Ugi-Azide/银催化环化反应合成多取代稠合吡咯

罗树珍; 汤全; 龙天宇; 吴昊; 孔晗晗; 任志林; 阳青青; 王龙

doi:10.6023/cjoc202502025

有机化学 >

2025 , Vol. 45 >Issue 6: 2128 - 2138

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202502025

研究论文

Ugi-Azide/银催化环化反应合成多取代稠合吡咯

罗树珍 ^a^,^† ,
汤全 ^a^,^† ,
龙天宇 ^a^,^b^,^† ,
吴昊 ^a ,
孔晗晗 ^,^a^,^* ,
任志林 ^,^c^,^* ,
阳青青 ^a ,
王龙 ^,^a^,^d^,^*

展开

^a 三峡大学材料与化工学院无机非金属晶态与能量转换材料重点实验室湖北宜昌 443002
^b 三峡大学水利与环境学院湖北宜昌 443002
^c 湖北文理学院食品科学与化学工程学院湖北襄阳 441053
^d 湖北三峡实验室湖北宜昌 443007

^†共同第一作者.

收稿日期: 2025-02-20

修回日期: 2025-04-02

网络出版日期: 2025-04-17

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收起

Ag-Catalyzed Cyclization of Ugi-Azide Adducts for the Synthesis of Fully Substituted Fused Pyrroles

Shuzhen Luo ^a^,^† ,
Quan Tang ^a^,^† ,
Tianyu Long ^a^,^b^,^† ,
Hao Wu ^a ,
Han-Han Kong ^,^a^,^* ,
Zhilin Ren ^,^c^,^* ,
Qing-Qing Yang ^a ,
Long Wang ^,^a^,^d^,^*

Expand

^a Key Laboratory of Inorganic Nonmetallic Crystalline and Energy Conversion Materials, College of Materials and Chemical Engineering, China Three Gorges University, Yichang, Hubei 443002
^b College of Hydraulic and Environmental Engineering, China Three Gorges University, Yichang, Hubei 443002
^c School of Food Science and Chemical Engineering, Hubei University of Arts and Science, Xiangyang, Hubei 441053
^d Hubei Three Gorges Laboratory, Yichang, Hubei 443007

* E-mail: konghanhan@ctgu.edu.cn;

E-mail: renzhilin@hbuas.edu.cn;

E-mail: wanglongchem@ctgu.edu.cn

^†The authors contributed equally to this work.

Received date: 2025-02-20

Revised date: 2025-04-02

Online published: 2025-04-17

Supported by

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Fold

摘要

报道了一种银催化的串联环化反应合成多取代稠合吡咯骨架的新方法. 即采用简单易得的烯炔醛、胺、异腈及三甲基叠氮硅烷为原料, 通过Ugi-Azide反应制备关键中间体炔基-烯丙胺衍生物. 以此为底物在室温下通过AgNO₃催化的环化反应高效生成多取代的稠合吡咯. 该方法具有条件温和、原子经济性高和官能团耐受性好等优点.

关键词： 多取代稠合吡咯; 环化反应; Ugi-Azide; 银催化

本文引用格式

罗树珍 , 汤全 , 龙天宇 , 吴昊 , 孔晗晗 , 任志林 , 阳青青 , 王龙 . Ugi-Azide/银催化环化反应合成多取代稠合吡咯[J]. 有机化学, 2025 , 45(6) : 2128 -2138 . DOI: 10.6023/cjoc202502025

Abstract

An efficient and concise approach to all-carbon substituted pyrrole skeletons via Ag-catalyzed tandem cyclization reactions is reported. In this protocol, the Ugi-Azide reaction of readily available enynals, primary amines, isocyanides, and TMSN₃ was designed for the preparation of alkynyl allylic amine derivatives, followed by AgNO₃-catalyzed cyclization at room temperature, leading to fully substituted fused pyrroles. The reaction features mild reaction conditions, high atom economy, and good functional group tolerance.

Key words： fully substituted fused pyrroles; cyclization; Ugi-Azide; Ag-catalyzed

吡咯是一种常见的有机结构基元, 广泛存在于药物分子和天然产物中^[1]. 如图1所示, 含有全取代吡咯骨架的Atorvastain (I)^[2]是近年来最畅销的药物之一, 在治疗心血管疾病方面表现出显著的效果. Sunitinib (II)^[3]是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物. 从海洋细菌Beneckea gazogenes和Alteromonas rubra中分离出来的Cycloprodigiosin (III)^[4]表现出抗癌活性. 此外, 含有3,4-稠合吡咯骨架的化合物IV可以作为COX-2抑制剂^[5]. 因此, 发展多取代吡咯化合物的合成方法受到人们的广泛关注.

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图1 具有多取代吡咯骨架的代表性生物活性化合物

Figure 1 Representative biologically active compounds containing a polysubstituted pyrrole skeleton

在过去的几十年中, 如何高效构建多取代吡咯是合成领域研究热点^[6]. 合成吡咯的传统方法涉及羰基化合物和胺之间的环缩合, 例如Knorr^[7], Paal-Knorr^[8], Hantzsch^[9]反应. 此外, 过渡金属催化的环化反应^[10]被发展起来合成结构多样的吡咯衍生物. 其中, 炔烯胺及其衍生物的环化反应已成为构建多取代吡咯的有力工具(Scheme 1a). 例如Gagosz^[11]、Saito^[12]、祝诗发^[13]以及刘文博^[14]课题组从特定的炔烯胺类前体(如烯炔磺酰胺底物、N-炔丙基烯胺酮衍生物、炔基烯胺酮等)出发, 通过铜或金催化的环化策略构建多取代吡咯类衍生物. 近年来, 炔基烯丙醇酯或乙烯基炔丙醇酯和胺在铜催化下的环化反应广泛用于合成吡咯类化合物(Scheme 1b). 李师伍课题组^[15]以乙炔基亚甲基环氨基甲酸酯和胺为前体, 通过铜催化炔-烯丙基胺化/环化反应, 合成结构多样的多取代吡咯; 黄海和韩政宇团队^[16]以乙炔基乙烯基碳酸酯和芳胺为原料, 通过铜催化远程炔丙基胺化/环化/芳构化反应合成吡咯衍生物; 徐浩课题组^[17-18]以炔基-烯丙醇酯为底物, 与亲核试剂(芳香胺和烷基胺)在铜催化的[4＋1]环化反应下, 构建一系列多取代吡咯类化合物. 以上四种合成方法以廉价金属铜作为催化剂、化学选择性高、官能团耐受性好、反应条件温和. 然而, 该方法所使用原料通常需要经历多步合成, 过程繁琐复杂(Scheme 1c), 得到烯炔醛中间体后仍需经过格氏反应、脱保护、酯化和胺化等反应. 起始原料的合成路线长, 限制了该反应的底物范围, 使得该方法的实用性受限. 因此, 探索利用易得的起始材料构建多取代吡咯骨架的更高效、可持续的方法将十分必要.

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图式1 多取代吡咯的合成方法以及我们的工作

Scheme 1 Previous reports on the synthesis of polysubstituted pyrroles and our work

根据其相关机理报道, 烯炔酯和胺经过胺化后得到炔基-烯丙胺衍生物关键中间体, 继而环化和芳构化得到吡咯^[17-18]. 因此, 如何简单制备该中间体成为多取代吡咯合成的关键. Ugi反应由于具有反应条件温和、反应效率高、高原子经济性和操作简便等优点被广泛应用^[19]. 受Ugi反应的启发, 以烯炔醛化合物作为起始原料, 与胺、酸和异腈的Ugi反应可以由简单的小分子化合物快速组装得到多取代吡咯所需的炔烯胺中间体 (Scheme 1c). 此外, Ugi反应与金属催化后修饰反应相结合, 可以在最少的步骤中实现复杂分子的构建^[20].

因此, 利用简单易得的烯炔醛将Ugi-Azide反应与金属催化环化反应相结合, 通过第一步Ugi-Azide反应, 第二步分子内环化反应实现多取代稠合吡咯衍生物的从头合成. 基于四氮唑化合物的重要性^[21]和本课题组对Ugi反应的研究^[22], 报道了一种在室温条件下通过Ugi-Azide串联银催化环化反应合成C2位含四唑基的3,4-稠合吡咯的高原子经济性、低成本的、底物范围广、条件温和的策略.

1 结果与讨论

选择炔基烯丙醛(1a)、对氯苯胺(2a)、叔丁基异腈(3a)和TMSN₃(4a)在甲醇中室温下反应24 h, 得到Ugi-Azide产物5a, 如表1所示. 以Ugi-Azide产物5a为模型底物, 对反应条件进行了优化, 详细考察了催化剂、温度及反应时间等条件对该反应的影响. 反应最初在80 ℃下, 以乙腈为溶剂, 在氮气下反应4 h, 发现PdCl₂和Pd(OAc)₂均能顺利地催化该反应, 分别以19%和62%的分离产率得到产物6a (Entries 1~2). 以CuI为催化剂仅能检测到痕量的产物, 以CuCl₂为催化剂时, 以32%的产率获得产物6a (Entries 3~4).

表1 反应条件的优化^a

Table 1 Optimization of the reaction conditions

Entry	Catalyst (mol%)	Solvent	Yield^b/%	Entry	Catalyst (mol%)	Solvent
1	PdCl₂ (10)	CH₃CN	19	9	None	CH₃CN	9
2	Pd(OAc)₂ (10)	CH₃CN	62	10^c^,^d	AgNO₃ (10)	CH₃CN	93
3	CuI (10)	CH₃CN	Trace	11^c^,^d^,^e	AgNO₃ (10)	CH₃CN	93
4	CuCl₂ (10)	CH₃CN	32	12^c^,^d^,^e	AgNO₃ (10)	CH₃OH	91
5	AgNO₃ (10)	CH₃CN	91	13^c^,^d^,^e	AgNO₃ (10)	THF	90
6	AgOAc (10)	CH₃CN	70	14^c^,^d^,^e	AgNO₃ (5)	CH₃CN	88
7	AgTFA (10)	CH₃CN	73	15^c^,^d^,^e	AgNO₃ (20)	CH₃CN	93
8	Ag₂CO₃ (10)	CH₃CN	31

^aGeneral conditions: 5a (0.1 mmol), catalyst (10 mol%) in CH₃CN (2 mL) under N₂ atmosphere, 80 ℃, time: 4 h. ^bIsolated yields. ^cTemp.: 25 ℃. ^dTime: 24 h. ^eUnder air atmosphere.

筛选了一系列银催化剂对反应的影响, 包括Ag-NO₃、AgOAc、AgTFA和Ag₂CO₃, 不难发现AgNO₃在该反应中的催化效果最佳, 产率可达91% (Entries 5~8). 当不加入金属催化剂时, 产率仅为9% (Entry 9). 接下来以AgNO₃为催化剂, 尝试在氮气氛围室温下反应24 h, 惊喜地发现以93%的产率得到目标化合物6a (Entry 10). 在空气氛围中, 其他条件相同时, 产物产率与惰性气体保护条件下的对照组无明显差异(Entry 11). 这一结果表明, 该反应体系对氧气具有耐受性, 在无需严格除氧的室温条件下即可实现底物的高效转化. 接着对溶剂进行了筛选, 发现乙腈为最佳反应溶剂(Entries 11~13). 随后对催化剂的用量进行筛选, 发现催化剂为10 mol%时产率最佳(Entries 11, 14, 15). 综上所述, 该反应的最佳条件为: Ugi-Azide产物5a (0.1 mmol, 1 equiv.)、AgNO₃ (10 mol%)、CH₃CN (2 mL)为溶剂、室温下空气中反应24 h (Entry 11).

确定好最优反应条件后, 对底物的普适性进行了研究(表2). 首先, 对Ugi-Azide反应中的胺组分进行考察, 无论苯环对位上连接的是吸电子基团如氯(Cl)、溴(Br)、酯基(CO₂Et), 还是供电子基团如甲基(Me)、甲氧基(OMe), 反应均能够顺利地进行, 以良好至优异的产率(86%~95%)得到相应的目标产物(6a~6f). 此外, 氯取代基在苯环取代位置的改变对反应没有明显的影响(6g, 6h). 多取代基苯胺底物的反应性同样较好, 3,5-二甲基苯胺和3,4,5-三氯苯胺参与反应, 产率分别为96%和82% (6i, 6j). 2-萘胺作为底物时, 以90%的产率获得产物(6k). 苄胺以及噻吩甲胺为底物时, 产率中等至良好(6l, 6m). 烷基胺如正辛胺与异丙胺也能以良好至优异的产率得到目标产物(6n, 6o). 随后, 对Ugi-Azide反应中的炔基烯丙醛组分芳香环上的取代基进行了考察, 当芳香环上对位带有吸电子的氟取代基和氰基取代基, 或给电子的甲基取代基的底物参与反应时, 均能够以中等至优异的产率获得相应的目标产物(6p~6r). 带有末端炔的烯丙醛底物也能以81%的产率得到对应的产物6s. 含有烷基炔的烯丙醛底物以优异的产率得到目标化合物6t. 接着, 对环状的炔基烯丙醛的环状骨架进行拓展, 五元环骨架与七元环骨架都有着良好的产率(6u, 6v). 以链状的苯基炔基烯丙醛为底物以95%的产率得到非全取代吡咯6w. 最后, 对Ugi-Azide反应中的异腈组分进行探究, 正丁基异腈、1,1,3,3-四甲基丁基异腈、α,α-二甲基苄基异腈与金刚烷异腈都有着优异的产率(6x~6aa).

表2 反应底物的拓展^a^,^b

Table 2 Scope of the substrates

^a General conditions: 5a (0.1 mmol), AgNO₃ (10 mol%), CH₃CN (2 mL), 25 ℃, time: 24 h. ^b Isolated yields. ^c Temp.: 80 ℃, under N₂ atmosphere, time: 4 h.

为了进一步证明该方法的实用性, 进行了克级实验和衍生化实验. 将Ugi-Azide产物5a的量放大至3 mmol, 在最优条件下以90%的产率获得了1.2 g目标产物6a. 接着, 以2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌(DDQ)为氧化剂对6a进行氧化芳基化, 以78%的产率得到产物7a, 通过核磁共振表征发现6a的苄基和环己基结构实现了连续氧化反应. 此外, 由于吡咯与1,3,4-噁二唑偶联的骨架也是一种非常重要的药效团, 具有抗结核、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)、抗炎和抗菌等多种活性^[23]. 对底物6a的四氮唑基团进行结构修饰与转化^[23e], 成功实现了吡咯核心骨架与1,3,4-噁二唑核心骨架的高效连接, 以55%的产率得到了相应的产物8a. 最后对产物6w亲电卤化, 以良好的产率得到溴代产物8w (Scheme 2).

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图式2 克级实验及衍生化实验

Scheme 2 Gram-scale reaction and product transformations

根据相关文献报道^[13-14,24], 提出了该反应可能的反应机理(Scheme 3). 首先, Ugi-Azide产物5的炔键与银离子进行配位生成炔基银中间体A. 然后仲胺亲核进攻炔基银发生5-exo-dig环化生成烯基二氢吡咯银中间体B. 紧接着中间体B释放出Ag^＋并进入下一个催化循环, 同时生成烯基二氢吡咯中间体C, 烯基二氢吡咯中间体C发生1,5-氢转移, 异构化最终生成产物四唑基吡咯6.

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图式3 可能的反应机理

Scheme 3 Plausible mechanism

2 结论

报道了一种Ugi-Azide/环化反应高效构建多取代稠合吡咯的策略. 该方法从简单易得的烯炔醛出发, 通过Ugi-Azide反应快速制备出构建吡咯的前体——炔烯胺底物, 最后在AgNO₃催化下, 以中等至优异的产率合成了一系列多取代稠合吡咯类化合物. 此方法原料易得、简单易操作、反应条件温和, 为多取代稠合吡咯类化合物的高效绿色合成提供了创新的解决方案.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

核磁共振谱使用Bruker Avance 400 MHz型核磁共振仪测定, 氘代氯仿(CDCl₃)作为溶剂, 四甲基硅烷(TMS)为内标; 高分辨质谱(HRMS)使用Agilent 6210 ESI/TOF MS质谱仪测定. 甲醇采用氢化钙回流干燥后重蒸, 化合物5a~5aa根据文献方法制备^[25], 其他试剂均为市售的商品化试剂. 柱层析硅胶、薄层层析(TLC)硅胶板购于青岛海洋化工厂.

3.2 化合物6的合成

在10 mL Schlenk管中, 依次加入Ugi-Azide底物5a (44.6 mg, 0.1 mmol)、AgNO₃ (1.7 mg, 10 mol%)和溶剂乙腈(2.0 mL), 将混合物在室温下反应24 h, TLC监测反应, 反应完成后, 减压浓缩脱除溶剂, 柱层析纯化(洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1~5∶1)得到目标化合物6.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6a): 无色油状, 41.5 mg, 产率93%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.22~7.11 (m, 5H), 6.94~6.90 (m, 4H), 3.93 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.57~2.45 (m, 3H), 2.26~2.19 (m, 1H), 1.78~1.72 (m, 4H), 1.35 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.8, 139.3, 136.1, 133.6, 129.8, 129.1, 128.6, 127.9, 126.2, 125.2, 119.7, 111.3, 61.9, 30.7, 29.8, 23.8, 23.5, 22.1, 21.7. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₂₉ClN₅ [M＋H]^＋ 446.2106, found 446.2107.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6b): 无色油状, 36.6 mg, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.21~7.11 (m, 6H), 7.01~6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.57~2.45 (m, 3H), 2.26~2.18 (m, 1H), 1.87~1.73 (m, 4H), 1.31 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.0, 139.6, 137.6, 129.6, 129.0, 128.5, 128.0, 127.8, 127.6, 126.1, 124.8, 119.4, 111.3, 61.8, 30.8, 29.8, 23.9, 23.5, 22.1, 21.8. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₂₉N₅Na [M＋Na]^＋ 434.2315, found 434.2321.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6c): 黄色油状, 40.4 mg, 产率95%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.22~7.18 (m, 2H), 7.13 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.96~6.92 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.94 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.54~2.47 (m, 3H), 2.23 (s, 4H), 1.80~1.71 (m, 4H), 1.33 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.1, 139.7, 137.5, 135.0, 129.7, 129.5, 128.4, 128.0, 127.6, 126.0, 124.5, 119.1, 111.2, 61.8, 30.8, 29.8, 23.9, 23.5, 22.1, 21.8, 21.0. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₇H₃₁N₅Na [M＋Na]^＋ 448.2472, found 448.2484.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6d): 棕色油状, 38.0 mg, 产率86%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.93~6.91 (m, 4H), 6.65 (dd, J=8.9, 4.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.55~2.45 (m, 3H), 2.29~2.19 (m, 1H), 1.78~1.71 (m, 4H), 1.36 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 158.8, 147.1, 139.8, 130.4, 130.0, 128.5, 128.0, 126.1, 124.3, 118.9, 116.6, 115.0, 114.0, 61.8, 55.5, 30.8, 29.9, 23.9, 23.6, 22.2, 21.8. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₇H₃₁N₅NaO [M＋Na]^＋ 464.2421, found 464.2415.

1-苄基-2-(4-溴苯基)-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6e): 黄色油状, 44.1 mg, 产率90%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.28~7.26 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=16.9 Hz, 7.9 Hz, 4H), 3.93 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.54~2.45 (m, 3H), 2.26~2.19 (m, 1H), 1.79~1.72 (m, 4H), 1.35 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.7, 139.3, 136.6, 132.1, 129.8, 129.4, 128.6, 127.9, 126.2, 125.2, 121.5, 119.8, 111.2, 61.9, 30.7, 29.8, 23.8, 23.5, 22.1, 21.7. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₂₈BrN₅Na [M＋Na]^＋ 512.1420, found 512.1430.

4-(1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酸乙酯(6f): 无色油状, 43.5 mg, 产率90%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.98 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.57~2.45 (m, 3H), 2.25~2.18 (m, 1H), 2.57~2.45 (m, 3H), 1.86~1.73 (m, 4H) 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.7, 146.7, 141.5, 139.2, 130.4, 129.6, 129.4, 128.6, 127.8, 127.4, 126.3, 125.7, 120.3, 111.3, 61.9, 61.3, 30.8, 29.8, 23.8, 23.4, 22.1, 21.7, 14.4. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₉H₃₄N₅O₂ [M＋H]^＋ 484.2707, found 484.2704.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(3-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6g): 黄色油状, 40.1 mg, 产率90%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.22~7.18 (m, 2H), 7.16~7.12 (m, 2H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.91~6.88 (m, 3H), 3.94 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.6~2.46 (m, 3H), 2.26~2.19 (m, 1H), 1.83~1.74 (m, 4H), 1.35 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.6, 139.3, 138.7, 134.3, 129.9, 128.6, 128.0, 127.9, 127.8, 126.2, 125.3, 119.8, 111.3, 61.9, 30.8, 29.8, 23.8, 23.4, 22.1, 21.7. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₂₈ClN₅Na [M＋Na]^＋ 468.1925, found 468.1936.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6h): 黄色油状, 38.4 mg, 产率86%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.35 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.15~7.14 (m, 1H), 7.13~7.12 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H),6.98 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.87~6.76 (m, 3H), 4.00 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.62~2.56 (m, 1H), 2.46~2.36 (m, 2H), 2.31~2.24 (m, 1H), 1.83~1.75 (m, 2H), 1.73~1.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H);¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.5, 139.0, 135.2, 133.0, 131.8, 131.5, 129.8, 129.5, 128.3, 128.2, 127.6, 126.0, 125.2, 118.6, 111.6, 62.3, 31.5, 30.0, 23.8, 23.4, 22.5, 21.8. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₂₈ClN₅Na [M＋Na]^＋ 468.1925, found 468.1937.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6i): 黄色油状, 42.2 mg, 产率96%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.21 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 3.95 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.54~2.47 (m, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.83~1.73 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.1, 140.1, 137.4, 129.8, 129.2, 128.4, 128.1, 126.0, 125.6, 124.5, 119.1, 113.2, 111.1, 61.8, 31.0, 29.7, 23.9, 23.6, 22.1, 21.8, 21.1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₈H₃₃N₅Na [M＋Na]^＋ 462.2628, found 462.2631.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(3,4,5-三氯苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6j): 无色油状, 43.8 mg, 产率85%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.22 (td, J=16.3, 15.4, 7.3 Hz, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.63~2.43 (m, 3H), 2.29~2.21 (m, 1H), 1.86~1.73 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.2, 139.0, 136.6, 134.2, 131.1, 130.4, 128.7, 128.2, 127.9, 126.5, 126.0, 120.3, 111.4, 62.0, 30.8, 29.9, 23.7, 23.3, 22.2, 21.6. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₂₆Cl₃N₅Na[M＋Na]^＋ 536.1146, found 536.1160.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(萘-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6k): 黄色油状, 41.5 mg, 产率90%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.75~7.72 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58~7.56 (m, 1H), 7.46~7.40 (m, 3H), 7.22~7.13 (m, 4H), 6.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.01 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.61~2.51 (m, 3H), 2.30~2.22 (m, 1H), 1.90~1.76 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.1, 139.8, 135.0, 132.9, 132.1, 130.1, 128.8, 128.5, 128.1, 128.0, 127.7, 126.8, 126.7, 126.2, 125.9, 125.0, 119.6, 111.5, 61.8, 31.0, 29.8, 23.9, 23.6, 22.2, 21.8. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₃₀H₃₁N₅Na [M＋Na]^＋ 484.2472, found 484.2482.

1,2-二苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6l): 无色油状, 30.2 mg, 产率71%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.29~7.25 (m, 2H), 7.23~7.18 (m, 4H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.85~6.84 (m, 2H), 4.58 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=16.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.55~2.40 (m, 3H), 2.30~2.24 (m, 1H), 1.87~1.72 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.1, 139.4, 137.4, 129.3, 128.8, 128.7, 128.1, 127.6, 127.0, 126.4, 123.4, 119.0, 111.1, 62.2, 48.6, 30.6, 29.8, 23.9, 23.6, 22.6, 21.6. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₇H₃₁N₅Na [M＋Na]^＋ 448.2472, found 448.2483.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(噻吩-2-基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6m): 黄色油状, 34.5 mg, 产率80%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.31~7.26 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J=6.2 Hz, 3H), 6.77 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J=16.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.60~2.48 (m, 2H), 2.42~2.26 (m, 2H), 1.86~1.74 (m, 2H), 1.71~1.65 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.0, 140.0, 139.2, 128.9, 128.8, 128.1, 126.9, 126.5, 126.2, 125.5, 123.9, 118.8, 110.6, 62.2, 43.1, 30.6, 29.7, 23.8, 23.6, 22.7, 21.5. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₅H₂₉N₅NaS [M＋Na]^＋ 454.2036, found 454.2046.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-辛基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6n): 无色油状, 38.0 mg, 产率85%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.28~7.25 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.53~3.45 (m, 1H), 2.99~2.91 (m, 1H), 2.52~2.36 (m, 3H), 2.23~2.15 (m, 1H), 1.84~1.77 (m, 1H), 1.73~1.64 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.27~1.21 (m, 3H), 1.19~1.12 (m, 4H), 1.09~0.97 (m, 4H), 0.85 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.3, 139.6, 128.6, 128.5, 128.0, 126.4, 123.1, 118.5, 109.8, 62.1, 45.6, 31.8, 31.6, 30.6, 29.9, 29.1, 29.1, 26.8, 24.0, 23.7, 22.7, 22.3, 21.6, 14.2. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₈H₄₁N₅K [M＋K]^＋ 486.2994, found 486.2992.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-异丙基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6o): 无色油状, 35.5 mg, 产率94%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.28~7.26 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.08~3.96 (m, 2H), 3.92~3.87 (m, 1H), 2.45~2.42 (m, 2H), 2.34~2.27 (m, 1H), 2.21~2.14 (m, 1H), 1.83~1.67 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.25 (d, J=1.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J=7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 148.0, 139.7, 128.6, 128.3, 127.8, 126.2, 123.8, 119.2, 109.4, 62.3, 49.3, 31.2, 30.1, 23.9, 23.6, 23.2, 22.7, 22.3, 21.5. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₃H₃₁N₅Na [M＋Na]^＋ 400.2472, found 400.2477.

1-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-3-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6p): 黄色油状, 42.7 mg, 产率92%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.91~6.90 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86~6.81 (m, 3H), 3.87 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.56~2.44 (m, 3H), 2.26~2.18 (m, 1H), 1.74~1.67 (m, 4H), 1.35 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 161.4 (d, J=224.5 Hz), 146.6, 136.1, 135.0 (d, J=3.1 Hz), 133.7, 129.7, 129.3 (d, J=7.9 Hz), 129.19, 129.15, 125.2, 119.7, 115.4 (d, J=21.3 Hz), 111.6, 61.9, 30.0, 29.9, 23.8, 23.5, 22.1, 21.8; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －117.0. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₂₇ClFN₅Na [M＋Na]^＋ 486.1831, found 486.1838.

4-((3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)甲基)苄腈(6q): 无色油状, 23.5 mg, 产率50%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.92~6.90 (m, 2H), 3.97~3.83 (m, 2H), 2.56~2.41 (m, 3H), 2.26~2.19 (m, 1H), 1.88~1.73 (m, 4H), 1.36 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.4, 144.8, 135.8, 134.0, 132.4, 129.4, 129.1, 128.7, 128.2, 125.2, 120.2, 118.9, 112.1, 110.3, 62.0, 31.0, 29.9 23.7, 23.4, 22.1, 21.7. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₇H₂₈ClN₆ [M＋Na]^＋ 471.2058, found 471.2056.

1-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6r): 无色油状, 41.4 mg, 产率90%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.12 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.52~2.46 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24~2.18 (m, 1H), 1.83~1.72 (m, 4H), 1.34 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.8, 136.2, 136.1, 135.7, 133.4, 130.0, 129.2, 129.1, 127.7, 125.2, 119.6, 111.1, 61.9, 30.2, 29.8, 23.8, 23.4, 22.1, 21.7, 21.1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₇H₃₀ClN₅Na [M＋Na]^＋ 482.2082, found 482.2090.

1-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6s): 无色油状, 30.0 mg, 产率81%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.20~7.18 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.46~2.33 (m, 3H), 2.14~2.07 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81~1.65 (m, 4H), 1.27 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.0, 136.5, 133.3, 129.3, 128.8, 127.2, 125.2, 118.5, 110.4, 61.8, 29.8, 23.8, 23.5, 22.1, 21.7, 11.0. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₀H₂₅ClN₅ [M＋H]^＋ 370.1793, found 370.1797.

1-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-3-庚基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6t): 无色油状, 41.8 mg, 产率92%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.28~7.25 (m, 2H), 7.14~7.12 (m, 2H), 2.62~2.40 (m, 5H), 2.22~2.15 (m, 1H), 1.89~1.68 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.26~1.19 (m, 4H), 1.15~1.14 (m, 6H), 0.85 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.0, 136.6, 133.4, 132.2, 129.2, 129.1, 124.9, 118.2, 110.4, 61.8, 31.8, 29.9, 29.2, 28.9, 24.8, 23.9, 23.5, 22.7, 22.1, 21.8, 14.2. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₃₇ClN₅ [M＋H]^＋ 454.2732 found 454.2732.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-甲基苯基)-2,4,5,6-四氢环戊烷[c]吡咯(6u): 棕色油状, 33.7 mg, 产率82%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.24~7.14 (m, 3H), 7.01~6.96 (m, 6H), 3.79 (s, 2H), 2.55 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.43~2.40 (m, 2H), 2.32~2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.5, 139.5, 137.7, 135.3, 135.0, 131.9, 130.0, 129.5, 128.6, 128.4, 128.2, 126.9, 126.2, 61.7, 32.6, 31.1, 29.9, 25.7, 25.1, 21.1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₂₉N₅Na [M＋Na]^＋ 434.2315, found 434.2321.

1-苄基-3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-甲基苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢环庚烷[c]吡咯(6v): 黄色油状, 37.4 mg, 产率85%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.21 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=7.8, 3.7 Hz, 4H), 6.85 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.98 (d, J=16.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.64~2.53 (m, 2H), 2.40~2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.92~1.75 (m, 2H), 1.69~1.61 (m, 4H), 1.33 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.2, 140.3, 137.4, 135.0, 130.1, 129.5, 129.4, 128.4, 127.8, 126.0, 124.5, 112.4, 61.9, 33.1, 30.4, 29.8, 29.8, 29.2, 27.6, 27.2, 21.0. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₈H₃₄N₅ [M＋H]^＋ 440.2809, found 440.2823.

5-(5-苄基-4-苯基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2-基)-1-(叔丁基)-1H-四唑(6w): 棕色油状, 42.5 mg, 产率95%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.48~7.45 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.27~7.23 (m, 1H), 7.20~7.12 (m, 3H), 6.95~6.89 (m, 6H), 6.77 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.2, 139.8, 138.5, 135.8, 134.2, 131.6, 129.4, 128.8, 128.4, 128.2, 128.0, 126.4, 126.2, 124.7, 117.2, 114.7, 62.1, 31.3, 30.1, 21.1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₉H₂₉N₅Na [M＋Na]^＋ 470.2315, found 470.2323.

1-苄基-3-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2-(4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6x): 无色油状, 39.6 mg, 产率93%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.22~7.18 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.51 (q, J=5.8 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.78 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.53~1.42 (m, 2H), 1.10 (dq, J=14.7, 7.3 Hz, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 148.8, 139.4, 137.9, 135.1, 131.3, 129.8, 128.5, 128.1, 127.3, 126.1, 125.8, 119.6, 110.3, 47.3, 30.9, 30.8, 23.8, 23.6, 22.1, 21.8, 21.1, 19.6, 13.4. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₇H₃₂N₅ [M＋H]^＋ 426.2652, found 426.2650.

1-苄基-2-(4-甲基苯基)-3-(1-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-1H-四唑-5-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6y): 无色油状, 44.3 mg, 产率92%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.21 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=6.5 Hz, 4H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.97 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.54~2.43 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.99 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.85~1.71 (m, 5H), 1.63 (s, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.63 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.4, 139.8, 137.4, 135.1, 129.6, 129.5, 128.5, 128.0, 127.7, 126.0, 124.6, 119.2, 111.5, 65.6, 54.6, 31.5, 30.7, 29.4, 29.0, 23.9, 23.6, 22.3, 21.8, 21.0. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₃₁H₃₉N₅Na [M＋Na]^＋ 504.3098, found 504.3100.

1-苄基-3-(1-(2-苯基丙-2-基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6z): 黄色油状, 43.8 mg, 产率90%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.22~7.12 (m, 6H), 6.92~6.91 (m, 4H), 6.81 (t, J=9.8 Hz, 4H), 3.89 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.41 (q, J=6.8, 6.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19~2.12 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58~1.50 (m, 3H), 1.41~1.35 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 148.2, 144.2, 139.7, 137.3, 134.8, 129.8, 129.4, 128.6, 128.4, 128.0, 127.8, 127.6, 126.0, 125.0, 124.8, 119.0, 110.4, 65.7, 30.7, 28.5, 23.7, 23.5, 21.8, 21.3, 21.1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₃₂H₃₃N₅Na [M＋Na]^＋ 510.2628, found 510.2636.

1-(1-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-1H-四唑-5-基)-3-苄基-2-(4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚(6aa): 黄色油状, 47.3 mg, 产率94%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.21 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.97~6.93 (m, 4H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.97 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.50 (d, J=15.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (d, J=10.6 Hz, 3H), 1.82~1.75 (m, 7H), 1.70~1.65 (m, 4H), 1.58 (d, J=11.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.7, 140.0, 137.4, 135.0, 129.5, 128.5, 127.9, 127.5, 126.0, 124.7, 119.2, 111.4, 62.6, 41.8, 35.7, 30.7, 29.6, 23.9, 23.6, 22.1, 21.7, 21.0. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₃₃H₃₇N₅Na [M＋Na]^＋ 526.2941, found 526.2950.

3.3 化合物7a的合成

在一个干燥的50 mL的单口瓶中, 依次加入6a (89.2 mg, 0.2 mmol)、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ) (227 mg, 1.0 mmol)和苯(5 mL), 将混合物在80 ℃下反应24 h, TLC监测反应. 反应完成后, 硅藻土过滤反应液, 减压浓缩脱除溶剂, 柱层析纯化(洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1)得到棕色油状物(3-(1-(叔丁基)-1H-四唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-2H-异吲哚-1-基)(苯基)甲酮(7a) 71.1 mg, 产率78%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.80 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.60 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 3H), 7.35~7.30 (m, 4H), 7.19~7.16 (m, 3H), 1.36 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 185.8, 144.6, 139.5, 136.2, 135.2, 132.8, 129.7, 129.3, 128.9, 128.6, 128.6, 127.2, 126.4, 125.0, 120.9, 119.0, 116.0, 62.8, 30.0. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₂₂Cl-N₅NaO [M＋Na]^＋ 478.1405, found 478.1411.

3.4 化合物8a的合成

在一个干燥的50 mL的单口瓶中, 依次加入6a (178.4 mg, 0.4 mmol)和4 mol/L HCl (in dioxane, 0.8 mL, 0.5 mol/L), 将混合物在120 ℃下反应6 h, TLC监测反应. 反应完成后, 将反应体系降至室温, 然后减压脱除溶剂, 将所得残余物直接投入下一步反应.

向上一步所得残余物中加入吡啶(0.8 mL, 0.5 mol/L), 然后加入对甲氧基苯甲酰氯(102.4 mg, 0.6 mmol). 混合溶液于120 ℃下反应8 h, TLC监测反应. 反应完成后, 将反应混合物冷却至室温并在真空下除去溶剂. 将残余物用H₂O处理, 然后用EtOAc萃取. 将合并的有机层用5% HCl溶液和盐水洗涤, 无水Na₂SO₄干燥. 除去EtOAc后, 通过柱层析纯化 (洗脱剂: PE∶EA=10∶1, V/V)得到白色固体产物8a^[23e].

(2-(3-苄基-2-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑(8a): 白色固体, 109 mg, 产率55%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.59 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (dt, J=12.6, 6.9 Hz, 3H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (dd, J=12.9, 7.9 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.89~1.84 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.0, 162.0, 160.0, 139.0, 137.6, 134.5, 133.6, 130.3, 129.1, 128.5, 128.2, 127.6, 126.3, 120.4, 116.8, 114.5, 113.8, 55.6, 30.8, 23.6, 23.6, 21.9. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₃₀H₂₇ClN₃O₂ [M＋H]^＋ 496.1786, found 496.1783.

3.5 化合物8w的合成

在一个干燥的50 mL的单口瓶中加入6w (89.5 mg, 0.2 mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS) (53.4 mg, 0.3 mmol)和溶剂CCl₄ (5 mL), 将混合物在75 ℃下反应12 h. TLC监测反应, 反应完成后, 减压浓缩脱除溶剂, 浓缩液通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1得到白色固体5-(5-苄基-3-溴-4-苯基-1-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-基)-1-(叔丁基)-1H-四唑(8w) 89.5 mg, 产率85%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.42 (dt, J=14.9, 7.3 Hz, 4H), 7.33 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.11~7.09 (m, 3H), 6.95 (t, J=8.5 Hz, 4H), 6.76~6.74 (m, 2H), 3.95 (q, J=16.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 145.5, 139.2, 138.9, 134.0, 133.4, 132.8, 130.3, 129.6, 128.4, 128.3, 128.0, 127.9, 127.4, 126.2, 124.8, 116.7, 103.5, 62.5, 31.4, 29.9, 21.1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₉H₂₈BrN₅H [M＋H]^＋ 526.1601, found 526.1603.

辅助材料(Supporting Information) 详细条件优化及化合物6a~6aa, 7a, 8a, 8w的¹H NMR, ¹⁹F NMR和¹³C NMR图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

(Lu, Y.)

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

[1]

(a) Hu, D. X.; Withall, D. M.; Challis, G. L.; Thomson, R. J. Chem. Rev. 2016, 116, 7818.

(b) Zhao, K.; Wang, S.; Zhan, X.; Liu, Z.; Mao, Z. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 943 (in Chinese).

(赵凯, 王帅, 詹晓平, 刘增路, 毛振民, 有机化学, 2017, 37, 943.)

(d) Singh, N.; Singh, S.; Kohli, S.; Singh, A.; Asiki, H.; Rathee, G.; Chandra, R.; Anderson, E. A. Org. Chem. Front. 2021, 8, 5550.

(e) Shi, T.; Yin, G.; Wang, X.; Xiong, Y.; Peng, Y.; Li, S.; Zeng, Y.; Wang, Z. Green Synth. Catal. 2023, 4, 20.

(f) Yang, Q. Q.; Zheng, Z. H.; Wang, M.; Zhou, J.; Peng, C.; Du, W.; Zhan, G.; Han, B. Org. Lett. 2024, 26, 4684.

(g) Chen, P.; Liang, L.; Zhu, Y.; Xing, Z.; Jia, Z.; Loh, T. P. Chin. Chem. Lett. 2024, 35, 109229.

[2]	Thompson, R. B. FASEB J. 2001, 15, 1671.

[3]	Ferrari, S. M.; Centanni, M.; Virili, C.; Miccoli, M.; Ferrari, P.; Ruffilli, I.; Ragusa, F.; Antonelli, A.; Fallahi, P. Curr. Med. Chem. 2019, 26, 963.

[4]	Pandey, R.; Chander, R.; Sainis, K. B. Curr. Pharm. Des. 2009, 15, 732.

[5]	Portevin, B.; Tordjman, C.; Pastoureau, P.; Bonnet, J.; De Nanteuil, G. J. Med. Chem. 2000, 43, 4582.

[6]

(a) Young, I. S.; Thornton, P. D.; Thompson, A. Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 1801.

(b) Estévez, V.; Villacampa, M.; Menéndez, J. C. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 4633.

(马金龙, 翟艳光, 朱俐, 赵育, 有机化学, 2015, 35, 2366.)

(d) Philkhana, S. C.; Badmus, F. O.; Dos Reis, I. C.; Kartika, R. Synthesis 2021, 53, 1531.

(e) Rakendu, P. N.; Aneeja, T.; Anilkumar, G. Asian J. Org. Chem. 2021, 10, 2318.

(f) Pramanik, T.; Pal, S.; Santra, Sougata.; Majee, A. Synlett 2024, 35, 2447.

[7]	Knorr, L. Chem. Ges. 1884, 17, 2863.

[8]	Zhang, L.; Zhang, J.; Ma, J.; Cheng, D. J.; Tan, B. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1714.

[9]	Leonardi, M.; Estévez, V.; Villacampa, M.; Menéndez, J. C. Synthesis 2019, 51, 816.

[10]

(a) Peng, Y.; Yu, M.; Zhang, L. Org. Lett. 2008, 10, 5187.

(b) Gulevich, A. V.; Dudnik, A. S.; Chernyak, N.; Gevorgyan, V. Chem. Rev. 2013, 113, 3084.

(d) Kawakita, K.; Beaumier, E. P.; Kakiuchi, Y.; Tsurugi, H.; Tonks, I. A.; Mashima, K. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 4194.

(e) Xu, X.; Chen, J.; Ke, J.; Zhang, K.; Wu, P.; Wang, S. Chin. J. Org. Chem. 2021, 41, 206 (in Chinese).

(徐学涛, 陈洁, 柯俊杰, 张焜, 吴盼盼, 王少华, 有机化学, 2021, 41, 206.)

(f) Liu, Y.; Liu, T.; Yan, B.; Wei, K.; Guo, W. Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 916.

(g) Ren, S.; Huang, K.; Liu, J. B.; Zhang, L.; Hou, M.; Qiu, G. Chin. Chem. Lett. 2022, 33, 4870.

(h) Guo, H.; Chen, Y.; Kong, W. Synthesis 2025, 57, 1448.

(i) Zhou, J. J.; Liu, L. G.; Zhang, Z. T.; Dong, H. X.; Lu, X.; Xu, Z.; Zhu, X. Q.; Zhou, B.; Ye, L. W. Chin. Chem. Lett. 2025, 110870. doi.org/10.1016/j.cclet.2025.110870.

[11]	Istrate, F. M.; Gagosz, F. Org. Lett. 2007, 9, 3181.

[12]	Saito, A.; Konishi, T.; Hanzawa, Y. Org. Lett. 2010, 12, 372.

[13]	Wu, F.; Chen, L.; Wang, Y.; Zhu, S. Org. Chem. Front. 2019, 6, 480.

[14]	Li, W.; Usman, M.; Wu, L. Y.; Liu, W. B. J. Org. Chem. 2019, 84, 15754.

[15]	Zhao, Y.; Zhao, Z.; Zhu, S.; Li, S. W.; Hu, L. J. Org. Lett. 2024, 26, 9237.

[16]	Li, J.; Liao, M.; Zhu, H.; Han, Z.; Sun, J.; Huang, H. J. Org. Chem. 2024, 89, 12935.

[17]	Huang, R.; Lu, Y.; Xu, F.; Huang, J.; Zhu, C.; Xu, H. Sci. China Chem. 2025, 68, doi.org/10.1007/s11426-024-2475-3.

[18]	Yao, C.; Li, D. R.; Xiang, H. M.; Li, S. J.; Lu, Y.; Wang, Z.; Yin, T.; Wang, J.; Feng, K.; Zhu, C.; Xu, H. Nat. Commun. 2024, 15, 6848.

[19]

(a) Ugi, I. Angew. Chem., Int. Ed. 1962, 1, 8.

(b) Dömling, A.; Wang, W.; Wang, K. Chem. Rev. 2012, 112, 3083.

(d) Wang, Q.; Mgimpatsang, K. C.; Konstantinidou, M.; Shishkina, S. V.; Dömling, A. Org. Lett. 2019, 21, 7320.

(e) Ren, Z. L.; Lu, W. T.; Cai, S.; Xiao, M. M.; Yuan, Y. F.; He, P.; Ding, M. W. J. Org. Chem. 2019, 84, 14911.

(f) Wu, J.; Zhao, L.; Yang, M. L.; Ding, M. W. J. Org. Chem. 2021, 86, 10755.

(g) Kong, H. H.; Zhao, L.; Pan, H. L.; Ding, M. W. Eur. J. Org. Chem. 2023, 26, e202300127.

(h) Xu, Y.; Yuan, D.; Zhang, Y.; Zhang, Y.; He, P.; Ren, Z. L. Tetrahedron Lett. 2024, 140, 155046.

[20]

(a) Wu, R.; Gao, S.; Chen, X.; Yang, G.; Pan, L.; Hu, G.; Jia, P.; Zhong, W.; Yu, C. Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 3379.

(b) Sharma, U. K.; Sharma, N.; Vachhani, D. D.; Van der Eycken, E. V. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 1836.

(d) Qiu, J. Y.; Yuan, D.; Yu, J. J.; Zhang, Y.; Li, W. H.; Tang, Z. X.; He, P.; Ren, Z. L. ChemistrySelect 2021, 6, 12921.

(e) Liu, C.; Van Meervelt, L.; Peshkov, V. A.; Van der Eycken, E. V. Org. Chem. Front. 2022, 9, 4619.

(f) Ren, Z. L.; Qiu, J. Y.; Yuan, L. L.; Yuan, Y. F.; Cai, S.; Li, J.; Kong, C.; He, P.; Wang, L. Org. Lett. 2022, 24, 859.

(g) Yang, M. L.; Zhao, L.; Chen, H. R.; Ding, M. W. J. Org. Chem. 2023, 88, 1898.

(h) Li, J.; Zhao, Z. W.; Zheng, S.; He, P.; Qiu, J. Y.; Zhou, Q. Q.; Ren, Z. L. Org. Chem. Front. 2023, 10, 3252.

(i) Fan, H. J.; Li, A. T.; Li, J.; Du, Z. Q.; Wang, L.; Zhou, X. M.; He, P.; Ren, Z. L. ChemistrySelect 2023, 8, e202204294.

[21]	(a) Wu, D.; Tang, X.; D, L.; Cui, J.; Wang, P.; Du, X.; Yin, J.; Wang, W.; Chen, Y.; Zhang, T. Biomed. Pharmacother. 2019, 116, 109040. (b) Toewiwat, N.; Whangsuk, W.; Ploypradith, P.; Mongkolsuk, S.; Loprasert, S. Int. J. Med. Microbiol. 2020, 310, 151396.

[22]

(a) Liu, N.; Chao, F.; Liu, M. G.; Huang, N. Y.; Zou, K.; Wang, L.J. Org. Chem. 2019, 84, 2366.

(b) Liu, J.; Xie, Y.; Yang, Q.; Huang, N.; Wang, L. Chin. J. Org. Chem. 2021, 41, 2374 (in Chinese).

(刘金妮, 谢益碧, 阳青青, 黄年玉, 王龙, 有机化学, 2021, 41, 2374 )

(d) Luo, X.; Xie, Y.; Huang, N.; Wang, L. Chin. J. Org. Chem. 2022, 42, 838 (in Chinese).

(罗享豪, 谢益碧, 黄年玉, 王龙, 有机化学, 2022, 42, 838 )

(e) Chen, N.; Long, T.; Kong, H. H.; Wu, Z. W.; Yang, Q. Q.; Huang, N.; Wang, L. Org. Chem. Front. 2024, 11, 2780.

[23]

(a) Kim, H.; Gu, L.; Yeo, H.; Choi, U.; Lee, C. R.; Yu, H.; Koo, S. Molecules 2023, 28, 3638.

(b) Rane, R. A.; Gutte, S. D.; Sahu, N. U. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 6429.

(d) Rane, R. A.; Karpoormath, R.; Naphade, S. S.; Bangalore, P.; Shaikh, M.; Hampannavar, G. Bioorg. Chem. 2015, 61, 66.

(e) Wang, Q.; Mgimpatsang, K. C.; Konstantinidou, M.; Shishkina, S. V.; Dömling, A. Org. Lett. 2019, 21, 7320.

[24]	Kong, H. H.; Pan, H. L.; Ding, M. W. J. Org. Chem. 2018, 83, 12921.

[25]	Kong, H. H.; Zhu, C.; Deng, S.; Xu, G.; Zhao, R.; Yao, C.; Xiang, H. M.; Zhao, C.; Qi, X.; Xu, H. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21347.

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Abstract

图1 具有多取代吡咯骨架的代表性生物活性化合物

图式1 多取代吡咯的合成方法以及我们的工作

1 结果与讨论

表1 反应条件的优化a

表2 反应底物的拓展a,b

图式2 克级实验及衍生化实验

图式3 可能的反应机理

2 结论

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 化合物6的合成

3.3 化合物7a的合成

3.4 化合物8a的合成

3.5 化合物8w的合成

参考文献

表1 反应条件的优化^a

表2 反应底物的拓展^a^,^b