手性顺式-1,2-二醇是一类具有邻位顺式羟基及立体手性中心的有机分子(Figure 1A), 其独特的空间构型与功能基团协同作用, 使其成为医药、农药、天然产物及功能材料领域的核心结构单元[1,2], 同时作为关键合成砌块推动着手性分子的精准构筑[3]. 长期以来, 手性顺式-1,2-二醇的高效立体选择性合成是合成化学的核心挑战之一, 其突破推动了不对称催化方法学的革新[1,4,5].
Sharpless不对称双羟化反应由K. Barry Sharpless教授于20世纪80年代提出[1], 是构建手性顺式-1,2-二醇最具标志性的合成方法之一(Figure 1B). Sharpless不对称双羟化的开创贡献和核心价值体现在以下三个方面: (1)高对映选择性与可靠性. Sharpless反应利用金属锇(Os)与手性配体的协同作用, 能够以高达99%的对映选择性将烯烃转化为顺式-1,2-二醇. 这种高立体控制能力使其成为合成复杂手性分子的“金标准”, 尤其在天然产物全合成和药物研发中不可或缺; (2)广泛的底物普适性. 该反应对多种烯烃底物(如单取代、二取代及部分三取代烯烃)均具有良好兼容性, 适用于构建多类型手性二醇, 包括糖类衍生物、抗生素片段和药物前体; (3)通过经验模型可以预测产物的绝对构型(Figure 1B); (4)推动不对称催化发展. Sharpless反应的提出为手性配体设计和催化机制研究提供了范例, 促进了不对称催化领域的理论创新与技术突破, Sharpless因此获得2001年诺贝尔化学奖. 尽管Sharpless不对称双羟化在不对称催化领域具有里程碑意义, 但其实际应用仍面临显著的局限性: (1)剧毒金属Os的依赖. Os及其氧化物具有极强毒性和环境危害性, 需严格的操作防护与废弃物处理流程, 显著增加合成成本与安全风险. 此外, Os资源稀缺且价格昂贵, 限制了该反应的规模化应用. (2)氧化剂的原子经济性缺陷. 反应需要化学计量的K3[Fe(CN)6]作为氧化剂, 其仅作为单电子氧化剂参与反应, 而非二醇产物中的氧原子供体. 每生成1 kg顺式-1,2-二醇伴随约8.1 kg铁氰化物副产物的产生[4b], 从而与当前社会对绿色合成的需求存在根本性冲突.
1 Rieske双加氧酶
图2 (A)萘双加氧酶中的电子传输链、(B) Rieske双加氧酶活性位点结构示意图、(C)假单胞菌属萘双加氧酶铁活性位点的三维结构[从左到右依次为: 萘双加氧酶与底物(PDB ID: 1O7G)、萘双加氧酶与O2 (PDB ID: 1O7M)和萘双加氧酶与产物(PDB ID: 1O7P)的复合物, 原子颜色标注: 紫色为铁、蓝色为氮、红色为氧、金色为碳]Figure 2 (A) Electron transfer chain in NDO, (B) schematic structure of the active site of a Rieske dioxygenase, and (C) iron active site in NDO (Pseudomonas putida) during catalysis [left to right: Substrate-bound (PDB ID: 1O7G), O2-bound (PDB ID: 1O7M), and product-bound (PDB ID: 1O7P) states; Color code: violet=Fe, blue=N, red=O, gold=C] |
萘双加氧酶(NDO)的末端加氧酶组分含有一个以“2-组氨酸-1-羧酸”模式配位的单核非血红素FeII中心(Figures 2B, 2C), 其中两个顺式(cis)配位位点由易解离的H2O分子占据, 为O2的活化提供了反应位点[12,13]. 研究发现, 在NDO-萘-O2三元配合物中(Figure 2C), O2以侧向(η²)方式与FeII结合, 两个氧原子平行排列于萘的C(1)—C(2)键上方, 这种独特的空间取向使得氧原子能够同步攻击这两个碳原子, 而其他位点[如C(3)—C(4)]由于角度不匹配无法实现协同反应. 除了催化非血红素铁中心以外, 末端氧化酶部分还包含Rieske型[2Fe-2S]铁硫簇(Figure 2B), 近端铁原子由两分子组氨酸配位, 远端铁原子由两分子半胱氨酸配位, 通过次级配位的天冬氨酸残基与催化亚铁中心的组氨酸形成氢键网络, 构成电子传递通道[12-13]. NDO之所以能高效、高选择性地催化萘的1,2-位双羟化反应, 关键在于通过主配位和次级配位作用来精准调控活性位点的物理化学性质. 主配位作用通过共价键直接决定了金属中心的几何构型、Lewis酸性和电子结构等基本特性, 主要功能是稳定催化中心并提供手性环境; 而次级配位作用则通过非共价相互作用(如π-π堆积、疏水作用、氢键、盐桥、静电作用等)发挥调控功能. 例如, NDO的底物结合口袋由Phe224和Val260等疏水残基构成, 其空间位阻效应和关键残基的次级配位作用(如Phe224苯环与萘分子间的π-π堆积)共同引导萘分子精确定位[如Figure 2C所示, C(1)—C(2)键靠近催化铁中心][12,13].
与细胞色素P450形成鲜明对比的是, 迄今为止, 人们对Rieske双加氧酶的催化反应机制知之甚少, 目前仍存在关于五价铁氧物种HO—FeV=O[12,13]、三价铁超氧化合物FeIII—O2•−[14]和三价铁氢过氧物种FeIII—OOH[15,16]的争论. 其可能的催化反应机理如下(Scheme 1): 活性位点是一个由两分子组氨酸和一分子天冬氨酸配位的八面体FeII中心(A), 剩余两个处于cis-α构型的配位位点可用于外源性配体的配位. 当底物引入时, 会诱导一分子水离去(pathway a), 同时活化O2生成FeIII—O2•− (C, pathway b). FeIII—O2•− (C)可以直接与芳烃发生反应(pathways i→j→k), 也可以经单电子还原生成三价铁过氧化合物FeIII(O2) (D, pathway c), 随后质子化生成FeIII—OOH (E, pathway d). FeIII—OOH (E)有两种反应路径: 一是直接与芳烃发生反应(pathways l→m); 二是经O—O键的异裂生成HO—FeV=O (F, pathway e), 然后HO—FeV=O (F)作为活性中间体与芳烃反应(path- ways f→g). 此外, 生物无机化学家认为四价铁双氢氧根物种FeIV(OH)2也可能是烯烃双羟化的活性中间体[17].
总之, Rieske双加氧酶虽然具有绿色高效、条件温和、选择性专一等优势, 但其稳定性较差、底物范围有限, 制约了实际应用. 相比之下, 化学催化虽在催化剂稳定性、可修饰性和底物普适性方面表现突出, 却常面临效率低下、条件苛刻和环境负担等问题. Rieske双加氧酶的高效催化功能源于其非血红素FeII中心的结构特征、O2活化过程的结构-功能关系, 以及对映选择性双羟化反应的独特机制. 这些发现为开发兼具酶催化和化学催化优点的仿生催化剂提供了重要指导, 促使化学家设计具有两个顺式易解离位点的非血红素金属配合物, 以模拟酶催化功能, 实现高效高选择性的烯烃双羟化反应, 同时深化对酶催化机制和相关生物过程的理解[18].
2 非血红素铁催化烯烃不对称双羟化反应
受Rieske双加氧酶单核非血红素催化铁中心的结构及其催化芳烃和烯烃C=C双键高立体和对映选择性顺式双羟化反应机制启发, 化学家设计合成了一系列非血红素铁和锰配合物, 以模拟Rieske双加氧酶的催化功能. 1999年, Que等[19]报道了以非血红素铁配合物作为Rieske双加氧酶功能模型催化烯烃顺式双羟化的研究(Scheme 2). 该研究采用由二价铁中心、三脚架状四齿氮配体及两个顺式易解离溶剂配体构成的单核非血红素铁配合物作为催化剂, 以H2O2为氧化剂. 其中, 配合物[Fe(6-Me3-TPA)(CH3CN)2](ClO4)2 [1, 6-Me3-TPA=三(6-甲基-2-吡啶甲基)胺]能有效催化环辛烯、顺式-2-己烯和反式-2-己烯的双羟化反应, 顺式二醇产物的转换数(TON)高达5.2, 且顺式二醇与环氧化物的比例(D/E)最高可达17.3. 尽管该催化体系因为使用相对于氧化剂大大过量的底物(催化剂/H2O2/底物=1/10/1000)而限制了其在合成化学中的实际应用, 但这项研究标志着向开发环境友好、廉价易得的铁催化剂用于仿生顺式双羟化迈出了里程碑式的一步, 为替代成熟的Os催化体系提供了可能, 同时揭示了与Rieske双加氧酶相关的高价铁-氧中间体参与的反应机制.
通过理性配体设计, Que课题组成功开发了一类新型面式三齿N,N,O配体构筑的非血红素铁配合物[Fe-(Ph-DPAH)2](OTf)2 [(2, Ph-DPAH=N-(二(2-吡啶基)甲基)苯甲酰胺), 其结构特征高度模拟了Rieske双加氧酶活性中心(Table 1)[20]. X射线单晶衍射证实该配合物中亚铁离子位于反演对称中心, 与两个面式配位的N,N,O配体形成近乎完美的八面体配位构型. 作为首个能够高效活化H2O2、同时对富电子(Table 1, Entries 1~5)和缺电子烯烃(Table 1, Entries 6~8)均表现出优异顺式双羟化活性和立体选择性的仿生铁催化剂, 该配合物展现了突出的催化性能; 然而研究也发现, 要实现高转化率需要大幅过量底物, 且在H2O2用量超过10 equiv.时, 催化剂会因二聚化和配体氧化而显著失活.
表1 底物限制量条件下配合物2催化各种烯烃氧化反应Table 1 Catalytic oxidation of various olefins by 2 under substrate-limiting conditions  |
| Entry | Substrate | TONa | RCb/% | ||
|---|---|---|---|---|---|
| cis-Diol | Epoxide | cis-Diol/Epoxide | |||
| 1 | Styrene | 8.0 | 0.1 | 80 | — |
| 2 | 1-Octene | 7.6 | 0.1 | 76 | — |
| 3 | Cyclohexene | 6.2 | 0.7 | 9 | — |
| 4 | cis-2-Heptene | 4.9 | 0.7 | 7 | 99 |
| 5 | trans-2-Heptene | 4.9 | 0.5 | 10 | ˃ 99 |
| 6 | Ethyl trans-crotonate | 7.4 | — | ˃ 100 | — |
| 7 | tert-Butyl acrylate | 5.5 | — | ˃ 100 | — |
| 8 | Dimethyl fumarate | 5.3 | — | ˃ 100 | — |
a Yield expressed as turnover number (TON), mol product/mol catalyst. b The percentage of retention of configuration in the dihydroxylation of cis- and trans-2- heptene, expressed as the ratio of the diols: RC=(cis-trans)/(cis＋trans)×100%. |
此后的研究重点一直集中在如何开发可用于烯烃顺式双羟化反应且具有合成应用价值的非血红素铁催化剂. 2002年, Que小组[21]报道了具有顺式双羟化应用潜力的Rieske双加氧酶模型体系(Table 2). 该体系使用催化量的非血红素铁配合物Fe(5-Me3-TPA)(CH3CN)2- (ClO4)2 [3, 5-Me3-TPA=三(5-甲基-2-吡啶甲基)胺]和H2O2作为氧化剂, 可高效氧化多种脂肪族烯烃, 以中等至良好的产率(45%~67%)获得顺式二醇, D/E介于1.5~4.3之间. 值得注意的是, 环己烯氧化反应中顺式二醇是主要产物(Table 2, Entry 4), 仅生成痕量烯丙位 C—H氧化产物; 且该催化体系具有高度的立体选择性, 在顺和反-2-庚烯的氧化反应中产物构型保持现象得到证实(Table 2, Entries 5, 6).
表2 底物限制量条件下配合物3催化各种烯烃氧化反应Table 2 Catalytic oxidation of various olefins by 3 under substrate-limiting conditions  |
| Entry | Substrate | Yielda/% | RCb/% | ||
|---|---|---|---|---|---|
| cis-Diol | Epoxide | cis-Diol/Epoxide | |||
| 1 | 1-Octene | 67 | 20 | 3.4 | — |
| 2 | 1-Decene | 62 | 18 | 3.4 | — |
| 3 | Vinylcyclohexane | 57 | 16 | 3.6 | — |
| 4 | Cyclohexene | 45 | 30 | 1.5 | — |
| 5 | cis-2-Heptene | 60 | 20 | 3.0 | 97 |
| 6 | trans-2-Heptene | 61 | 14 | 4.4 | 99 |
a Conversion of substrate into product determined by GC analysis. b The percentage of retention of configuration in the dihydroxylation of cis- and trans-2- heptene, expressed as the ratio of the diols: RC=(cis-trans)/(cis＋trans)×100%. |
2001年, Que团队[22]报道了非血红素铁配合物催化的烯烃不对称顺式双羟化反应. 他们将原有的三脚架状四齿氮配体替换为具有手性反式-1,2-环己二胺骨架的线性配体, 从而拓展了仿生顺式双羟化反应体系(Figure 3). 当以非血红素铁配合物[Fe(R,R-BPMCN)(OTf)2] [4, BPMCN=N,Nʹ-二(2-吡啶甲基)-N,Nʹ-二甲基- 1,2-环己二胺]为催化剂、H2O2 (10 equiv.)为氧化剂, 对反式-2-庚烯(1000 equiv.)进行氧化时, 所得顺式二醇产物的ee值(对映体过量)仅为29%, 且环氧化物为主要产物(Table 3, Entry 1). 与之形成鲜明对比的是, 采用吡啶环6位带有甲基取代基的铁配合物[Fe(S,S-6-Me2-BPMCN)(OTf)2] [5, 6-Me2-BPMCN=N,Nʹ-二(6-甲基-2-吡啶甲基)-N,Nʹ-二甲基-1,2-环己二胺]催化相同反应时, 不仅将顺式二醇产物的ee值提升至79%(构型相反), 还将D/E的比例提高到3.1 (Table 3, Entry 2). 这种不对称诱导程度的差异源于两种配合物的空间构型差异: BPMCN配体采取cis-α构型, 两个吡啶基团反式配位且两个N-甲基基团呈现反式排列(Figures 3, 4); 而6-Me2-BPMCN配体采取cis-β构型, 两个吡啶基团顺式配位且两个N-甲基呈现顺式排列(Figures 3, 4).
图3 用于催化烯烃不对称双羟化反应的非血红素铁配合物Figure 3 Nonheme iron complexes utilized in asymmetric cis-dihydroxylation of olefins |
表3 烯烃大大过量条件下的非血红素铁催化不对称双羟化Table 3 Nonheme iron-catalyzed asymmetric cis-dihydroxylation in the presence of a large excess of olefins |
| Entry | Complex | Labile site | Substrate | TONa | ee/% | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| cis-Diol | Epoxide | cis-Diol/Epoxide | |||||
| 1 | 4b | Two cis-α | trans-2-Heptene | 0.3 | 5.4 | 0.055 | 29 |
| 2 | 5c | Two cis-β | trans-2-Heptene | 7.5 | 2.4 | 3.1 | 79 |
| 3 | cis-2-Heptene | 7.8 | 4.5 | 1.7 | 9 | ||
| 4 | 1-Octene | 8.1 | 1.3 | 6.2 | 60 | ||
| 5 | tert-Butyl acrylate | 10 | 0.5 | 20 | 23 | ||
| 6 | 6d | Two cis-α | trans-2-Heptene | 1.1 | 5.1 | 0.22 | 38 |
| 7 | 1-Octene | 1.7 | 2.6 | 0.67 | 11 | ||
| 8 | tert-Butyl acrylate | 0.1 | 3.0 | 0.033 | — | ||
| 9 | 7d | Two cis-α | trans-2-Heptene | 5.2 | 0.2 | 26 | 97 |
| 10 | cis-2-Heptene | 3.4 | 0.6 | 5.7 | 11 | ||
| 11 | 1-Octene | 6.4 | 0.1 | 64 | 76 | ||
| 12 | Styrene | 6.5 | <0.1 | >65 | 15 | ||
| 13 | tert-Butyl acrylate | 4.0 | <0.1 | >40 | 68 | ||
| 14 | Ethyl trans-crotonate | 7.5 | 0.1 | >75 | 78 | ||
| 15 | 8d | Two cis-α | trans-2-Heptene | 3.6 | 0.9 | 4 | 78 |
| 16 | 1-Octene | 4.6 | 0.5 | 9 | 29 | ||
| 17 | tert-Butyl acrylate | 2.7 | <0.1 | >27 | 23 | ||
a Turnover numbers (TON), mol product/mol catalyst. b n(complex)∶n(H2O2)∶n(substrate)=1∶10∶1000. c n(complex)∶n(H2O2)∶n(substrate)=1∶20∶1000. d n(complex)∶n(H2O2)∶n(substrate)=1∶10∶500. |
在前期工作基础上, Que等用刚性更强的2,2ʹ-联吡咯烷骨架替代反式-1,2-二胺环己烷骨架, 制备了[Fe- (R,R-BPBP)(OTf)2] [6, BPBP=二(2-吡啶甲基)-2,2ʹ-联吡咯烷]、[Fe(R,R-6-Me2-BPBP)(OTf)2] [7, 6-Me2-BPBP=二(6-甲基-2-吡啶甲基)-2,2ʹ-联吡咯烷]和[Fe(R,R-BQBP)- (OTf)(EtOH)](OTf) [8, BQBP=二(2-喹啉甲基)-2,2ʹ-联吡咯烷]等一系列非血红素铁配合物(Figure 3), 并研究了它们以H2O2 (10 equiv.)为氧化剂对烯烃(500 equiv.)的不对称顺式双羟化性能(Table 3, Entries 6~17). 结果表明, 随着配体吡啶6号位取代基空间位阻的增大(从6的氢原子到8的sp2杂化C—H基团, 再到7的甲基), 二醇产物的对映选择性和D/E比例呈现上升趋势(Table 3, Entries 6~17). 其中配合物7的表现尤为突出, 在反式- 2-庚烯的氧化反应中, 顺式二醇产物的ee值高达97% (Table 3, Entry 9). 该催化剂对顺式双羟化具有高度选择性, 在反式巴豆酸乙酯的氧化反应中获得了75∶1的D/E的比例(Table 3, Entry 14). 但需注意的是, 虽然该体系在底物过量条件下能够实现高转化数(TON)和较高的顺式双羟化选择性, 其优异的对映选择性仅适用于反式脂肪族烯烃, 而对于末端烯烃、顺式烯烃、苯乙烯及缺电子烯烃仅能获得中低等的对映选择性.
2016年, 支志明课题组[24]率先报道了非血红素铁配合物在底物限制量条件下催化烯烃不对称双羟化. 该研究制备了一系列基于手性二胺喹啉四齿氮配体的高自旋二价铁配合物, 并通过烯烃不对称双羟化反应进行筛选, 最终发现[Fe(R,R-2-Me2-BQCN)(H2O)2](OTf)2 [9, 2-Me2-BQCN=N,Nʹ-二甲基-N,Nʹ-二(2-甲基-8-喹啉基)环己二胺, Figure 3]可以获得最佳的产率和对映选择性(Scheme 3). 该催化体系采用3.0 mol%催化剂和3.0 equiv. H2O2作为氧化剂, 在较短反应时间内即可实现缺电子反式烯烃(如α,β-不饱和酯、酰胺和酮类化合物)的顺式双羟化反应, 所得顺式二醇产物能够获得中等至较高的产率和优异的对映选择性. 研究发现, 富电子烯烃(如脂肪族内烯和端烯)同样适用于该催化体系, 虽然顺式二醇的产率较低, 但能保持较高至优异的对映选择性. 此外, 为验证催化体系的普适性, 研究者还考察了茚和苯乙烯等芳香烯烃, 所得顺式二醇产率为31%~75%, ee值为17%~87%. 需要特别指出的是, 与反式烯烃相比, 顺式烯烃的双羟化反应在产率、对映选择性以及双羟化产物的选择性方面均有大幅下降.
支志明课题组[24]在反应机理研究方面也取得了多项重要发现, 通过18O-同位素标记实验、紫外-可见吸收光谱(UV-Vis)、高分辨质谱(HRMS)、电子顺磁共振(EPR)和密度泛函理论(DFT)计算等手段, 研究了铁催化烯烃不对称双羟化的反应机制. 使用H218O2作为氧化剂时, 产物顺式二醇中的两个氧原子均被18O标记, 证实两个氧原子完全来源于H2O2而非H2O (H218O实验显示极少18O标记二醇). 这一结果排除了水分子参与氧转移的可能性, 支持了非水辅助的氧原子直接转移机制(Scheme 4). 在低温下, 配合物8与H2O2反应生成瞬态物种, 其最大吸收峰位于580 nm, 与文献报道的FeIII—OOH物种的特征吸收峰相一致[25], HRMS的结果支持FeIII—OOH的归属. 该物种的快速生成与反应无诱导期的现象相符, 表明FeIII—OOH可能是反应的活性中间体. EPR谱在g=6.7、5.3和4.5处观察到信号, 符合高自旋(S=5/2) FeIII—OOH物种的特征. DFT计算表明FeIII—OOH中间体直接进攻烯烃的路径(ΔG≠=18.3 kcal•mol－1)比O—O键异裂生成HO—FeV=O物种的路径(ΔG≠=24.8~33.3 kcal•mol－1)更有利. 基于上述实验结果, 支志明等认为活性中间体为FeIII—OOH物种(Scheme 4), 其通过协同机制直接与烯烃反应形成顺式二醇, 而非经由高价HO—FeV=O物种[24].
多取代烯烃的不对称环氧化和顺式双羟化反应是仿生催化氧化领域长期存在的挑战性课题. 由于多取代烯烃产生的显著空间位阻和排斥作用, 使得高价金属-氧活性中间体的接近难度大幅增加, 从而导致反应活性和不对称诱导的显著降低[26]. 为解决上述问题, 支志明课题组通过将原有配体骨架中的反式环己二胺替换为反式1,2-二苯基乙二胺, 开发出新一代手性四齿氮配体BQPN [N,Nʹ-二甲基-N,Nʹ-二(喹啉-8-基)-1,2-二苯基乙二胺]衍生的非血红素铁催化剂10 (Figure 3)[27]. 基于该催化体系, 该课题组首次实现了非血红素铁配合物催化的缺电子三取代烯烃对映选择性顺式双羟化反应(Scheme 5), 在温和条件下以H2O2作为氧化剂, 获得了具有合成应用价值的产率和优异的对映选择性. 一般来说, 反式烯烃比顺式烯烃能够给出更高的反应产率和对映选择性.
此外, 支志明课题组[27]对非血红素铁催化三取代烯烃的高对映选择性双羟化的反应机理进行了多方面的实验和理论研究, 主要包括1H NMR、UV-Vis、EPR、18O-同位素标记、HRMS和DFT计算. 同位素标记H218O实验中未观察到任何18O-标记的顺式二醇产物, 排除了水辅助FeIII—OOH物种的O—O键异裂生成HO— FeV=O的机理(Scheme 4). 同时, 顺式二醇的两个氧原子均来自同一分子H2O2, 支持O=FeV=O中间体的参与. DFT计算研究发现O=FeV=O作为活性中间体的能垒最低(5.8 kcal•mol－1), 且计算所得对映选择性与实验结果高度吻合. 因此, 实验与理论计算结果共同指向非水辅助路径生成O=FeV=O作为活性中间体, 其高自旋(S=3/2)特性和[3＋2]环加成过渡态与实验数据一致, 这不同于以往提出的HO—FeV=O或FeIII—OOH机理(Scheme 4), 为铁催化烯烃双羟化反应提供了新见解.
最近, 王斌课题组报道了通过调控非血红素铁配合物的非配位或弱配位抗衡离子实现脂肪族丙烯酸酯不对称双羟基化(Scheme 6)[28]. 将抗衡离子三氟甲磺酸根替换为高氯酸根, 制备得到两分子乙腈配位的二价铁配合物[Fe(R,R-2-Me2-BQCN)(CH3CN)2](ClO4)2 (11, Figure 3), 该非血红素铁配合物能够催化氧化多取代丙烯酸酯转化为相应的顺式-2,3-二羟基酯类化合物, 不仅产率具有合成实用价值(最高达90%), 而且展现出优异的化学选择性与对映选择性(最高达99% ee). 研究表明, 八面体二价铁配合物与H2O2催化不对称双羟化的反应性能与抗衡离子的配位能力密切相关, 最易解离的溶剂配体能够给出最高催化活性, 而配位能力最强的抗衡离子则会导致催化活性的显著降低. 另外, 18O-同位素标记实验表明顺式二醇产物的两个氧原子均来自同一分子H2O2, 且未检测到来自H218O的氧原子进入到二醇产物, 排除了水助机理生成HO—FeV=O的路径, 支持FeIII—OOH直接参与反应的非水辅助机理(Scheme 4).
3 非血红素锰催化烯烃不对称双羟化反应
图5 用于催化烯烃不对称双羟化反应的非血红素锰配合物Figure 5 Nonheme manganese complexes utilized in asymmetric cis-dihydroxylation of olefins |
图式6 抗衡离子调控的非血红素铁催化烯烃不对称双羟化反应Scheme 6 Nonheme iron-catalyzed asymmetric cis-dihydroxy- lation by modulating the counterions of the ferrous complex |
2011年, 支志明等[30]以单核二胺-喹啉锰配合物[Mn(S,S-BQCN)(Cl)2] (13, Figure 5)为催化剂, 在温和的反应条件下以KHSO5为氧源, 实现了缺电子烯烃(如肉桂酸酯和酰胺、富马酸酯等)的不对称双羟化反应, 对于肉桂酸苯酯可以获得中等的收率和高达96%的ee值(Scheme 8). 在底物普适性方面, 该催化体系适用于多种反式烯烃, 但对末端烯烃和顺式烯烃的催化活性和对映选择性较低, 且在大多数情况下会形成大量的环氧化物(8~30%). 另外, 该催化体系能成功将反应规模扩大至2克级, 证明其合成应用潜力. 在反应机理研究方面, 研究人员通过高分辨电喷雾质谱对关键中间体进行捕获, 首次检测到顺式五价锰-二氧物种[MnV(S,S-BQCN)- (O)2]＋, 且其同位素分布与理论模拟高度吻合.
作者还通过实验和理论计算对反应机理进行了深入研究[32]. H218O同位素标记实验发现, 无论使用H2O2还是KHSO5作氧化剂, 都能发现大量单一18O-标记的二醇产物, 说明二醇产物中的一个氧原子来自于H2O2, 而另一个氧原子则来自于水分子. 以上实验排除了三价锰-过氧物种(如MnIII−OOH或MnIII−OOSO3-)作为催化反应活性中间体的可能性, 因为三价锰-过氧物种的氧原子不会与H218O进行交换. 与之形成鲜明对比的是, 以往非血红素铁配合物催化以H2O2为氧化剂的烯烃不对称双羟化反应中并没有发现任何18O-标记二醇产物, 二醇产物的两个氧原子都是来自同一分子H2O2[24,27-28]. 另外, 单一18O-标记二醇产物的比例在低浓度下与H218O的浓度成线性关系, 在高浓度H218O存在时逐渐达到最大值, 分别是55%和85%. 这一实验结果表明在产生高价锰-氧中间体之前存在水分子与非血红素锰中心结合的预平衡过程, 这与先前Que报道的在底物大大过量条件下单核非血红素铁配合物催化以H2O2为氧化剂的烯烃双羟化反应相类似[33]. 上述实验结果表明, 催化循环中涉及水分子辅助三价锰-过氧物种(如MnIII—OOH或MnIII—OOSO3-)的O—O异裂生成高价锰-氧物种(如HO—MnV=O)作为烯烃双羟化反应的活性中间体.
此外, DFT计算结果发现在可能的催化反应中间体之中, HO—MnV=O与反式-巴豆酸苄酯反应的能垒最低(<3.0 kcal•mol－1), 说明HO—MnV=O是烯烃双羟化反应活性最高的物种[32]. 随后, 研究人员详细考察了HO—MnV=O生成的可行性, 比较了水辅助和非水辅助三价锰-过氧物种(MnIII—OOH和MnIII—OOSO3－)的O—O异裂生成HO—MnV=O的能垒. 水辅助MnIII—OOH的O—O异裂生成HO—MnV=O存在典型的两态反应性[34], 在五重态和三重态时的能垒分别为34.3和21.6 kcal•mol－1 (Figure 6). 相比之下, 非水辅助MnIII—OOH的O—O异裂生成HO—MnV=O需要更高的能垒(31.4 kcal•mol－1). 另外, 以KHSO5为氧化剂的催化体系同样经历类似的水辅助机理生成HO—MnV=O物种, 能垒是23.2 kcal•mol－1. 随后, 作者还探究了HO— MnV=O与反式-巴豆酸苄酯的详细反应机理(Scheme 11), 发现HO—MnV=O与烯烃的反应经历了与Mn(V)配位的“O”原子对烯烃C=C的进攻和“OH反弹”这两步反应, 前一步反应的能垒较高, 控制反应的对映选择性[32].
图6 MnIII(H2O)(OOH)经水分子辅助路径生成HO—MnV=O的DFT吉布斯能垒计算Figure 6 DFT-computed Gibbs energy profiles (in kcal mol−1) for water-assisted formation of HO—MnV=O from MnIII(H2O)- (OOH) |
总之, 18O-同位素标记实验和DFT计算结果表明, 通过水分子辅助MnIII—OOH或MnIII—OOSO3-的O—O异裂生成的HO—MnV=O物种是烯烃双羟化反应的活性中间体, 这一研究结果使人联想到了Rieske双加氧酶催化芳烃双羟化反应中可能涉及的HO—FeV=O物种(Scheme 11). 因此, 该工作在非血红素锰配合物催化以H2O2为氧化剂的烯烃不对称双羟化反应中复制了Rieske双加氧酶的催化功能和反应机制.
4 结论与展望
经过20余年的发展, Rieske双加氧酶启发的仿生不对称催化双羟化反应研究已取得重要进展, 但仍存在以下关键科学问题亟待突破: (1)底物普适性与选择性问题. 当前仿生催化体系对烯烃不对称双羟化的研究主要聚焦于模拟Rieske双加氧酶的主配位作用, 而缺乏对其关键的次级配位作用(如氢键网络、疏水空腔等)的调 控[35]. 这一局限性导致在非活化烯烃的不对称双羟化反应中, 现有仿生催化剂的催化效率和立体选择性仍远未达到天然酶的水平. 特别是对于缺乏导向基团的简单烯烃底物, 如何通过精准调控次级配位环境来实现高效、高选择性的催化转化, 仍是该领域亟待突破的关键科学问题. 值得注意的是, 目前尚未见仿生不对称催化芳烃双羟化反应的相关报道[36], 这一领域仍有待进一步探索. (2)反应机理研究不足. 当前对反应机理的认识仍存在明显缺陷, 具体表现在: 证据局限性, 现有机理理解主要基于间接证据, 包括18O-同位素标记实验、机理探针研究和理论计算; 关键证据缺失, 缺乏对催化反应活性中间体的直接谱学表征和系统的反应动力学研究数据.
因此, 针对当前仿生催化烯烃不对称双羟化反应存在的关键问题, 未来研究可从以下两个方面展开: (1)催化体系优化. 通过引入次级配位作用调控机制[35], 构建兼具酶催化特性和人工催化优势的新型仿生体系, 重点突破催化效率提升、底物普适性增强和立体选择性提高; (2)反应机理研究. 采用多尺度谱学表征手段深入解析反应机制, 包括中间体的合成与表征, 反应动力学的系统研究以及构效关系分析. 从而深化对Rieske双加氧酶催化机制的认识, 为相关生物过程研究提供新视角, 发展具有实际应用潜力的高效催化体系. 该研究策略将有助于建立更完善的仿生催化理论框架, 并为绿色合成方法的开发奠定基础.
(Li, L.)