氰基环氧化物是有机合成与药物化学中的重要结构[1], 其分子中氰基具有强极性, 可参与多种反应构建复杂结构, 并且氰基衍生物具有多种生物活性[2], 尤其能抗癌[3]、抗菌[4]、抗惊厥[5]和抗阿尔茨海默症; 另外, 环氧基团化学活性高, 易开环转化, 在药物研发中是合成生物活性成分的理想砌块, 被用于创制抗癌、抗菌等多类药物. 因此, 氰基环氧化物常被用于合成多种碳环、杂环和无环衍生物[6], 在有机转化中具有广泛的应用价值[7], 如1,3-偶极环加成反应[8]和区域选择性亲核加成反应[9], 以及作为合成多种杂环化合物的双亲电试剂[10], 使得氰基环氧化物成为药物研发、农药开发以及材料科学等领域中的重要原料和中间体.
氰基环氧化物的合成通常是利用不同氧化剂的催化体系对氰基乙烯衍生物进行环氧化, 虽然新颖氧化剂如脂肪酶[11]和高价碘[12]等的开发应用得到了发展, 但以次氯酸盐[13]或过氧化物[14]作为催化剂的经典亲核环氧化反应更为简单高效. 其中, 以次氯酸盐作为催化剂已实现了氰基环氧化物的绿色合成[15], Shirali等[15b]利用十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)包覆Fe3O4@Ag纳米颗粒作为新型氮杂磁性催化剂, 以水作为绿色溶剂, 苯甲醛和乙腈衍生物为原料, 一锅法合成了氰基环氧化物(Scheme 1, a). 然而过氧化物作为催化剂, 目前绿色合成非常少见, 同时还存在诸多局限, 这是由于反应过程常中伴随着过氧化物对氰基的氧化水解[16]. Litvinov 等[17]在H2O2-KOH的亲核氧化体系中, 利用H2O2对氰基乙烯进行环氧化, 最终得到了非化学选择性的环氧烷乙酰胺(Scheme 1, b). 开发合适的过氧化物催化体系[18], 可以有效地克服这一问题. 2015年, Lattanzi等[19]使用金鸡纳碱的硫脲衍生物作为手性催化剂, 利用过氧化氢异丙苯(CHP)的氧化体系对氰基苯乙烯进行环氧化, 在低温反应条件下化学选择性地合成了氰基环氧化物(Scheme 1,c).
尽管对氰基环氧化物的绿色合成以及过氧化物的化学选择性环氧化已有报道, 但这些反应都存在需使用昂贵的金属试剂、配体或非绿色溶剂, 条件苛刻, 后处理步骤繁琐及产率差等局限性, 同时反应底物氰基乙烯衍生物通常需要预合成, 步骤经济性差. 因此, 仍有必要开发一种简单、清洁且高效的氰基环氧化物的合成途径. 此外, 目前绿色和可持续化学已经成为化学各领域的研究重点, 寻找可持续的反应介质, 特别是水作为溶剂, 近年来引起了广泛的兴趣[20]. 水作为一种廉价、易得、无毒且不易燃的溶剂, 从经济和环境的角度来看都非常有吸引力[21]. 受上述工作的启发, 我们设想能否以水作为溶剂, 开发一种过氧化物参与, 具有化学选择性的串联亲核环氧化反应策略. 在此, 作者在室温下以乙腈衍生物与醛为原料, 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)为碱, 叔丁醇过氧化氢(TBHP)为氧化剂, 在温和绿色的条件下成功实现了氰基环氧化物的化学选择性合成(Scheme 1, d).
1 结果与讨论
1.1 反应条件优化
本研究选用苯甲醛(1a)和氰基乙酸甲酯(2a)作为模型底物, 考察了各种反应因素如溶剂、碱、氧化剂以及温度等对反应效率的影响(表1). 当以碳酸钾(K2CO3)为碱, TBHP为氧化剂, 乙腈(MeCN)为溶剂时, 模型反应在室温下反应30 min, 最终以58%的收率生成2-氰基-3-苯基环氧乙烷-2-羧酸甲酯(3a) (表1, Entry 1). 首先, 对溶剂进行筛选, 发现以乙腈、甲醇(MeOH)或丙酮(Acetone)、水(H2O)作为反应溶剂时, 产物3a可以获得27%~58%的产率(表1, Entries 1~4). 当以1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷(CHCl3)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或1,4-二氧六环(1,4- dioxane)作为反应溶剂时, 反应不能进行或产生微量目标产物(表1, Entries 5~10), 虽然乙腈作为溶剂产率最高(表1, Entry 1), 但考虑到水更为绿色且产率仅略低于乙腈(表1, Entry 4), 因此选择水作为该反应的溶剂. 接着对碱进行筛选, 体系中不加K2CO3时反应不发生, 表明该反应需要在碱促进下才能进行(表1, Entry 11), 进一步优化其它碱, 发现使用哌啶(Piperidine)、三乙胺(Et3N)和碳酸铯(Cs2CO3)时会产生微量目标产物(表1, Entries 12~14), 当用DBU作为碱时反应效率最好, 可以获得78%的收率(表1, Entry 15). 随后, 以DBU作为碱, 水作为溶剂对氧化剂进行筛选, 无氧化剂时并不能得到目标产物(表1, Entry 16), 但以93%的产率得到潜在的反应中间体Knoevenagel缩合产物2-氰基-3-苯基丙烯酸甲酯; 二叔丁基过氧化物(DTBP)作为氧化剂时仅得到痕量目标产物(表1, Entry 17); H2O2作为氧化剂时收率较低为25%(表1, Entries 18), 这是由于H2O2对氰基也有非选择性氧化作用所致; 故最优氧化剂为TBHP(表1, Entry 15). 此外, 考察温度对反应的影响, 当反应温度提高至50和100 ℃时, 反应效率降低, 产物3a分别可以获得72%和68%的收率(表1, Entries 19, 20), 所以室温条件下为最适温度. 最后, 考察TBHP的用量对反应影响, TBHP用量增加到2.0 equiv.时, 产物产率下降至73%(表1, Entry 21), TBHP为1.0 equiv.时, 产率最高(表1, Entry 15). 经过系统的条件筛选, 最终获得该反应的最优条件: 苯甲醛(1a)和氰基乙酸甲酯(2a)为反应底物, 以DBU为催化剂, TBHP (1.0 equiv.)为氧化剂, 水为溶剂, 在室温条件下反应30 min, 以78%的分离产率得到目标产物3a.
表1 最佳条件筛选aTable 1 Screening of optimal conditions |
| Entry | Solvent | Base | Oxidant | T/℃ | Time/h | Yieldb/% |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | MeCN | K2CO3 | TBHP | r.t. | 0.5 | 58 |
| 2 | MeOH | K2CO3 | TBHP | r.t. | 0.5 | 27 |
| 3 | Acetone | K2CO3 | TBHP | r.t. | 0.5 | 38 |
| 4 | H2O | K2CO3 | TBHP | r.t. | 0.5 | 52 |
| 5 | DCE | K2CO3 | TBHP | r.t. | 0.5 | N.R. |
| 6 | DCM | K2CO3 | TBHP | r.t. | 0.5 | Trace |
| 7 | CHCl3 | K2CO3 | TBHP | r.t. | 0.5 | N.R. |
| 8 | DMSO | K2CO3 | TBHP | r.t. | 0.5 | Trace |
| 9 | THF | K2CO3 | TBHP | r.t. | 0.5 | Trace |
| 10 | 1,4-Dioxane | K2CO3 | TBHP | r.t. | 0.5 | Trace |
| 11 | H2O | — | TBHP | r.t. | 10 | N.R. |
| 12 | H2O | Piperidine | TBHP | r.t. | 10 | Trace |
| 13 | H2O | Et3N | TBHP | r.t. | 10 | Trace |
| 14 | H2O | Cs2CO3 | TBHP | r.t. | 10 | Trace |
| 15 | H2O | DBU | TBHP | r.t. | 10 | 78 |
| 16 | H2O | DBU | — | r.t. | 10 | N.R. |
| 17 | H2O | DBU | DTBP | r.t. | 10 | Trace |
| 18 | H2O | DBU | H2O2 | r.t. | 10 | 25 |
| 19 | H2O | DBU | TBHP | 50 | 0.5 | 72 |
| 20 | H2O | DBU | TBHP | 100 | 0.5 | 68 |
| 21c | H2O | DBU | TBHP | r.t. | 0.5 | 73 |
a Reaction conditions: 1a (1.2 mmol), 2a (1.0 mmol), base (1 mmol, 1.0 equiv.), oxidant (1 mmol, 1.0 equiv.), solvent (5 mL), r.t., 30 min. b Isolated yield based on 2a. c TBHP (2 mmol, 2.0 equiv.). |
1.2 反应底物扩展
在最优反应条件下考察该反应底物的普适性(表2). 首先考察了一系列不同的乙腈衍生物与苯甲醛进行反应, 反应能够顺利进行, 并以适中至良好的产率(52%~85%)得到目标产物(3a~3z), 表明该反应对乙腈衍生物具有较高的官能团兼容性, 其中乙腈衍生物的取代基R2为羧酸酯、氰基或杂环(3a~3o)时, 能以良好的产率(70%~85%)顺利转化为对应的目标产物, 而当R2为酰胺(3p~3z)时, 反应产率有所下降(52%~73%). 同时考虑到苯甲醛取代基电子效应的影响, 选取了不同取代的苯甲醛对反应进行研究, 结果表明当苯甲醛为给电子基团甲基或对甲氧基取代时, 以较高的产率获得相应产物; 无取代基时, 产率次之; 当为吸电子基团氟、氯取代时, 相对产率最低. 此外, 还对不同类型的醛底物进行了考察, 当醛衍生物的取代基R1为脂肪醛时, 以良好的产率(67%~73%)得到了相应产物(4a~4d); 当取代基R1为杂环醛时, 也能够以适中的产率(42%~71%)得到了目标产物(5a~5b), 表明该反应对醛衍生物也具有较高的官能团兼容性. 总之, 该绿色温和的合成策略普适性较好, 以42%~85%的产率合成了一系列氰基环氧化物, 其中部分化合物为未知新颖结构(3a~3z、4a~4d、5a, 5b), 进一步扩充了氰基环氧化物库的多样性.
表2 氰环氧化物底物范围aTable 2 Cyanoepoxides substrate range |
 |
a Reaction conditions: 1 (1.2 mmol), 2 (1.0 mmol), DBU (1.0 equiv.), TBHP (1.0 equiv.), H2O (5 mL), r.t., 30 min. |
1.3 放大实验
鉴于环氧乙烷衍生物是重要的工业有机中间体, 进一步对该反应进行了克级规模的放大实验(Scheme 2), 当模型反应放大到10 mmol规模时, 仍可保持较好的反应效率, 相应的产物3a可以获得74%产率(1.51 g). 该结果表明该反应具有一定的实际应用价值.
1.4 实用性研究
由于氰基环氧化物在有机转化中具有广泛的应用价值, 对该反应进行了实际应用的探讨, 如Scheme 3所示. 氰基环氧化物3f在甲醇或乙醇溶液中, 以及碘化铵(NH4I)催化下, 高效简单地实现了氰基环氧化物向重要工业中间体及药物常见骨架[22]苯乙酸酯7的转化(Scheme 3, a). 此外, 还可以通过氰基环氧化物的开环反应向具有潜在药用价值[23]的喹喔啉杂环衍生物9与11进行转化(Scheme 3, b). 以氰基环氧化物3f与邻苯二胺8为原料, 可以步骤经济性地一步高效合成喹喔啉酮化合物9[24]. 并且在盐酸(HCl)作用下, 氰基环氧化物3k可以得到开环产物10, 其进一步与邻苯二胺反应得到喹喔啉酮衍生物11. 这些氰基环氧化物的合成转化实例进一步证明了所开发反应具有实际应用价值.
1.5 反应机理研究
根据已有文献报道, 碱性环境下过氧化物参与的烯基环氧化反应机理相对明确[17], 同时, Knoevenagel中间体14作为关键中间体在反应体系中被捕获, 证实反应是通过过氧化物对氰基乙烯衍生物进行环氧化途径进行的[17-19], 所以反应机理应该是乙腈衍生物与醛先在DBU的催化下先发生Knoevenagel缩合反应生成氰基乙烯衍生物, 然后过氧化物在碱性环境中与氰基乙烯衍生物发生亲核环氧化反应, 最终得到目标产物氰基环氧化物. 值得注意的是, 在TBHP-DBU的催化体系下, 并没有检测到氰基向酰胺转化的产物, 说明该催化体系是具有化学选择性的. 对这个串联Knoevenagel-亲核环氧化反应可能的反应机理阐述如Scheme 4所示. 首先, 具有活性亚甲基的乙腈衍生物2在DBU作为碱的情况下生成碳负离子中间体12, 中间体12作为亲核试剂与醛1发生1,2-加成得到中间体13, 进一步脱去一分子H2O后得到氰基乙烯衍生物14. 另外, 叔丁醇过氧化氢在碱性条件下形成叔丁醇过氧化负离子, 其作为亲核试剂与氰基乙烯衍生物6发生迈克尔加成反应得到中间体15, 随后中间体15发生分子内的环氧化反应最终得到目标产物氰基环氧化物3.
2 结论
报道了一种在水溶剂中以TBHP-DBU作为催化体系, 以乙腈衍生物与醛为原料的化学选择性串联Knoevenagel-亲核环氧化反应, 以中等到高的产率制备了一系列多样性的氰基环氧化物, 并且该反应可以有效扩大到克级规模, 并保持较高的反应产率. 该反应不仅具有高化学选择性, 还具有条件温和、步骤简便、原料易得和反应过程绿色友好等优点, 为合成氰基环氧化物衍生物提供了一种高效绿色的方法.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
1H NMR (400 MHz)和13C NMR (100 MHz)采用德国Bruker 400 MHz核磁共振仪测定, DMSO-d6为溶剂; 高分辨质谱在Bruker-micro-TOF-Q-MS质谱仪上测定; 熔点在XT-4A控温型显微熔点测定仪上测定. 柱层析使用青岛海洋化工生产的200~300目硅胶, 实验所用溶剂、试剂均为市售溶剂, 未经后续纯.
3.2 实验方法
3.2.1 氰基环氧化物的合成
以2-氰基-3-苯基环氧乙烷-2-羧酸甲酯(3a)的合成为例. 在10 mL干燥的圆底烧瓶中加入磁力搅拌子, 依次加入H2O (5 mL)、DBU (1 mmol)、苯甲醛(1.2 mmol)、氰基乙酸甲酯(1 mmol)和叔丁醇过氧化氢(1 mmol), 在室温条件下搅拌反应30 min, 薄层色谱(TLC)监测至反应完成. 向反应混合物中依次加入乙酸乙酯萃取(30 mL×3), 再用水进行洗涤(30 mL×3), 收集有机相后减压除去溶剂, 粗产物以石油醚/乙酸乙酯(V∶V=15∶1)为洗脱液进行柱层析纯化, 得到2-氰基-3-苯基环氧乙烷-2-羧酸甲酯(3a), 白色固体, 产率78% (159 mg). m.p. 77.3~78.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05~7.99 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46~7.41 (m, 2H), 7.07~7.02 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.10, 160.92, 128.59, 123.05, 115.00, 114.55, 63.63, 56.11, 55.72; HRMS (TOF ES＋) calcd for C11H10NO3 [M＋H]＋ 204.0655, found 204.0661.
2-氰基-3-(对甲苯基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯(3b): 白色固体, 产率80% (174 mg). m.p. 85.8~86.6 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.39~7.35 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 163.32, 140.17, 129.57, 128.00, 127.20, 114.34, 64.32, 54.55, 54.01, 21.36; HRMS (TOF ES＋) calcd for C12H12NO3 [M＋H]＋ 218.0812, found 218.0816.
2-氰基-3-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯(3c): 白色固体, 产率75% (166 mg). m.p. 88.2~89.7 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.54 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 163.45 (d, J=245 Hz), 163.18, 129.67 (d, J=9 Hz), 127.38 (d, J=3 Hz), 116.09 (d, J=22 Hz), 114.25, 63.75, 54.55, 53.99; HRMS (TOF ES＋) calcd for C11H9NO3 [M＋H]＋ 222.0561, found 222.0568.
2-氰基-3-苯基环氧乙烷-2-羧酸乙酯(3d): 无色油状, 产率70% (153 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.61 (dt, J=14.6, 6.8 Hz, 3H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 162.25, 155.53, 133.86, 131.82, 131.26, 129.78, 116.03, 103.08, 62.84, 14.43; HRMS (TOF ES＋) calcd for C12H12NO3 [M＋H]＋ 218.0812, found 218.0817.
2-氰基-3-(对甲苯基)环氧乙烷-2-羧酸乙酯(3e): 白色固体, 产率77% (179 mg). m.p. 162~164 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.31 (qd, J=7.1, 1.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 162.25, 155.53, 133.86, 131.82, 131.26, 129.78, 116.03, 103.08, 62.84, 14.43; HRMS (TOF ES＋) calcd for C13H14NO3 [M＋H]＋ 232.0968, found 232.0961.
3-苯基环氧乙烷-2,2-二腈(3f): 白色固体, 产率79% (135 mg). m.p. 50.8~52.3 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.85~7.78 (m, 2H), 7.56~7.47 (m, 3H), 5.32 (d, J=1.1 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 131.01, 130.60, 129.98, 127.95, 112.04, 110.47, 42.82, 24.19; HRMS (TOF ES＋) calcd for C10H7N2O [M＋H]＋ 171.0553, found 171.0553.
3-(对甲苯基)环氧乙烷-2,2-二腈(3g): 白色固体, 产率83% (153 mg). m.p. 78.0~79.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 140.19, 129.97, 129.89, 124.35, 111.50, 109.93, 42.24, 23.62, 21.28; HRMS (TOF ES＋) calcd for C11H9N2O [M＋H]＋ 185.0709, found 185.0702.
3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2,2-二腈(3h): 白色固体, 产率82% (164 mg). m.p. 85.6~86.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H), 8.02~7.93 (m, 2H), 7.24~7.15 (m, 2H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.83, 160.91, 133.85, 124.58, 115.67, 115.29, 114.39, 77.31, 56.40, 56.38; HRMS (TOF ES＋) calcd for C11H9N2O2 [M＋H]＋ 201.0659, found 201.0653.
3-(4-氯苯基)环氧乙烷-2,2-二腈(3i): 白色固体, 产率71% (145 mg). m.p. 127.0~129.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.75~7.67 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 160.58, 139.51, 132.61, 130.54, 130.20, 114.52, 113.48, 82.71; HRMS (TOF ES＋) calcd for C10H6ClN2O [M＋H]＋ 205.0163, found 205.0169.
3-(4-氟苯基)环氧乙烷-2,2-二腈(3j): 白色固体, 产率69% (130 mg). m.p. 78.3~80.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 8.10~7.98 (m, 2H), 7.56~7.45 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 166.54 (d, J=255 Hz), 160.63, 134.04 (d, J=10 Hz) 132.72, 132.63, 128.51 (d, J=3 Hz), 117.41 (d, J=22 Hz), 116.59, 116.37, 114.63, 113.64, 111.44, 109.92, 81.64, 81.62, 23.83; HRMS (TOF ES＋) calcd for C10H6FN2O [M＋H]＋ 189.0459, found 189.0453.
3-苯基-2-(吡啶-2-基)环氧乙烷-2-甲腈(3k): 无色油状物, 产率82% (183 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.70 (dt, J=4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (ddt, J=7.4, 5.6, 1.7 Hz, 4H), 7.51 (dtd, J=6.6, 4.6, 1.8 Hz, 3H), 4.94 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 151.41, 149.96, 138.58, 132.31, 130.13, 129.01, 127.05, 125.59, 119.96, 116.06, 67.15, 59.00; HRMS (TOF ES＋) calcd for C14H11N2O [M＋H]＋ 223.0866, found 223.0858.
3-(对甲苯基)-2-(吡啶-2-基)环氧乙烷-2-甲腈(3l): 白色固体, 产率83% (196 mg). m.p. 150.3~151.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72~8.64 (m, 1H), 8.00 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59~7.49 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 151.48, 149.96, 139.75, 138.62, 129.60, 129.33, 126.98, 125.57, 119.91, 116.10, 67.20, 58.99, 21.37; HRMS (TOF ES＋) calcd for C15H13N2O [M＋H]＋ 237.1022, found 237.1029.
3-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)环氧丙烷-2-甲腈(3m): 白色固体, 产率85% (215 mg). m.p. 158.5~159.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.99 (td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58~7.46 (m, 4H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 160.75, 151.55, 149.93, 138.61, 128.54, 125.53, 124.03, 119.80, 116.23, 114.47, 67.28, 59.07, 55.71, 55.69; HRMS (TOF ES＋) calcd for C15H13N2O2 [M＋H]＋ 253.0972, found 253.0977.
3-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)环氧丙烷-2-甲腈(3n): 白色固体, 产率70% (180 mg). m.p. 165.9~166.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.00 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=12.5 Hz, 6H), 4.99 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 151.16, 149.97, 138.59, 134.89, 131.40, 129.13, 128.96, 125.66, 120.07, 115.90, 66.39, 58.98; HRMS (TOF ES＋) calcd for C14H10ClN2O [M＋H]＋ 257.0476, found 257.0471.
3-(4-氟苯基)-2-(吡啶-2-基)环氧丙烷-2-甲腈(3o): 白色固体, 产率72% (174 mg). m.p. 149.9~152.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72~8.65 (m, 1H), 8.00 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68~7.51 (m, 4H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 163.27 (d, J=244 Hz), 151.25, 149.96, 138.63, 129.39 (d, J=8 Hz), 128.61 (d, J=3 Hz), 125.66, 119.98, 116.21, 115.99, 66.52, 58.99; HRMS (TOF ES＋) calcd for C14H10- FN2O [M＋H]＋ 241.0772, found 241.0768.
2-氰基-3-苯基环氧乙烷-2-酰胺(3p): 白色固体, 产率70% (132 mg). m.p. 173.8~174.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.6 Hz, 5H), 4.81 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 163.96, 131.50, 130.41, 129.12, 127.08, 114.86, 63.55, 56.01; HRMS (TOF ES＋) calcd for C10H9N2O2 [M＋H]＋ 189.0659, found 189.0652.
2-氰基-3-(对甲苯基)环氧乙烷-2-甲酰胺(3q): 白色固体, 产率72% (146 mg). m.p. 177.3~178.9 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.05, 140.06, 129.66, 128.42, 126.99, 114.90, 63.62, 56.03, 21.35; HRMS (TOF ES＋) calcd for C11H11N2O2 [M＋H]＋ 203.0815, found 203.0807.
2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-甲酰胺(3r): 白色固体, 产率73% (160 mg). m.p. 183.3~185.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05~7.99 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47~7.40 (m, 2H), 7.08~7.02 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.10, 160.92, 128.59, 123.05, 115.00, 114.55, 63.63, 56.11, 55.72; HRMS (TOF ES＋) calcd for C11H11N2O3 [M＋H]＋ 219.0764, found 219.0769.
3-(4-氯苯基)-2-氰基环氧乙烷-2-甲酰胺(3s): 白色固体, 产率65% (146 mg). m.p. 189.1~191.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 163.71, 135.10, 130.54, 129.21, 128.97, 114.71, 62.87, 55.91; HRMS (TOF ES＋) calcd for C10H8ClN2O2 [M＋H]＋ 223.0269, found 223.0261.
3-(4-氟苯基)-2-氰基环氧乙烷-2-甲酰胺(3t): 白色固体, 产率66% (137 mg). m.p. 180.9~181.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61~7.48 (m, 2H), 7.39~7.32 (m, 2H), 4.83 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 163.81, 163.39 (d, J=244 Hz), 129.45 (d, J=10 Hz), 127.75 (d, J=3 Hz), 116.19 (d, J=22 Hz), 114.79, 62.97, 55.96; HRMS (TOF ES＋) calcd for C10H8FN2O2 [M＋H]＋ 207.0564, found 207.0571.
2-氰基-N-甲基-3-苯基环氧乙烷-2-甲酰胺(3u): 白色固体, 产率62% (126 mg). m.p. 157.7~159.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 5H), 4.79 (s, 1H), 2.70 (d, J=4.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 162.07, 131.34, 130.43, 129.11, 127.03, 114.77, 63.77, 56.02, 26.51; HRMS (TOF ES＋) calcd for C11H11N2O2 [M＋H]＋ 203.0815, found 203.0819.
2-氰基-N-乙基-3-苯基环氧乙烷-2-甲酰胺(3v): 白色固体, 产率61% (132 mg). m.p. 160.3~162.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.46 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 5H), 4.77 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 161.39, 131.34, 130.42, 129.10, 127.06, 114.81, 63.72, 56.06, 34.59, 14.76; HRMS (TOF ES＋) calcd for C12H13N2O2 [M＋H]＋ 217.0972, found 217.0979.
2-氰基-N,3-二苯基环氧乙烷-2-甲酰胺(3w): 白色固体, 产率55% (146 mg). m.p. 140.4~141.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 7.77~7.70 (m, 2H), 7.63~7.49 (m, 5H), 7.44~7.36 (m, 2H), 7.22~7.16 (m, 1H), 5.05 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 160.62, 137.78, 131.30, 130.54, 129.23, 129.19, 127.18, 125.30, 121.30, 114.70, 63.97, 56.71; HRMS (TOF ES＋) calcd for C16H13N2O2 [M＋H]＋ 265.0972, found 265.0966.
2-氰基-N-苯基-3-(对甲苯基)环氧乙烷-2-甲酰胺(3x): 白色固体, 产率57% (159 mg). m.p. 155.5~156.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.15 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51~7.29 (m, 6H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 160.71, 140.21, 137.75, 129.72, 129.19, 128.22, 127.10, 125.23, 121.22, 114.74, 64.06, 56.77, 21.40; HRMS (TOF ES＋) calcd for C17H15N2O2 [M＋H]＋ 279.1128, found 279.1121.
2-氰基-3-(4-氟苯基)-N-苯基环氧乙烷-2-甲酰胺(3y): 白色固体, 产率52% (147 mg). m.p. 145.2~146.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.15 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51~7.29 (m, 6H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 163.47(d, J=246 Hz), 160.49, 137.72, 129.56(d, J=9 Hz), 129.21, 127.55(d, J=3 Hz), 125.26, 121.20, 116.28(d, J=22 Hz), 114.64, 63.41, 56.70; HRMS (TOF ES＋) calcd for C16H12FN2O2 [M＋H]＋ 283.0877, found 283.0869.
2-氰基-3-苯基-N-(对甲苯基)环氧乙烷-2-甲酰胺(3z): 白色固体, 产率53% (148 mg). m.p. 177.7~178.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.15 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51~7.29 (m, 6H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 160.71, 140.21, 137.75, 129.72, 129.19, 128.22, 127.10, 125.23, 121.22, 114.74, 64.06, 56.77, 21.40; HRMS (TOF ES＋) calcd for C17H15N2O2 [M＋H]＋ 279.1128, found 279.1121.
2-氰基-3-乙基-N-苯基环氧乙烷-2-甲酰胺(4a): 白色固体, 产率68% (147 mg). m.p. 86.2~87.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 7.72~7.58 (m, 2H), 7.56~7.34 (m, 2H), 7.28~7.08 (m, 1H), 3.82 (dd, J=6.7, 5.4 Hz, 1H), 1.96~1.73 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 161.39, 137.68, 129.17, 125.24, 121.30, 115.41, 65.51, 53.91, 23.71, 10.08; HRMS (TOF ES＋) calcd for C12H13N2O2 [M＋H]＋ 217.0972, found 217.0978.
2-氰基-3-异丙基-N-苯基环氧乙烷-2-甲酰胺(4b): 白色固体, 产率68% (157 mg). m.p. 94.3~96.7 ℃; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 7.67~7.63 (m, 2H), 7.38~7.31 (m, 2H), 7.14 (tt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.66 (dp, J=9.0, 6.8 Hz, 1H), 1.15 (dd, J=37.7, 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 161.30, 137.65, 129.12, 125.19, 121.24, 115.32, 68.95, 53.86, 30.67, 19.55, 17.93; HRMS (TOF ES＋) calcd for C13H15N2O2 [M＋H]＋ 231.1128, found 231.1121.
3-环己基-2-(吡啶-2-基)环氧丙烷-2-甲腈(4c): 白色固体, 产率73% (167 mg). m.p. 128.6~129.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (dt, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.96~1.87 (m, 1H), 1.76 (td, J=8.0, 7.2, 4.2 Hz, 3H), 1.66 (dt, J=13.8, 2.6 Hz, 1H), 1.53 (tdt, J=12.1, 8.7, 3.6 Hz, 1H), 1.42~1.16 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 151.94, 149.90, 138.48, 125.35, 119.81, 116.85, 70.72, 55.53, 39.84, 29.60, 28.05, 25.95, 25.25, 25.09; HRMS (TOF ES＋) calcd for C14H17N2O [M＋H]＋ 229.1335, found 229.1342.
2-氰基-3-环戊基-N-苯基环氧乙烷-2-甲酰胺(4d): 白色固体, 产率67% (172 mg). m.p. 126.1~128.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 7.76~7.66 (m, 2H), 7.41~7.29 (m, 2H), 7.19~7.09 (m, 1H), 3.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.94 (tdd, J=17.0, 12.3, 8.5 Hz, 3H), 1.77~1.52 (m, 6H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 161.36, 137.77, 129.07, 125.12, 121.24, 115.44, 67.98, 53.89, 40.74, 30.48, 28.22, 25.60, 25.45; HRMS (TOF ES＋) calcd for C15H17N2O2 [M＋H]＋ 257.1285, found 257.1292.
2-氰基-3-(吡啶-4-基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯(5a): 白色液体, 产率42% (86 mg); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.73~8.67 (m, 2H), 7.52~7.48 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 162.93, 150.35, 140.23, 122.05, 113.98, 62.79, 54.71, 53.79; HRMS (TOF ES＋) calcd for C10H9N2O3 [M＋H]＋ 205.0608, found 205.0601.
N-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(吡啶-3-基)环氧乙烷-2-甲酰胺(5b): 白色固体, 产率71% (213 mg). m.p. 136.4~138.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23~8.17 (m, 2H), 7.99~7.88 (m, 4H), 7.47~7.30 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 160.51, 151.54, 148.83, 136.77, 134.80, 129.21, 129.18, 129.05, 129.01, 127.47, 124.13, 122.83, 122.29, 114.46, 62.35, 56.69; HRMS (TOF ES＋) calcd for C15H11ClN3O2 [M＋H]＋ 300.0534, found 300.0539.
3.2.2 苯乙酸酯的合成
以合成苯乙酸甲酯(7a)为例, 将氰环氧化物3f (1 mmol)和碘化铵(1 mmol)溶解在甲醇溶液(5 mL)中, 在室温条件下回流0.5 h. 然后在减压下除去溶剂, 粗产物用石油醚/乙酸乙酯(V∶V=20∶1)为溶剂进行柱层析, 得到2-苯乙酸甲酯(7a), 白色液体, 产率67% (101 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.38~7.24 (m, 5H), 3.70 (d, J=1.5 Hz, 2H), 3.63 (d, J=1.3 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 172.04, 134.84, 129.77, 128.80, 127.25, 52.04, 40.66; HRMS (TOF ES＋) calcd for C9H11O2 [M＋H]＋ 151.0754, found 151.0747.
2-苯乙酸乙酯(7b): 白色液体, 产率70% (115 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.35~7.31 (m, 2H), 7.31~7.25 (m, 3H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (d, J=1.4 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 171.54, 134.92, 129.72, 128.77, 127.21, 60.68, 40.86, 14.46; HRMS (TOF ES＋) calcd for C10H13O2 [M＋H]＋ 165.0910, found 165.0917.
3.2.3 喹喔啉化合物的合成
在10 mL干燥的圆底烧瓶中加入磁力搅拌子, 依次加入乙醚(5 mL)、氰环氧衍生物3k (1 mmol)和HCl (2 mmol), 在室温条件下搅拌反应, TLC监测至反应完成. 向反应混合物中依次加入乙酸乙酯萃取(30 mL×3), 再用水(30 mL×3)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30 mL×3), 收集有机相后减压除去溶剂, 得到中间体10. 将中间体10作为反应底物移至10 mL干燥的圆底烧瓶, 并加入磁力搅拌子、MeCN (5 mL)和邻苯二胺(1 mmol), 加热至回流状态下反应12 h, 向反应混合物中依次加入乙酸乙酯萃取(30 mL×3), 再用水(30 mL×3)洗涤, 收集有机相后减压除去溶剂, 粗产物用石油醚/乙酸乙酯(V∶V=3∶1)为溶剂进行柱层析, 得到2-苯基-3-(吡啶-2-基)喹喔啉(11), 白色固体, 产率63% (179 mg). m.p. 168.2~170.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.36 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.80~7.74 (m, 2H), 7.61~7.55 (m, 1H), 7.48~7.44 (m, 2H), 5.17 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 157.44, 153.66, 152.55, 149.12, 141.37, 140.37, 139.25, 137.48, 131.42, 131.01, 129.86, 129.38, 129.04, 128.40, 125.11, 124.18; HRMS (TOF ES＋) calcd for C19H14N3 [M＋H]＋ 284.1182, found 284.1188.
辅助材料(Supporting Information) 所有产物的1H NMR和13C NMR图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Zhao, C.)