.7 mmol). TLC监控反应至1含量最高时停止反应. 反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤, 分液. 有机相用无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩溶剂, 剩余物经柱层析分离得到3-(5-溴-1,2,4-三氮唑)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮(1), 粘稠状液体, 产率10%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 195.1, 152.7, 140.3, 134.3, 129.5, 129.2, 44.3, 37.4; ESI-MS m/z: 316.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C11H9BrClN3O: C 42.00, H 2.88, N 13.36; found C 42.12, H 2.93, N 13.45.
在50 mL的三口瓶中依次加入氯仿(20 mL)、Ⅰc (2.0 g, 8.5 mmol)和浓硫酸(0.5 mL), 加热至回流时滴加溴素 (2.0 g, 12.7 mmol). TLC监控反应至Ⅰc消失, 停止反应.反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤, 分液. 有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩溶剂. 剩余物加5 mL石油醚, 冷冻, 析出固体, 过滤, 滤液经柱层析分离得到2-溴-3-(5-溴-1,2,4-三氮唑)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮(2), 粘稠状液体, 产率7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.70 (dd, J=6.2, 7.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=14.4, 6.2 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=14.4, 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 189.0, 153.1, 141.1, 131.7, 130.5, 129.4, 50.5, 41.6; ESI-MS m/z: 415.1 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C11H8Br2ClN3O: C 33.58, H 2.05, N 10.68; found C 33.86, H 2.25, N 10.79.

3.2.3 1-芳基-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱ'a~Ⅱ'f)的合成

将第3.2.1节中的浓硫酸更换为冰醋酸, 其余的操作同上.
1-苯基-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱ'a): 白色固体, 产率72%. m.p. 122~123 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 2H), 8.11 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.61 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 5.07 (d, J=14.8 Hz, 2H), 4.90 (d, J=14.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 193.3, 152.5, 145.8, 134.9, 133.3, 129.8, 128.7, 60.7, 52.6; ESI- MS m/z: 361.2 [M＋H]＋, 383.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C14H13BrN6O: C 46.55, H 3.63, N 23.27; found C 46.38, H 3.80, N 23.06.
1-(4-氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱ'b): 白色固体, 产率69%. m.p. 91~92 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 2H), 8.20 (m, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.18 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.07 (d, J=15.0 Hz, 2H), 4.83 (d, J=15.0 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 191.7, 165.4, 152.6, 145.9, 132.7, 131.1, 115.9, 60.7, 52.6; ESI-MS m/z: 379.2 [M＋H]＋. Anal. calcd for C14H12BrFN6O: C 44.35, H 3.19, N 22.16; found C 44.54, H 3.33, N 22.09.
1-(4-氯苯基)-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱ'c): 白色固体, 产率74%. m.p. 125~126 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J=15.0 Hz, 2H), 4.80 (d, J=14.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 192.1, 152.6, 145.9, 139.7, 133.2, 131.4, 129.0, 60.7, 52.5; ESI-MS m/z: 395.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C14H12BrClN6O: C 42.50, H 3.06, N 21.24; found C 42.35, H 3.11, N 21.30.
1-(4-溴苯基)-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱ'd): 白色固体, 产率70%. m.p. 147~148 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (s, 2H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.08 (d, J=14.8 Hz, 2H), 4.81 (d, J=14.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 192.4, 152.6, 145.8, 133.7, 132.0, 131.4, 128.4, 60.8, 52.5; ESI-MS m/z: 441.0 [M＋H]＋. Anal. calcd for C14H12Br2N6O: C 38.21, H 2.75, N 19.10; found C 38.08, H 2.79, N 19.25.
1-(4-甲基苯基)-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-2-溴-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱ'e): 白色固体, 产率76%. m.p. 118~119 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (s, 2H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.07 (d, J=14.8 Hz, 2H), 4.91 (d, J=15.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 192.5, 152.4, 145.8, 132.0, 129.9, 129.7, 129.3, 60.6, 52.6, 21.7; ESI-MS m/z: 375.2 [M＋H]＋, 397.1 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C15H15BrN6O: C 48.01, H 4.03, N 22.40; found C 47.87, H 4.07, N 22.27.
1-(4-甲氧基苯基)-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-2-溴- 3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(Ⅱ'f): 白色固体, 产率65%. m.p. 139~140 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (s, 2H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.07 (d, J=15.0 Hz, 2H), 4.93 (d, J=15.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 191.0, 163.7, 152.5, 145.8, 132.4, 130.9, 127.0, 114.0, 60.7, 55.6, 52.9; ESI-MS m/z: 391.2 [M＋H]＋, 413.2 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C15H15BrN6O2: C 46.05, H 3.86, N 21.48; found C 46.37, H 3.59, N 21.55.

3.2.4 1-芳基-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲa~Ⅲf)的合成

在100 mL的三口瓶中依次加入1,2-二氯乙烷(40 mL)、Ⅱa~Ⅱf (17.9 mmol)、三乙胺(7.2 g, 71.4 mmol), 加热至40 ℃反应. TLC监控反应至Ⅱa~Ⅱf完全消失, 停止反应. 减压浓缩溶剂, 加适量蒸馏水搅拌3 h, 抽滤得到固体, 经乙醚和石油醚重结晶得到Ⅲa~Ⅲf.
1-苯基-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲa): 白色固体, 产率82%. m.p. 168~169 ℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J=13.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 188.8, 153.7, 145.5, 137.2, 134.8, 133.7, 128.9, 128.6, 113.3; ESI-MS m/z: 200.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C11H9N3O: C 66.32, H 4.55, N 21.09; found C 66.45, H 4.52, N 21.13.
1-(4-氟苯基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲb): 白色固体, 产率80%. m.p. 170~171 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 8.16 (d, J=13.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 187.1, 166.1, 153.7, 145.5, 134.9, 133.6, 131.3,, 116.1, 112.9; ESI-MS m/z: 218.2 [M＋H]＋. Anal. calcd for C11H8FN3O: C 60.83, H 3.71, N 19.35; found C 60.97, H 3.88, N 19.41.
1-(4-氯苯基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲc): 白色固体, 产率75%. m.p. 176~177 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, J=13.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 187.5, 153.7, 145.6, 140.2, 135.5, 135.1, 130.0, 129.2, 112.8; ESI-MS m/z: 234.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C11H8ClN3O: C 56.55, H 3.45, N 17.98; found C 56.60, H 3.41, N 18.03.
1-(4-溴苯基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲd): 白色固体, 产率78%. m.p. 190~191 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J=13.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 187.7, 153.7, 135.9, 135.1, 132.2, 132.1, 130.0, 127.0, 112.7; ESI-MS m/z: 278.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C11H8BrN3O: C 47.51, H 2.90, N 15.11; found C 47.64, H 3.01, N 15.19.
1-(4-甲基苯基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲe): 白色固体, 产率79%. m.p. 138~139 ℃; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (s, 1H), 8.15 (d, J=13.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 188.3, 153.5, 144.7, 134.7, 129.5, 128.7, 113.3, 21.7; ESI-MS m/z: 214.2[M＋H]＋. Anal. calcd for C12H11N3O: C 67.59, H 5.20, N 19.71; found C 67.70, H 5.34, N 19.80.
1-(4-甲氧基苯基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲf): 白色固体, 产率70%. m.p. 162~163 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 187.0, 164.1, 153.5, 145.4, 145.2, 134.2, 131.0, 130.2, 114.1, 114.0, 113.3, 55.6; ESI-MS m/z: 230.2 [M＋H]＋. Anal. calcd for C12H11N3O2: C 62.87, H 4.84, N 18.33; found C 62.95, H 4.90, N 18.43.

3.2.5 1-芳基-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲ'a~Ⅲ'f)的合成

合成方法同Ⅲa~Ⅲf.
1-苯基-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲ'a): 白色固体, 产率89%. m.p. 141~142 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 194.9, 154.1, 152.1, 146.8, 136.9, 134.1, 133.1, 129.5, 128.8, 125.0, 44.6; ESI-MS m/z: 281.1 [M＋H]＋, 303.0 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C14H12N6O: C 59.99, H 4.32, N 29.98; found C 60.11, H 4.50, N 29.67.
1-(4-氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲ'b): 黄色液体, 产率87%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79~7.78 (m, 2H), 7.62, (s, 1H), 7.16 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 193.4, 165.7, 154.1, 152.1, 146.8, 144.2, 133.3, 133.0, 132.2, 125.0, 116.1, 44.8; ESI-MS m/z: 299.0 [M＋H]＋. Anal. calcd for C14H11FN6O: C 56.37, H 3.72, N 28.18; found C 56.49, H 3.51, N 28.40.
1-(4-氯苯基)-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲ'c): 白色固体, 产率87%. m.p. 124~125 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59, (s, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 193.7, 154.2, 152.2, 146.8, 144.2, 139.7, 135.1, 133.6, 131.0, 129.2, 124.9, 44.7; ESI-MS m/z: 315.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C14H11Cl- N6O: C 53.43, H 3.52, N 26.70; found C 53.23, H 3.66, N 26.62.
1-(4-溴苯基)-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲ'd): 白色固体, 产率86%. m.p. 146~147 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.65~7.63 (m, 5H), 5.92 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 193.9, 154.2, 152.2, 146.8, 144.2, 135.6, 133.6, 132.2, 131.0, 128.3, 124.9, 44.6; ESI-MS m/z: 359.2 [M＋H]＋, 381.1 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C14H11BrN6O: C 46.82, H 3.09, N 23.40; found C 46.03, H 3.31, N 23.57.
1-(4-甲基苯基)-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲ'e): 白色固体, 产率91%. m.p. 82~83 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H),7.63 (d, J=8.6 Hz, 3H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 194.5, 154.1, 152.1, 146.7, 144.2, 134.1, 133.4, 129.7, 129.5, 125.2, 44.8, 21.7; ESI- MS m/z: 295.2 [M＋H]＋, 317.2 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C15H14N6O: C 61.21, H 4.79, N 28.55; found C 61.35, H 4.50, N 28.71.
1-(4-甲氧基苯基)-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-3-(1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(Ⅲ'f): 白色固体, 产率85%. m.p. 125~126 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H),7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H) 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 193.3, 163.8, 153.9, 152.1, 146.5, 144.2, 132.3, 132.1, 129.2, 125.4, 114.1, 55.6, 45.1; ESI-MS m/z: 311.0 [M＋H]＋, 333.1 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C15H14N6O2: C 58.06, H 4.55, N 27.08; found C 57.91, H 4.84, N 27.37.

3.2.6 4-芳基-2-(1,2,4-三氮唑)-1,5-苯并硫氮杂䓬(Ⅳa~Ⅳf)的合成

在50 mL的三口瓶中依次加入甲醇(15 mL)、Ⅲa~Ⅲf (6.0 mmol)、2-氨基苯硫酚(0.8 g, 6.0 mmol)和PTS (0.05 g, 2.4 mmol), 加热回流. TLC监控直至Ⅲa~Ⅲf消失, 停止反应. 减压浓缩甲醇, 剩余物中加入5 mL乙酸乙酯和3 mL石油醚, 冷冻, 析出固体, 过滤, 固体经乙醚重结晶得到Ⅳa~Ⅳf. Ⅲa反应的滤液经柱层析分离得到化合物3.
4-苯基-2-(1,2,4-三氮唑)-1,5-苯并硫氮杂䓬(Ⅳa): 白色固体, 产率73%. m.p. 107~108 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.63~7.54 (m, 4H), 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.23(dd, J=12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.13 (t,
J=12.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.7, 152.2, 151.8, 136.9, 131.7, 130.9, 129.0, 127.5, 119.6, 71.8, 36.4; ESI-MS m/z: 329.1 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C17H14N4S: C 66.64, H 4.61, N 18.29; found C 66.78, H 4.60, N 18.23.
4-(4-氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑)-1,5-苯并硫氮杂䓬(Ⅳb): 白色固体, 产率76%. m.p. 82~83 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H), 8.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 3H), 6.21 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=13.0, 5.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J=12.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.0, 164.5, 152.2, 151.7, 141.6, 135.0, 133.2, 131.0, 129.8, 125.9, 125.7, 119.6, 116.1, 71.7, 36.4; ESI-MS m/z: 363.2 [M＋K]＋. Anal. calcd for C17H13FN4S: C 62.95, H 4.04, N 17.27; found C 63.05, H 4.11, N 17.38.
4-(4-氯苯基)-2-(1,2,4-三氮唑)-1,5-苯并硫氮杂䓬(Ⅳc): 白色固体, 产率70%. m.p. 98~99 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.56~7.49 (m, 3H), 7.35 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.11 (t, J=12.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.5, 151.6, 138.0, 135.4, 135.0, 131.0, 129.3, 128.8, 126.0, 125.7, 119.6, 71.7, 36.3; ESI-MS m/z: 363.2 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C17H13ClN4S: C 59.91, H 3.84, N 16.44; found C 60.11, H 3.98, N 16.51.
4-(4-溴苯基)-2-(1,2,4-三氮唑)-1,5-苯并硫氮杂䓬(Ⅳd): 白色固体, 产率68%. m.p. 103~104 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (s, 1H), 7.96 (t, J=4.4 Hz, 3H), 7.64 (t, J=6.6 Hz, 3H), 7.54 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.11 (t, J=12.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.6, 152.3, 151.6, 141.5, 135.8, 135.0, 132.2, 131.0, 129.0, 126.5, 125.9, 125.7, 119.6, 71.7, 36.3; ESI-MS m/z: 385.2 [M＋H]＋. Anal. calcd for C17H13BrN4S: C 53.00, H 3.40, N 14.54; found C 53.12, H 3.49, N 14.64.
4-(4-甲基苯基)-2-(1,2,4-三氮唑)-1,5-苯并硫氮杂䓬(Ⅳe): 白色固体, 产率71%. m.p. 117~118 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 1H), 7.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 7.62 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.36~7.31 (m, 3H), 7.18 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.10 (t, J=12.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.6, 152.2, 152.0, 142.3, 141.5, 134.9, 134.3, 130.9, 129.8, 127.5, 125.6, 119.7, 71.8, 36.4, 21.6; ESI-MS m/z: 321.4 [M＋H]＋. Anal. calcd for C18H16N4S: C 67.47, H 5.03, N 17.49; found C 67.60, H 4.99, N 17.65.
4-(4-甲氧基苯基)-2-(1,2,4-三氮唑)-1,5-苯并硫氮杂䓬(Ⅳf): 白色固体, 产率70%. m.p. 95~96 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (s, 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.20 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.10 (t, J=12.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.9, 162.6, 152.1, 134.9, 130.9, 129.5, 129.3, 125.6, 125.4, 119.6, 114.3, 71.8, 55.5, 36.2; ESI-MS m/z: 337.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C18H16N4OS: C 64.27, H 4.79, N 16.65; found C 64.42, H 4.91, N 16.83.
2-苯基苯并噻唑(3): 白色固体, 产率16%. m.p. 93~94 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11~8.15 (m, 3H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57~7.51 (m, 4H), 7.43 (t, J=7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.1, 154.1, 135.1, 133.6, 131.0 129.0, 127.6, 126.3, 125.2, 123.2, 121.6; ESI-MS m/z: 212.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C13H9NS: C 73.90, H 4.29, N 6.63; found C 73.59, H 4.32, N 6.70.

3.2.7 2-芳基-3-(1,2,4-三氮唑甲基)喹啉(Ⅴa~Ⅴf)的合成

在50 mL的三口瓶中依次加入甲苯(15 mL)、Ⅲ'a~Ⅲ'f (10.0 mmol)、2-氨基苯硫酚(1.3 g, 10.0 mmol)和PTS (0.8 g, 4.0 mmol), 加热回流反应, TLC 监控至Ⅲ'a~Ⅲ'f消失, 停止反应, 加入适量三乙胺调节pH至中性, 减压浓缩溶剂, 剩余物经柱层析分离得到Ⅴa~Ⅴf.
2-苯基-3-(1,2,4-三氮唑甲基)喹啉(Ⅴa): 白色固体, 产率83%. m.p. 120~121 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.51~7.44 (m, 5H), 5.48 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.0, 152.2, 147.6, 143.5, 139.3, 137.2, 130.5, 129.4, 129.0, 128.9, 128.5, 127.6, 127.2, 127.0, 126.4, 51.3; ESI-MS m/z: 287.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C18H14N4: C 75.50, H 4.93, N 19.57; found C 75.72, H 5.00, N 19.56.
2-(4-氟苯基)-3-(1,2,4-三氮唑甲基)喹啉(Ⅴb): 白色固体, 产率80%. m.p. 108~109 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85~7.83 (m, 2H), 7.78 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (t,
J=7.0 Hz, 1H), 7.50~7.46 (m, 2H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.2, 157.9, 152.3, 147.5, 137.4, 135.3, 130.8, 130.5, 129.3, 127.6, 127.4, 127.1, 126.2, 116.0, 51.3; ESI-MS m/z: 305.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C18H13FN4: C 71.04, H 4.31, N 18.41; found C 71.27, H 4.35, N 18.56.
2-(4-氯苯基)-3-(1,2,4-三氮唑甲基)喹啉(Ⅴc): 白色固体, 产率82%. m.p. 133~134 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.7, 147.6, 137.7, 137.3, 135.3, 130.7, 130.0, 129.4, 129.1, 127.7, 127.5, 127.1, 126.1, 51.3; ESI-MS m/z: 321.0 [M＋H]＋. Anal. calcd for C18H13ClN4: C 67.40, H 4.09, N 17.47; found C 67.13, H 4.05, N 17.40.
2-(4-溴苯基)-3-(1,2,4-三氮唑甲基)喹啉(Ⅴd): 白色固体, 产率79%. m.p. 169~170 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H),7.97 (s, 1H), 7.84~7.82 (m, 2H), 7.77 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.7, 152.5, 147.5, 138.1, 137.4, 132.1, 130.8, 130.3, 129.4, 127.7, 127.5, 127.1, 126.2, 123.5, 51.1; ESI-MS m/z: 365.0 [M＋H]＋. Anal. calcd for C18H13BrN4: C 59.19, H 3.59, N 15.34; found C 59.43, H 3.45, N 15.43.
2-(4-甲基苯基)-3-(1,2,4-三氮唑甲基)喹啉(Ⅴe): 白色固体, 产率80%. m.p. 116~117 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H),7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77~7.73 (m, 2H), 7.57 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.1, 152.1, 147.7, 139.0, 137.2, 136.4, 130.5, 129.6, 129.4, 128.4, 127.6, 127.1, 127.0, 126.3, 51.4, 21.4; ESI-MS m/z: 301.2 [M＋H]＋. Anal. calcd for C19H16N4: C 75.98, H 5.37, N 18.65; found C 76.15, H 5.39, N 18.56.
2-(4-甲氧基苯基)-3-(1,2,4-三氮唑甲基)喹啉(Ⅴf): 白色固体, 产率82%. m.p. 115~116 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75~7.73 (m, 2H), 7.56 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 160.2, 158.8, 147.7, 137.1, 131.7, 130.5, 130.0, 129.4, 127.6, 127.1, 126.9, 126.5, 114.3, 55.5, 51.4; ESI-MS m/z: 317.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C19H16N4O: C 72.13, H 5.10, N 17.71; found C 71.89, H 5.15, N 17.66.

3.2.8 1-苯基-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-3-(2-氨基苯硫基)-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(4/5)的合成

在50 mL的三口瓶中依次加入甲苯(15 mL)、Ⅲ'a (2.0 g, 7.1 mmol)和2-氨基苯硫酚(0.9 g, 7.1 mmol), 室温搅拌反应, TLC 监控至Ⅲ'a消失, 停止反应, 有固体析出, 抽滤, 经甲醇重结晶得到化合物4, 剩余物经柱层析分离得到化合物5.
1-苯基-2-(1,2,4-三氮唑甲基)-3-(2-氨基苯硫基)-3-(1,2,4-三氮唑)-1-丙酮(4): 白色固体, 产率49%. m.p. 179~180 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76~7.58 (m, 3H), 7.56 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.26~5.21 (m, 1H), 5.00 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=14.2, 3.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.3, 152.7, 152.6, 149.4, 144.0, 137.6, 135.3, 134.4, 132.3, 128.9, 128.4, 118.9, 115.4, 111.5, 65.0, 49.6, 48.8; ESI-MS m/z: 428.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C20H19N7OS: C 59.24, H 4.72, N 24.18; found C 57.46, H 4.84, N 24.01.
5: 白色固体, 产率40%. m.p. 119~120 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.14 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.83 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.69 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.54 (t, 1H, J=7.4 Hz), 5.78 (d, 1H, J=10.0 Hz), 5.19~5.14 (m, 1H), 4.47 (dd, J=13.8, 7.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=13.8, 3.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.6, 153.5, 152.4, 149.1, 144.6, 143.8, 137.3, 135.9, 134.6, 132.2, 129.1, 128.6, 118.7, 115.3, 112.2, 64.6, 49.2, 48.7; ESI-MS m/z: 428.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C20H19- N7OS: C 59.24, H 4.72, N 24.18; found C 59.44, H 4.87, N 24.00.

3.2.9 1-苯基-3-(1,2,4,-三氮唑)-1-丙酮(6)和苯并噻唑(7)的合成

在50 mL的三口瓶中依次加入甲苯(15 mL)、4 (1.2 g, 3.0 mmol)和三乙胺(0.2 mL, 1.5 mmol), 加热回流反应, TLC监控至4消失, 停止反应, 减压浓缩溶剂, 剩余物经柱层析分离得到化合物6和7.
1-苯基-3-(1,2,4,-三氮唑)-1-丙酮(6): 白色固体, 产率43%. m.p. 60~61 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1H), 7.94~7.92 (m, 3H), 7.59 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.60 (t,
J=6.4 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.6, 136.0, 133.8, 128.8, 128.1, 44.1, 38.0; ESI-MS m/z: 202.1 [M＋H]＋, 224.2 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C11H11N3O: C 65.66, H 5.51, N 20.88; found C 65.39, H 4.97, N 21.39.
苯并噻唑(7): 淡黄色液体, 产率40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.00 (s, 1H), 8.16~7.44 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 152.9, 153.2, 133.7, 126.1, 125.5, 123.6, 121.9; ESI-MS m/z: 136.1 [M＋H]＋. Anal. calcd for C7H5NS: C 62.19, H 3.73, N 10.36; found C 61.94, H 3.94, N 10.23.

3.3 晶体结构的测定

Ⅴc的晶体数据存于剑桥晶体数据库, 其CCDC号为2175993. 选取Ⅴc 0.40 mm×0.05 mm×0.03 mm大小的单晶, 在298 K的温度下, 在SMART APEXⅡ CCD Area Detector衍射仪上采用Mo Kα射线(λ=0.071073 nm)在2.10°≤θ≤25.02°范围内以φ-ω方式进行扫描, 共收集了6045个衍射点, 其中独立衍射点为3697个[R(int)]=0.1252. Ⅴc的分子式为C18H13ClN4, 相对分子质量为320.77, m.p. 133~134 ℃. 晶体结构属单斜晶系(Monoclinic), 晶胞参数为a=1.76067(17) nm, b=0.49760(5) nm, c=1.9572(2) nm, α=90°, β=115.608°, γ=90°, V=1.5463(3) nm3, Dc=1.378 Mg/m3. Z=4, F(000)=664. P2(1)/c空间群, μ=0.251 mm－1.
致谢(Acknowledgement) 特别感谢李同双博士在本文的实验过程中提出宝贵的意见和建议.
辅助材料(Supporting Information) 中间体及目标化合物IIa~Iif, Ⅱ'a~Ⅱ'f, IIIa~IIIf, ⅡI'a~ⅡI'f, IVa~IVf, Va~Vf, 1~7的核磁共振图谱、质谱图及化合物Ⅴc的单晶衍射数据. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Lu, Y.)

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