含磷有机化合物在有机合成、生物医药、农药开发和材料科学等领域有着广泛应用, 并发挥重要作用. 烷基膦酸酯和烷基次膦酸酯等含有C(sp3)—P(O)键的化合物是其中重要一类[1]. 这类化合物的P—C键相较于磷酸酯的P—O键在酶促条件下不易断裂, 并且以P—C键代替P—O—C键, 可以抑制生化反应中的假旋转, 因此可以作为磷酸酯的电子等排体, 应用于新药研发中先导化合物的发现, 以及绿色农业中高效低毒的新型除草剂的研发等[2]. 例如, Perzinfotel是一种有效的选择性、竞争性NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸受体)受体拮抗剂, 具有神经保护作用[3]; Phosphinothricin, 即草铵膦, 是谷氨酰胺合成抑制剂和商品化的非选择性触杀除草剂[4]. 因此, 开发绿色、实用的烷基(次)膦酸酯合成方法具有重要意义.
鉴于烷基自由基的前体来源广泛, 生成方式多种多样, 基于烷基自由基的(次)膦酰化反应在最近几年引起了广泛关注[5]. 例如, 利用自由基-极性交叉策略, Aggarwal等[6]报道了α-氨基酸氧化还原活性酯(RAEs)的脱羧膦酰化, Ohmiya等[7]报道了苯乙酸类型RAEs的脱羧膦酰化, Wu等[8]利用分子内的1,5-氢迁移策略实现了烷基胺邻位C(sp3)—H键的膦酰化. 利用铜介导的策略, 雷爱文等[9]实现了芳基酮乙酸肟酯的α-膦酰化, 邹建平 等[10]报道了二酰基过氧化物和亚磷酸二酯之间的偶联反应, 刘心元等[11]开发了苯乙烯的不对称碳-膦酰基双官能团化, 以及外消旋卤代烃与亚磷酸二酯的立体汇聚式不对称Michaelis-Becker反应[12], 突破性地实现了一系列手性烷基膦酸酯的合成. 此外, Kramer等[13]利用光/铜协同催化, 实现了芳烃苄位C(sp3)—H键的膦酰化. 然而, 以上方法都只针对带有自由基稳定基团的底物, 对于活性更高的普通烷基自由基无法适用. 2023年, 我 们[14]率先报道了首例光/铜协同催化下普通烷基羧酸RAEs与亚磷酸三酯的脱羧偶联反应. 之后, Aggarwal 等[15]基于自由基对三价磷的“加成-β-消除”机制, 实现了自由基脱羧及脱硼膦酰化反应. 几乎同时, 我们[16]也利用类似策略, 报道了自由基Arbuzov反应. 这些工作推动自由基(次)膦酰化反应成为有机磷化学的一个研究热点[17-19].
烷基醇类化合物是稳定、易得且廉价的化工原料, 作为自由基前体加以转化极具工业应用价值. 由于C(sp3)—O键的键能大, 通过C(sp3)—O键的裂解生成烷基自由基一般需要引入比如卡宾[20]、三价磷[21]、硼自由基前体[22]、草酸酯[23]、黄原酸酯[24]、邻苯二甲酰亚胺的活性酯[25]等, 但是这些活化基团的引入制约了这类方法的应用前景. 此外, 也可以将烷基醇通过常规化学操作转化为卤代烃或烷基羧酸, 再进行脱卤或脱羧(次)膦酰化反应[15-16,19]. 近期, MacMillan等[17a]利用其课题组发展的卡宾活化策略, 实现了直接以烷基醇为原料的脱基(次)膦酰化反应, 但是该策略需要等物质的量且成本高的卡宾试剂、昂贵的金属光敏剂和多步活化操作(Scheme 1a). 此外, 活化基团的引入会产生等物质的量的副产物, 降低了该方法的实用价值. 我们[26]在此报道了一种可见光催化下烷基醇经噻蒽盐的脱羟基(次)膦酰化反应, 该策略利用噻蒽为暂时的活化基团, 与烷基醇反应生成烷基噻蒽盐, 继而在可见光氧化还原条件下发生(次)膦酰化反应得到烷基(次)膦酸酯(Scheme 1b). 该方法实用、绿色, 无需昂贵试剂, 反应条件简单, 且作为活化试剂的噻蒽可实现等物质的量回收, 符合当代可持续化学发展的要求.
1 结果与讨论
1.1 反应条件的筛选
烷基噻蒽盐可由烷基醇与噻蒽之间的亲核取代反应顺利制备. 以苯乙醇衍生的烷基噻蒽盐(1a)为模板底物, 9-芴醇衍生的三价磷试剂(P-1)为膦酰基源, 考察设计反应的可行性. 初步研究表明, 以2,4,5,6-四(二苯胺基)间苯二腈(4DPAIPN)为光敏剂, N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂, 在18 W蓝光灯照射下室温反应24 h, 即可顺利发生预期反应得到烷基膦酸的邻苯二酚酯, 该化合物不稳定且难以纯化, 因此在KF存在下与甲醇进行酯交换, 即以39%的收率得到烷基膦酸二甲酯(表1, Entry 1). 在此基础上, 首先考察了溶剂效应. 结果发现, 反应在大极性的溶剂中效果良好, 比如在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中产率为24%, 在极性较小的乙腈中只有痕量产物, 而在1,2-二氯乙烷(DCE)或者EtOAc中得不到产物(Entries 2~5). 随后探索了添加剂对于反应的影响, 实验结果表明, N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和Et3N的加入均能明显提升产物收率, 且以后者的促进效果最佳(Entries 6~9). 筛选添加剂的用量发现, 使用2 equiv. Et3N即可获得满意的结果(Entries 10~11). 接着又对光敏剂的种类进行筛选考察, 发现光敏剂改为2,4,5,6-四(9-咔唑基)间苯二腈(4CzIPN)时, 产率稍有下降, 改用还原能力更强的光敏剂对反应并没有改善效果, 比如2,4,6-三(二苯基氨基)-3,5-二氟苯腈(3DPA2FBN)等(Entries 12~14). 此外, 还考察了磷试剂的种类和用量对于反应的影响, 结果表明, 改用二苯甲醇衍生的三价磷试剂P-2为膦酰基源时, 反应产率有明显下降, 采用商品化的P(OMe)3时, 反应产率进一步下降至25%; 降低磷试剂P-1的用量, 反应产率就会随之下降, 提高P-1的用量, 反应效率没有进一步提升, 基于实用性的考虑, 将P-1定为2.0 equiv. (Entries 15~18). 最后, 考察了可见光波长对于反应的影响, 采用能量更强的近紫外光为光源时, 反应效率有明显下降(Entries 19). 空白实验显示, 去掉光敏剂或去除光照, 反应都不能进行, 表明该反应是在可见光的氧化还原催化下进行(Entries 20~21). 因此, 基于以上优化过程, 得出反应的最优条件为: 4DPAIPN (1 mol%), Et3N (200 mol%), DMF (0.05 mol/L), 18 W的蓝光灯照射下室温反应24 h, 随后进行甲醇解后处理. 模板底物在此条件下以74%的分离收率得到目标产物(Entry 9).
表1 反应条件的优化aTable 1 Optimization of reaction conditions  |
| Entry | Variation from optimal conditions | Yieldb/% |
|---|---|---|
| 1 | Without Et3N | 39 |
| 2 | DMA as solvent, without Et3N | 24 |
| 3 | MeCN as solvent, without Et3N | Trace |
| 4 | DCE as solvent, without Et3N | N.D.c |
| 5 | EtOAc as solvent, without Et3N | N.D. |
| 6 | DABCO instead of Et3N | N.D. |
| 7 | Quinuclidine instead of Et3N | 10 |
| 8 | DIPEA instead of Et3N | 61 |
| 9 | None | 81 (74d) |
| 10 | 1.0 equiv. Et3N | 59 |
| 11 | 3.0 equiv. Et3N | 82 |
| 12 | 4CzIPN instead of 4DPAIPN | 73 |
| 13 | fac-Ir(ppy)3 instead of 4DPAIPN | 25 |
| 14 | 3DPA2FBN instead of 4DPAIPN | 33 |
| 15 | P-2 instead of P-1 | 35 |
| 16 | P(OMe)3 instead of P-1 | 25e |
| 17 | 1.0 equiv. P-1 | 65 |
| 18 | 3.0 equiv. P-1 | 83 |
| 19 | 390~410 nm blue LEDs | 53 |
| 20 | Without photocatalyst | N.D. |
| 21 | In the dark | N.D. |
a The reaction was carried out in 0.10 mmol scale with 2.0 equiv. of P-1 in DMF (2.0 mL) under 18 W blue LEDs irradiation (ca. 465 nm). b 31P NMR yield based on 1a with tributyl phosphate as the internal standard. c Not detected. d Isolated yield based on 1a. e Without MeOH workup. |
1.2 底物的普适性研究
在最优条件基础上, 对底物适用性进行了考察(表2). 对于末端芳环或芳杂环取代的乙醇所衍生的一级噻蒽盐底物都能以良好的收率得到产物(2a~2d); 苯酚基取代的底物也能够进行反应(2e); 从羟基邻位氘代的醇出发, 可以顺利制备α,α'-二氘代膦酸酯(2f), 这类化合物作为新型功能分子, 在质谱研究中极具应用价值[27]; 对于长链烷基醇衍生的底物, 产率一般为良好到优秀, 同时能够容忍多种官能团, 包括三氟甲基(2j)、多氟烷基(2k)、氯(2l)、末端炔烃(2m)等; 从乙二醇衍生的底物出发, 也能顺利发生双膦酰化, 得到末端双膦酰基取代的产物(2n); 对于二级醇衍生的噻蒽盐, 反应能以良好的收率得到预期产物, 包括2-金刚醇(2o)、环己醇(2p)和四氢吡喃-4-醇(2q). 最后考察了上述方法学在复杂生物活性分子的后期衍生化应用, 结果表明, 油醇(3)、亚麻醇(4)和胆甾烷二醇衍生的底物(5)都能顺利地发生预期反应, 以良好至优秀的收率得到膦酰化产物.
表2 膦酰化反应的底物范围Table 2 Substrate scope of phosphonylation reaction  |
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a Standard conditions: 1 (0.10 mmol), P-1 (0.20 mmol), 4DPAIPN (0.001 mmol), Et3N (0.20 mmol), DMF (2.0 mL), 18 W blue LEDs, r.t., 24 h, then workup: 18-crown-6 (3 mol%), KF (1000 mol%), MeOH (2.0 mL), r.t., 10 h; b Isolated yield based on 1. c P-1 (0.40 mmol), 4DPAIPN (0.002 mmol) and Et3N (0.40 mmol). |
在上述膦酰化反应的底物拓展中, 研究发现, 当以PhP(OEt)2代替磷试剂P-1, 无需加入Et3N, 仅需4DPAIPN (1 mol%)为光敏剂, DMA (0.05 mol/L)为溶剂, 在18 W的蓝光灯照射下室温反应24 h, 即可发生次膦酰化反应, 生成相应的烷基次膦酸酯. 同样对该反应的底物适用性进行了考察(表3). 类似地, 对于一级噻蒽盐, 苯乙醇(6a)或对溴苯乙醇(6b)衍生的底物都有着不错的效果; 杂环底物比如噻吩(6c)和萘(6d)也能够很好地兼容, 苯酚取代的底物也能够顺利地进行次膦酰化(6e). α,α'-二氘代次膦酸酯(6f)也能够通过该方法顺利合成. 一级的长链底物一般能够以中等至优秀的收率得到预期产物(6g~6m), 且表现出良好的官能团兼容性. 己二醇衍生底物的双次膦酰化同样能够顺利进行, 得到碳链两端双取代的次膦酸酯(6n). 对于2-金刚醇(6o)或环己醇衍生的二级噻蒽盐(6p), 反应产率良好. 值得一提的是, 对于结构刚性的三级底物, 如双环[1.1.1]戊-1-醇衍生的噻蒽盐(6r), 也能以优秀产率发生反应. 另外, 将次膦酰化策略应用于复杂分子的后期修饰中, 顺利将油醇、亚麻醇和胆甾烷二醇转化为次膦酰化产物(7~9). 最后, 还进行了放大实验, 原料1d在5 mmol规模的反应中, 能以77%的分离收率得到产物6d, 并且通过柱层析分离回收接近等物质的量的噻蒽, 说明作为活化试剂的噻蒽能够充分实现回收利用, 展示了该反应的工业应用前景.
表3 次膦酰化反应的底物范围Table 3 Substrate scope of phosphinylation reaction  |
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a Standard conditions: 1 (0.10 mmol), PhP(OEt)2 (0.20 mmol), 4DPAIPN (0.001 mmol), DMA (2.0 mL), 18 W blue LEDs, r.t., 24 h. b Isolated yield based on 1. c On a 5 mmol scale synthesis. d PhP(OEt)2 (0.40 mmol) and 4DPAIPN (0.002 mmol). |
1.3 反应的机理研究
为了阐明膦酰化反应的可能机制, 开展了一系列机理研究(Scheme 2). 首先, 将烷基噻蒽盐和磷试剂P-1在室温或80 ℃加热下进行反应, 没有任何预期产物生成, 排除了两个原料之间直接发生亲核取代反应的可行性(Scheme 2a). 其次, 在最优条件下加入等物质的量的自由基捕捉剂四甲基哌啶氧化物(TEMPO), 此时反应被完全抑制; 而N-烯丙基-N-(2-羟乙基)对甲苯磺酰胺(10)在最优条件下, 得到环合产物11以及少量直接膦酰化产物12. 这些实验结果有力证明了该反应经历了烷基自由基中间体(Scheme 2b). 此外, 反应结束后, 通过核磁共振可检测到9H,9H'-9,9'-联芴的生成, 其物质的量接近反应产物的物质的量. 最后, 光化学的淬灭实验说明烷基噻蒽盐能够有效淬灭激发态的光敏剂. 从紫外-可见光吸收实验可以看出, 烷基噻蒽盐1a和磷试剂P-1的混合物会产生新的吸收峰, 说明两者之间可能形成了电子给体-受体(EDA)络合物.
2 结论
综上所述, 我们开发了一种可见光催化的烷基醇经噻蒽盐的脱羟基(次)膦酰化反应. 该方法首先将烷基醇转化为烷基噻蒽盐, 以其作为烷基自由基前体, 再在可见光催化下发生(次)膦酰化反应得到相应的烷基(次)膦酸酯. 该反应条件简单, 有着良好的底物适用范围和官能团兼容性, 能够很好地适用于一级和二级底物, 结构刚性的三级底物也能够进行次膦酰化反应. 另外, 通过该方法学可实现一系列复杂生物活性分子的后期结构修饰, 并成功用于合成α,α'-二氘烷基(次)膦酸酯2类新型功能分子. 上述方法学无需昂贵试剂, 且作为活化试剂的噻蒽可实现重复回收利用, 极具应用潜力, 有望成为烷基(次)膦酸酯的实用合成方法.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
核磁共振由Agilent或Bruker 400 MHz仪器测定, 相应的1H NMR为400 MHz、13C NMR为101 MHz、19F NMR为376 MHz、31P NMR为162 MHz. EI-MS在Agilent 5973N或者Waters GCT CA 176仪器上测定, ESI-MS在Agilent LC/MSD SL或者BRUKER DALTONICS APEX III仪器上测定, 红外在Bio-Rad FTS- 185仪器上测定, 熔点在SWG X-4显微熔点仪上测定, 紫外-可见吸收在Merinton SMA紫外可见微量分光光度计上测定, 荧光淬灭在爱丁堡FLS1000稳态瞬态荧光光谱仪上测定. 所用蓝光灯波长为465 nm, 功率为18 W, 购自宁波佳灯电子有限公司. 柱层析所用硅胶为300~400目(烟台化工厂), 洗脱剂为石油醚、二氯甲烷、丙酮和乙酸乙酯. 薄层色谱(TLC)显色使用254 nm紫外光、碘缸显色. 所用反相柱为碳18, 即十八烷基硅烷键合硅胶填料. 除特别说明外, 所用溶剂纯化方法按照《Purification of Laboratory Chemicals》进行处理, 所用试剂购自Adamas、阿拉丁和乐研等国产试剂商, 并直接使用.
3.2 实验方法
3.2.1 一级烷基噻蒽盐的合成
100 mL反应瓶中加入磁力搅拌子, 在氩气保护下加入一级醇(10.0 mmol, 1.0 equiv.)和无水二氯甲烷(DCM, 40 mL). 在－30 ℃下加入吡啶(970 μL, 12.0 mmol, 1.2 equiv.), 搅拌约5 min. 随后缓慢滴加Tf2O (2 mL, 12.0 mmol, 1.2 equiv.), 缓慢升至－5 ℃并搅拌3 h. 在此温度下加入H2SO4 (1.0 mol/L, 30 mL). 将反应从冰浴中移出, 用DCM (20 mL×3)萃取, 收集有机相并用无水Na2SO4干燥、过滤, 25 ℃下浓缩至20 mL.
将上述溶液转移至50 mL反应瓶中, 加入噻蒽(2.16 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv.), 在55 ℃下回流24 h. 完成后冷却至室温, 在25 ℃下将上述混合物浓缩, 并用DCM/ Et2O析出固体, 重复2~3次除去未反应完的噻蒽. 如果一直无固体析出, 用DCM/丙酮为洗脱剂进行硅胶柱层析分离用硅胶柱层析(DCM/丙酮为洗脱剂)分离得到产物.
5-(2-苯氧乙基)-5H-噻蒽-5-鎓三氟甲磺酸盐(1e): 2.90 g白色固体, 产率60%. m.p. 142~143 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.84 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 2H), 7.72 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.60 (td, J=8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.50~4.47 (m, 2H), 4.31~4.28 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 156.7, 136.3, 134.6, 134.4, 130.2, 129.8, 129.6, 122.0, 120.8 (q, J=322.2 Hz), 118.1, 114.1, 62.5, 41.9; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －78.2 (s); IR (KBr) ν: 3086, 2945, 2889, 1570, 1434, 1247, 1186, 1040, 758, 694 cm－1; ESI-MS m/z: 337.1 [M－O3SCF3]＋; HRMS (ESI) calcd for C20H17OS2 [M－O3SCF3]＋ 337.0715, found 337.0711.
5-戊基-5H-噻蒽-5-鎓三氟甲磺酸盐(1g): 2.18 g白色固体, 产率50%. m.p. 91~92 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.68 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.62~1.50 (m, 2H), 1.42~1.33 (m, 2H), 1.30~1.18 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 135.7, 134.6, 134.5, 130.2, 129.9, 120.9 (q, J=320.7 Hz), 117.2, 40.4, 29.7, 24.1, 21.8, 13.5; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －78.0 (s); IR (KBr) ν: 3086, 2999, 2872, 1569, 1435, 1250, 1168, 1028, 963, 753, 659 cm－1; HRMS (ESI) calcd for C17H19S2 [M－O3SCF3] 287.0923, found 287.0919.
5-(3,7-二甲基辛基)-5H-噻蒽-5-鎓三氟甲磺酸盐(1i): 3.29 g无色液体, 产率65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30~8.28 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.74 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.64 (td, J=8.0, 1.6 Hz, 2H), 3.79~3.68 (m, 2H), 1.50~1.32 (m, 4H), 1.19~0.98 (m, 6H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 135.7, 135.6, 134.7, 134.6, 130.2, 129.9, 120.8 (q, J=321.8 Hz), 117.2, 117.1, 38.8, 38.7, 36.2, 32.1, 30.8, 27.7, 24.2, 22.5, 22.4, 18.8; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －77.9 (s); IR (neat) ν: 3076, 2955, 2869, 1711, 1569, 1384, 1030, 762, 638, 573 cm－1. HRMS (ESI) calcd for C22H29OS2 [M－O3SCF3]＋ 357.1705, found 357.1703.
5-(6-氯己基)-5H-噻蒽-5-鎓三氟甲磺酸盐(1l): 1.60 g无色液体, 产率33%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.60~1.53 (m, 2H), 1.47~1.42 (m, 2H), 1.36~1.25 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 135.7, 134.7, 134.4, 130.3, 129.9, 120.8 (q, J=321.8 Hz), 116.8, 44.7, 40.2, 31.7, 26.8, 25.8, 24.2; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －78.1 (s); IR (neat) ν: 2938, 1451, 1273, 1195, 1030, 761, 637 cm－1; ESI-MS m/z: 355.1 [M－O3SCF3]＋; HRMS (ESI) calcd for C18H20- S2Cl [M－O3SCF3]＋ 335.0689, found 335.0689.
5-(庚-6-炔-1-基)-5H-噻蒽-5-鎓三氟甲磺酸盐(1m): 1.84 g白色固体, 产率40%. m.p. 91~92 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.03 (dt, J=6.4, 2.4 Hz, 2H), 1.84 (t, J=2.4 Hz, 1H),1.51~1.37 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 135.7, 134.7, 134.5, 130.2, 129.9, 120.8 (q, J=322.1 Hz), 116.0, 83.6, 68.9, 40.3, 27.3, 26.7, 23.9, 17.8; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －78.1 (s); IR (KBr) ν: 2955, 1451, 1274, 1165, 1030, 760, 637 cm－1; ESI-MS m/z: 311.1 [M－O3SCF3]＋; HRMS (ESI) calcd for C17H19S2 [M－O3SCF3]＋ 287.0923, found 287.0919.
5-(2-((N-烯丙基-4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)-5H-噻蒽-5-鎓三氟甲磺酸盐(10): 1.95 g白色固体, 产率43%. m.p. 126~128 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.34~5.24 (m, 1H), 5.15 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.59 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 144.4, 136.2, 134.7, 134.5, 134.2, 131.6, 130.3, 130.1, 129.9, 127.2, 121.1, 120.7 (q, J=321.9 Hz), 117.5, 52.3, 43.7, 40.8, 21.5; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: 78.2 (s); IR (KBr) ν: 3056, 1570, 1343, 1257, 1030, 761, 637, 572 cm－1; ESI- MS m/z: 454.1 [M－O3SCF3]＋; HRMS (ESI) calcd for C24- H24O2NS3 [M－O3SCF3]＋ 454.0964, found 454.0969.
3.2.2 二级烷基噻蒽盐的合成
100 mL反应瓶中加入磁力搅拌子, 将二级醇(10.0 mmol, 1.0 equiv.)溶解在甲酸乙酯(30 mL)溶液中, 加入Bi(OTf)3 (130 mg, 0.2 mmol, 2 mol%), 并在60 ℃下回流5 h. 反应完成后, 冷却至室温, 浓缩, 用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析分离, 以定量收率得到纯的甲酸环己酯.
将上述获得的甲酸环己酯(10.0 mmol, 1.0 equiv.)和噻蒽(2.16 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv.)混合, 在0 ℃下缓慢加入TfOH (2.5 mL), 然后将反应从冰浴中移出, 在室温下反应10 h. 反应完成后, 将上述混合物倒入水(100 mL)中, 形成的悬浊液用DCM (20 mL×3)萃取. 收集有机相, 并用无水Na2SO4干燥、过滤, 浓缩至约5 mL, 用DCM/Et2O析出固体, 重复2~3次除去未反应完的噻蒽. 如果一直无固体析出, 用DCM/丙酮为洗脱剂进行硅胶柱层析分离.
5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5H-噻蒽-5-鎓三氟甲磺酸盐(1q): 1.35 g白色固体, 产率35%. m.p. 120~121 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.51 (tt, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=10.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.03 (qd, J=4.0, 12.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J=12.8 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 135.8, 135.3, 134.9, 130.2, 129.8, 120.8 (q, J=320.6 Hz), 114.9, 66.1, 51.8, 27.7; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: 78.1 (s); IR (KBr) ν: 3072, 1456, 1262, 1159, 1027, 763, 634 cm－1; ESI-MS m/z: 301.1 [M－O3SCF3]＋; HRMS (ESI) calcd for C17H17OS2 [M－O3SCF3]＋301.0715, found 301.0714.
3.2.3 烷基噻蒽盐的膦酰化反应
在干燥的10 mL的反应管中, 加入4DPAIPN (1 mg, 0.001 mmol, 1 mol%)、烷基噻蒽盐(0.1 mmol, 1.0 equiv.)和磷试剂P-1 (64 mg, 0.2 mmol, 2.0 equiv.). 在氩气保护下, 抽空换气3次, 然后加入无水DMF (2 mL)和Et3N (20 μL, 0.2 mmol, 2.0 equiv.), 在18 W的蓝光灯(将2个蓝光灯置于反应管两侧, 距离约3 cm, 同时用电风扇降温)照射下反应24 h. 上述反应结束后, 向反应粗液中加入MeOH (1 mL)反应10 min, 浓缩. 向混合物中加入KF (58 mg, 1.0 mmol, 10.0 equiv.)、18-crown-6 (1 mg, 0.003 mmol, 3 mol%)和MeOH (1 mL), 在80 ℃下搅拌10 min, 以促进KF完全溶解, 然后在室温下反应10 h. 反应结束后, 用DCM稀释(2 mL), 浓缩, 用MeOH和DCM为洗脱剂进行柱层析分离, 得到相应产物.
(2-(萘-1-基)乙基)膦酸二甲酯(2d): 22.4 mg黄色液体, 产率85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45~7.36 (m, 2H), 7.31~7.23 (m, 2H), 7.67 (d, J=10.8 Hz, 6H), 3.30~3.24 (m, 2H), 2.12~2.04 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 136.9, 136.7, 133.9, 131.3, 128.9, 127.3, 126.2, 125.7, 125.6, 123.2, 52.4 (d, J=7.2 Hz), 25.9 (d, J=139.5 Hz), 25.7 (d, J=4.5 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 33.4 (s); IR (neat) ν: 3468, 2952, 1510, 1247, 1058, 1033, 817, 779 cm－1; ESI-MS m/z: 265.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C14H18O3P [M＋H]＋ 265.0988, found 265.0987.
(2-苯氧乙基)膦酸二甲酯(2e): 16.5 mg黄色液体, 产率72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.25 (dt, J=12.4, 7.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J=10.8 Hz, 6H), 2.33 (dt, J=18.8, 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 158.1, 129.5, 121.2, 114.5, 61.7, 52.4 (d, J=6.3 Hz), 25.7 (d, J=141.2 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 30.4 (s); IR (neat) ν: 3465, 2955, 1599, 1497, 1243, 1176, 1033, 802, 693 cm－1; HRMS calcd for C10H16O4P [M＋H]＋ 231.0781, found 231.0780.
(2-苯乙基-1,1-d2)膦酸二甲酯(2f): 9.2 mg黄色液体, 产率43%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31~7.27 (m, 2H), 7.22~2.19 (m, 3H), 3.73 (d, J=10.8 Hz, 6H), 2.90 (d, J=6.4 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 140.7 (d, J=18.2 Hz), 128.6, 128.0, 126.4, 52.3 (d, J=6.3 Hz), 26.0 (dp, J=139.4 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 33.4 (s); IR (neat) ν: 3475, 2952, 1455, 1249, 1065, 1030, 844, 701 cm－1; HRMS calcd for C10H14D2O3P [M＋H]＋ 217.0879, found 217.0875.
(2-((3R*,5R*,7R*)-金刚烷-1-基)乙基)膦酸二甲酯 (2h): 26.7 mg黄色液体, 产率98%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.65~3.60 (m, 6H), 1.86 (br s, 3H), 1.59 (br s, 5H), 1.52 (br s, 3H), 1.35 (br s, 6H), 1.27~1.25 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 52.1 (d, J=6.3 Hz), 41.6, 36.9, 35.8 (d, J=4.5 Hz), 32.9 (d, J=16.4 Hz), 28.4, 17.9 (d, J=141.4 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 36.8 (s); IR (neat) ν: 3474, 2901, 2846, 1450, 1243, 1062, 1034, 817 cm－1; ESI-MS m/z: 273.2 (M＋H)＋; HRMS calcd for C14H26O3P [M＋H]＋ 273.1614, found 273.1613.
(3,7-二甲基辛基)膦酸二甲酯(2i): 21.3 mg黄色液体, 产率85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.75 (d, J=10.8 Hz, 6H), 1.79~1,69 (m, 2H), 1.65~1.56 (m, 1H), 1.55~1.48 (m, 1H), 1.46~1.36 (m, 2H), 1.34~1.17 (m, 3H), 1.17~1.06 (m, 3H), 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 52.2 (d, J=6.4 Hz), 39.1, 36.5, 33.4 (d, J=17.2 Hz), 29.0 (d, J=4.5 Hz), 27.8, 24.5, 22.5 (d, J=9.0 Hz), 22.2 (d, J=141.2 Hz), 19.0; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 35.9 (s); IR (neat) ν: 3481, 2954, 1456, 1252, 1061, 815 cm－1; ESI-MS m/z: 251.2 (M＋H)＋; HRMS calcd for C12H28O3P [M＋H]＋ 251.1771, found 251.1771.
(3,3,4,4,5,6,6,7,8,8,9,9,10,10,10-十七氟癸基)膦酸二甲酯(2k): 10.6 mg黄色液体, 产率19%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.75 (d, J=10.4 Hz, 6H), 2.38~2.29 (m, 2H), 2.01~1.92 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 112.4~107.1 (m, 8C), 52.7 (d, J=6.3 Hz), 25.0 (t, J=23.7 Hz), 16.1 (d, J=147.7 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 30.9 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －80.8 (t, J=10.9 Hz, 3F), －115.5 (t, J=16.1 Hz, 2F), －121.7 (s, 2F), －122.7 (s, 4F), －122.7 (s, 2F), －123.3 (s, 2F), －126.1 (br s, 2F); IR (neat) ν: 3481, 2959, 1446, 1205, 1033, 822, 508 cm－1; HRMS calcd for C12H11F17O3P [M＋H]＋ 557.0169, found 557.0163.
四甲基己烷-1,6-双(膦酸二酯)(2n): 22.4 mg黄色液体, 产率74%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.70 (d, J=10.8 Hz, 12H), 1.72~1.65 (m, 4H), 1.56~1.50 (m, 4H), 1.35 (br s, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 52.2 (d, J=6.4 Hz), 30.1 (d, J=16.4 Hz), 24.5 (d, J=141.3 Hz), 22.2 (d, J=5.1 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 34.8 (s); IR (neat) ν: 3467, 2952, 2853, 1464, 1242, 1030, 818, 543 cm－1; HRMS calcd for C10H25O6P2 [M＋H]＋ 303.1121, found 303.1121.
(Z)-十八碳-9-烯-1-膦酸二甲酯(3): 27.8 mg黄色液体, 产率77%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.35~5.31 (m, 2H), 3.71 (d, J=10.4 Hz, 6H), 1.99~1.92 (m, 4H), 1.75~1.66 (m, 5H), 1.58~1.53 (m, 2H), 1.31~1.23 (m, 19H), 0.85 (t, J=6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 129.9, 129.7, 52.2 (d, J=6.4 Hz), 32.5, 31.9, 30.5 (d, J=17.2 Hz), 29.7~29.0 (m, 9C), 27.2, 27.1, 24.6 (d, J=140.4 Hz), 22.6, 22.2 (d, J=5.4 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 35.2 (s); IR (neat) ν: 2924, 2583, 1464, 1250, 1061, 1034, 812 cm－1; ESI-MS m/z: 361.3 [M＋ H]＋; HRMS calcd for C20H42O3P [M＋H]＋ 361.2866, found 361.2865.
(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基)膦酸二甲酯(4): 27.4 mg黄色液体, 产率77%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.34~5.25 (m, 6H), 3.67 (d, J=10.8 Hz, 6H), 2.26~2.70 (m, 4H), 2.06~1.97 (m, 4H), 1.72~1.63 (m, 2H), 1.58~1.50 (m, 2H), 1.29~2.23 (m, 10H), 1.92 (t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 131.9, 130.2, 128.2, 128.2, 127.6, 127.0, 52.1 (d, J=6.3 Hz), 30.5 (d, J=16.3 Hz), 29.5, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0, 27.1, 25.5, 25.4, 24.6 (d, J=141.4 Hz), 22.2 (d, J=5.4 Hz), 20.5, 14.2; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 35.1 (s); IR (neat) ν: 2928, 2853, 1463, 1248, 1060, 1034, 814 cm－1; ESI-MS m/z: 357.3 (M＋H)＋; HRMS calcd for C20H38O3P [M＋ H]＋ 357.2553, found 357.2553.
((4R)-4-((3R,5S,10S,13R,14S)-3-甲氧基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊基)膦酸二甲酯(5): 23.9 mg黄色液体, 产率51%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.65 (d, J=10.8 Hz, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.09~3.04 (m, 1H), 1.86 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.79~1.42 (m, 10H), 1.39~1.28 (m, 8H), 1.17~0.85 (m, 11H), 0.83 (s, 3H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.54 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 80.3, 56.4, 55.9, 55,5, 52.2 (d, J=5.4 Hz), 42.6, 42.0, 40.3, 40.1, 36.9 (d, J=16.4 Hz), 35.8, 35,4, 35.2, 34.8, 32.7, 28.2, 27.2, 26.7, 26.3, 25.0 (d, J=140.3 Hz), 24.1, 23.3, 20.7, 10.0 (d, J=4.5 Hz), 18.4, 11.9; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 35.3 (s); IR (neat) ν: 2932, 1466, 1232, 1033, 836 cm－1; ESI-MS m/z: 469.3 [M＋ H]＋; HRMS calcd for C27H50O4P [M＋H]＋ 469.3441, found 469.3452.
3.2.4 烷基噻蒽盐的次膦酰化反应
在干燥的10 mL的反应管中, 加入4DPAIPN (1 mg, 0.001 mmol, 1 mol%)、烷基噻蒽盐(0.1 mmol, 1.0 equiv.)和PhP(OEt)2 (42 mg, 0.2 mmol, 2.0 equiv.). 在氩气保护下, 抽空换气3次, 然后加入无水DMA (2 mL), 在18 W的蓝光灯(将2个蓝光灯置于反应管两侧, 距离约3 cm, 同时用电风扇降温)照射下反应24 h. 反应结束后, 用DCM (2 mL)稀释, 浓缩, 用MeOH和DCM为洗脱剂进行柱层析分离(有必要时可用反相柱进行二次纯化), 得到相应产物.
苯乙基(苯基)次膦酸乙酯(6a): 25.5 mg黄色液体, 产率93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69~7.64 (m, 2H), 7.40~7.30 (m, 3H), 7.06 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 3H), 3.97~3.89 (m, 1H), 3.74~3.68 (m, 1H), 2.84~2.74 (m, 1H), 2.72~2.62 (m, 1H), 2.17~1.94 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 140.8 (d, J=17.2 Hz), 132.2 (d, J=2.7 Hz), 131.5 (d, J=10.1 Hz), 131.7 (d, J=123.1 Hz), 128.6 (d, J=12.7 Hz), 128.3, 127.8, 126.1, 60.4 (d, J=6.4 Hz), 31.5 (d, J=99.4 Hz), 27.6 (d, J=2.7 Hz), 16.4 (d, J=6.3 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 43.0 (s); IR (neat) ν: 3458, 3059, 2981, 1968, 1603, 138, 1268, 859 cm－1; ESI-MS m/z: 275.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C16H20O2P [M＋ H]＋ 275.1195, found 275.1195.
(4-溴苯乙基)(苯基)次膦酸乙酯(6b): 31.7 mg黄色液体, 产率90%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.53~7.49 (m, 1H), 7.45~7.43 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.09~3.99 (m, 1H), 3.86~3.78 (m, 1H), 2.89~2.81 (m, 1H), 2.79~2.67 (m, 1H), 2.23~2.01 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 139.8 (d, J=16.5 Hz), 132.3 (d, J=2.7 Hz), 131.5 (d, J=10.1 Hz), 131.4, 130.5 (d, J=124.0 Hz), 129.7, 128.6 (d, J=12.3 Hz), 119.9, 60.6 (d, J=6.4 Hz), 31.3 (d, J=99.4 Hz), 27.2 (d, J=2.7 Hz), 16.4 (d, J=6.4 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 42.9 (s); IR (neat) ν: 3056, 2978, 2660, 1590, 1393, 1176, 984, 801 cm－1; ESI-MS m/z: 355.0 (M＋H)＋; HRMS calcd for C16H19O2BrP [M＋H]＋ 353.0301, found 353.0296.
苯基(2-(噻吩-2-基)乙基)次膦酸乙酯(6c): 25.5 mg黄色液体, 产率91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56~7.53 (m, 1H), 7.49~7.45 (m, 2H), 7.07 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J=4.2 Hz, 1H), 6.75~6.74 (m, 1H), 4.11~4.05 (m, 1H), 3.89~3.83 (m, 1H), 3.14~3.00 (m, 2H), 2.39~2.19 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 143.7 (d, J=19.2 Hz), 132.4 (d, J=2.9 Hz), 131.6 (d, J=10.0 Hz), 130.4 (d, J=124.3 Hz), 128.7 (d, J=12.6 Hz), 126.8, 124.3, 123.4, 60.7 (d, J=6.3 Hz), 32.0 (d, J=99.0 Hz), 22.3 (d, J=2.2 Hz), 16.4 (d, J=6.5 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 42.4 (s); IR (neat) ν: 3447, 3059, 2905, 1637, 1535, 1290, 1035, 851 cm－1; ESI- MS m/z: 281.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C14H18O2PS [M＋H]＋ 281.0760, found 281.0756.
(2-(萘-1-基)乙基)(苯基)次膦酸乙酯(6d): 26.6 mg黄色液体, 产率82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58~7.54 (m, 1H), 7.51~7.42 (m, 4H), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27~7.24 (m, 1H), 4.17~4.11 (m, 1H), 3.93~3.87 (m, 1H), 3.40~3.35 (m, 1H), 3.28~3.23 (m, 1H), 2.38~2.23 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 137.1 (d, J=17.2 Hz), 133.9, 132.4 (d, J=2.7 Hz), 131.6 (d, J=10.0 Hz), 131.3, 130.6 (d, J=123.5 Hz), 128.8 (d, J=7.3 Hz), 128.69, 127.1, 126.1, 125.6, 125.6, 125.5, 123.2, 60.8 (d, J=6.4 Hz), 30.9 (d, J=98.4 Hz), 25.0 (d, J=2.7 Hz), 16.5 (d, J=6.8 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 43.5 (s); IR (neat) ν: 3447, 3057, 1924, 1812, 1637, 1476, 1264, 1163, 996, 796 cm－1; ESI-MS m/z: 325.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C20H22O2P [M＋H]＋ 325.1352, found 325.1346.
(2-苯氧乙基)(苯基)次膦酸乙酯(6e): 21.8 mg黄色液体, 产率75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53~7.50 (m, 1H), 7.45~7.42 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.25~4.04 (m, 3H), 3.89~3.82 (m, 1H), 2.46~2.37 (m, 2H), 1.26 (t, J=6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 158.0, 132.4 (d, J=2.7 Hz), 131.5 (d, J=10.1 Hz), 130.5 (d, J=124.0 Hz), 129.4, 128.7 (d, J=12.3 Hz), 121.0, 114.4, 61.5, 60.7 (d, J=6.4 Hz), 30.5 (d, J=99.3 Hz), 16.5 (d, J=6.3 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 40.7 (s); IR (neat) ν: 3442, 3060, 1636, 1587, 1390, 1243, 955, 754 cm－1; HRMS calcd for C16H20O3P [M＋H]＋ 291.1145, found 291.1149.
苯基(2-苯乙基-1,1-d2)次膦酸乙酯(6f): 24.0 mg黄色液体, 产率87%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.50~7.47 (m, 1H), 7.44~7.40 (m, 2H), 7.18~7.15 (m, 2H), 7.10~7.06 (m, 3H), 4.07~4.01 (m, 1H), 3.84~3.78 (m, 1H), 2.87 (dd, J=14.0, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.6, 8.8 Hz, 1H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 141.0 (d, J=17.3 Hz), 132.3 (d, J=2.7 Hz), 131.6 (d, J=9.0 Hz), 130.8 (d, J=124.0 Hz), 128.7 (d, J=11.8 Hz), 128.4, 127.9, 126.2, 60.5 (d, J=6.3 Hz), 30.9 (dp, J=99.3 Hz), 27.5 (d, J=2.7 Hz), 16.5 (d, J=6.3 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 43.3 (s); IR (neat) ν: 3457, 2980, 1438, 1219, 1034, 955, 749, 512 cm－1; ESI-MS m/z: 277.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C16H18D2O2P [M＋H]＋ 277.1321, found 277.1317.
戊基(苯基)次膦酸乙酯(6g): 16.1 mg黄色液体, 产率67%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52~7.49 (m, 1H), 7.46~7.42 (m, 2H), 4.06~4.00 (m, 1H), 3.82~3.76 (m, 1H), 1.92~1.73 (m, 2H), 1.58~1.41 (m, 2H), 1.31~1.20 (m, 4H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.0 (d, J=2.7 Hz), 131.5 (d, J=10.0 Hz), 130.9 (d, J=122.2 Hz), 128.4 (d, J=12.3 Hz), 60.3 (d, J=6.4 Hz), 32.7 (d, J=16.0 Hz), 29.5 (d, J=100.8 Hz), 21.9, 21.2 (d, J=3.6 Hz), 16.3 (d, J=6.4 Hz), 13.6; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 45.0 (s); IR (neat) ν: 3448, 3058, 2871, 1640, 1393, 1100, 998, 795 cm－1; ESI-MS m/z: 241.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C13H22O2P [M＋H]＋ 241.1352, found 241.1348.
(2-((3R*,5R*,7R*)-金刚烷-1-基)乙基)(苯基)次膦酸乙酯(6h): 16.6 mg黄色液体, 产率50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54~7.51 (m, 1H), 7.47~7.46 (m, 2H), 4.08~4.02 (m, 1H), 3,84~3.78 (m, 1H), 1.90 (br s, 3H), 1.86~1.79 (m, 1H), 1.74 (br s, 2H), 1.66~1.63 (m, 3H), 1.56~1.53 (m, 3H), 1.37 (br s, 6H), 1.34~1.14 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.1 (d, J=2.7 Hz), 131.6 (d, J=10.1 Hz), 131.1 (d, J=116.3 Hz), 128.5 (d, J=12.3 Hz), 60.4 (d, J=6.4 Hz), 41.7, 37.0, 35.1 (d, J=3.7 Hz), 32.0 (d, J=15.4 Hz), 28.5, 23.1 (d, J=101.2 Hz), 16.4 (d, J=6.4 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 46.7 (s); IR (neat) ν: 2897, 1483, 1260, 1121, 1038, 722, 529 cm－1; ESI-MS m/z: 333.2 (M＋H)＋; HRMS calcd for C20H30O2P [M＋H]＋ 333.1978, found 333.1970.
(3,7-二甲基辛基)(苯基)次膦酸乙酯(6i): 19.6 mg黄色液体, 产率63%, 产物为一对无法分离的非对映异构体的混合物, 由31P NMR判断比例约为52∶48. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52~7.48 (m, 1H), 7.45~7.41 (m, 2H), 4.06~4.00 (m, 1H), 3.82~3.76 (m, 1H), 1.87~1.73 (m, 2H), 1.53~1.35 (m, 3H), 1.27~0.98 (m, 7H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.79~0.76 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.1 (d, J=2.7 Hz), 131.5 (d, J=9.6 Hz), 130.9/130.8 (d, J=122.2 Hz), 128.5 (d, J=12.3 Hz), 60.5 (d, J=6.4 Hz), 39.1, 36.5/36.4, 33.5/33.4 (d, J=15.5 Hz), 28.3/ 28.2, 27.8, 27.2/27.1 (d, J=101.2 Hz), 24.6 (d, J=6.4 Hz), 22.5/22.4, 19.0, 16.4 (d, J=6.5 Hz).; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 45.7/45.6 (s); IR (neat) ν: 3456, 3058, 2927, 2868, 1637, 1466, 1274, 1038, 857 cm－1; ESI- MS m/z: 311.2 (M＋H)＋; HRMS calcd for C18H32O2P [M＋H]＋ 311.2134, found 311.2129.
苯基(4,4,4-三氟丁基)次膦酸乙酯(6j): 23.3 mg黄色液体, 产率83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68~7.62 (m, 2H), 7.46~7.42 (m, 1H), 7.39~7.35 (m. 2H), 3.99~3.93 (m, 1H), 3.76~3.69 (m, 1H), 2.10~2.00 (m, 2H), 1.89~1.67 (m, 4H), 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.4 (d, J=2.7 Hz), 131.5 (d, J=10.1 Hz), 130.3 (d, J=124.0 Hz), 128.6 (d, J=11.9 Hz), 126.6 (q, J=279.0 Hz), 60.6 (d, J=6.3 Hz), 34.1 (dq, J=29.1, 14.6 Hz), 28.6 (d, J=102.2 Hz), 16.3 (d, J=6.3 Hz), 14.8 (dq, J=3.7, 2.7 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 42.8 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －66.4 (t, J=11.2 Hz, 3F); IR (neat) ν: 3448, 3060, 2906, 1654, 1459, 1392, 1260, 1123, 815, 730 cm－1; ESI-MS m/z: 281.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C12H17O2F3P [M＋H]＋ 281.0913, found 281.0909.
(3,3,4,4,5,6,6,7,8,8,9,9,10,10-十七氟癸基)(苯基)次膦酸乙酯(6k): 49.9 mg黄色液体, 产率81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58~7.54 (m, 1H), 7.51~7.46 (m, 2H), 4.13~4.03 (m, 1H), 3.90~3.81 (m, 1H), 2.39~2.47 (m, 2H), 2.20~1.97 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.7 (t, J=3.4 Hz), 131.4 (dd, J=10.2, 3.3 Hz), 130.7 (d, J=127.7 Hz), 128.8 (dd, J=12.7, 3.9 Hz), 121.2~107.4 (m, 8C), 61.0 (dd, J=6.4, 3.6 Hz), 24.1 (t, J=23.0 Hz), 20.9 (dd, J=104.3, 2.7 Hz), 16.0 (t, J=7.4 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 41.3 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －81.0 (t, J=10.0 Hz, 3F), －115.2 (t, J=15.0 Hz, 2F), －121.8 (s, 2F), －122.0 (s, 4F), －122.9 (s, 2F), －123.3 (s, 2F), －126.3 (br s); IR (neat) ν: 3470, 3061, 1593, 1369, 1208, 1080, 738 cm－1; ESI-MS m/z: 617.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C18H15F17O2P [M＋H]＋ 617.0533, found 617.0543.
(6-氯己基)(苯基)次膦酸乙酯(6l): 23.7 mg黄色液体, 产率82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52~7.49 (m, 1H), 7.46~4.41 (m, 2H), 4.05~3.99 (m, 1H), 3.82~3.76 (m, 1H), 3.44 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.90~1.74 (m, 2H), 1.70~1.63 (m, 2H), 1.57~1.44 (m, 2H), 1.39~1.27 (m, 4H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.1 (d, J=2.7 Hz), 131.4 (d, J=10.0 Hz), 130.8 (d, J=123.1 Hz), 128.4 (d, J=12.3 Hz), 60.3 (d, J=6.5 Hz), 44.7, 32.1, 29.8 (d, J=16.4 Hz), 29.3 (d, J=100.3 Hz), 26.1, 21.4 (d, J=3.6 Hz), 16.3 (d, J=6.6 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 44.6 (s); IR (neat) ν: 3448, 3058, 2864, 1637, 1438, 1162, 803, 750 cm－1; ESI-MS m/z: 289.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C14H23O2ClP [M＋H]＋ 289.1119, found 289.1114.
庚-6-炔-1-基(苯基)次膦酸乙酯(6m): 20.9 mg黄色液体, 产率79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70~7.66 (m, 2H), 7.47~7.44 (m, 1H), 7.41~7.37 (m, 2H), 4.01~3.95 (m, 1H), 3.77~3.71 (m, 1H), 3.05~2.03 (m, 2H), 1.86~1.74 (m, 3H), 1.53~1.38 (m, 5H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.1 (d, J=2.8 Hz), 131.5 (d, J=9.5 Hz), 130.9 (d, J=122.6 Hz), 128.5 (d, J=12.3 Hz), 84.1, 68.3, 60.4 (d, J=6.4 Hz), 29.7 (d, J=16.0 Hz), 29.6 (d, J=101.2 Hz), 27.8, 21.2 (d, J=3.3 Hz), 18.1, 16.4 (d, J=6.9 Hz).; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 44.3 (s); IR (neat) ν: 3447, 2938, 1438, 1209, 1033, 953, 750 cm－1; ESI-MS m/z: 265.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C15H22O2P [M＋H]＋ 265.1352, found 265.1355.
己烷-1,6-双(苯基次膦酸二乙酯)(6n): 22.8 mg黄色液体, 产率54%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48~7.44 (m, 2H), 7.41~4.37 (m, 4H), 4.02~3.92 (m, 2H), 3.78~3.69 (m, 2H), 1.86~1.66 (m, 4H), 1.47~1.35 (m, 4H), 1.26~1.17 (m, 10H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.1 (d, J=2.7 Hz), 131.5 (d, J=9.6 Hz), 131.0 (d, J=121.2) 128.5 (d, J=12.3 Hz), 60.4 (d, J=6.4 Hz), 30.1 (d, J=16.00 Hz), 29.6 (d, J=101.40 Hz), 21.4 (d, J=3.2 Hz), 16.4 (d, J=6.5 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 44.5 (s); IR (neat) ν: 3457, 3056, 2902, 1865, 1645, 1438, 1222, 1096, 952, 751 cm－1; ESI-MS m/z: 423.2 (M＋H)＋; HRMS calcd for C22H33O4P2 [M＋H]＋ 423.1845, found 423.1849.
(1R*,3R*,5R*,7R*)-金刚烷-2-基)(苯基)次膦酸乙酯(6o): 21.6 mg黄色液体, 产率71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75~7.71 (m, 2H), 7.52~7.48 (m, 1H), 7.46~7.41 (m, 2H), 4.08~4.02 (m, 1H), 3.80~3.73 (m, 1H), 2.54 (d, J=12.8 Hz, 1H). 2.38~2.35 (m, 2H), 2.14~2.07 (m, 2H), 1.89~1.83 (m, 4H), 1.74~1.70 (m, 4H), 1.61~1.58 (m, 1H), 1.48 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 131.8 (d, J=9.1 Hz), 131.8 (d, J=2.2 Hz), 131.1 (d, J=117.7 Hz), 128.4 (d, J=10.9 Hz), 60.2 (d, J=6.9 Hz), 45.6 (d, J=100.3 Hz), 39.6 (d, J=10.0 Hz), 39.4 (d, J=12.3 Hz), 37.43, 33.0, 32.6, 28.0, 27.8 (d, J=4.5 Hz), 27.3 (d, J=2.7 Hz), 16.4 (d, J=6.3 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 45.3 (s); IR (neat) ν: 3451, 3056, 2905, 2850, 2674, 1636, 1367, 1207, 1039, 883, 746 cm－1; ESI-MS m/z: 305.2 (M＋H)＋; HRMS calcd for C18H26O2P [M＋H]＋ 305.1665, found 305.1660.
苯基(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)次膦酸乙酯(6r): 26.5 mg黄色液体, 产率87%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70~7.65 (m, 2H), 7.55~7.51 (m, 1H), 7.47~7.42 (m, 2H), 4.09~4.01 (m, 1H), 3.93~3.85 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.6 (d, J=2.7 Hz), 131.8 (d, J=13.0 Hz), 128.7 (d, J=12.7 Hz), 128.5 (d, J=128.7 Hz), 121.5 (dq, J=278.1, 31.9 Hz), 61.1 (d, J=6.5 Hz), 48.8~48.7 (m), 40.2 (dq, J=39.1, 34.6 Hz), 34.4 (d, J=113.9 Hz), 16.4 (d, J=6.4 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 31.1 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －74.5 (s); IR (neat) ν: 3486, 2938, 1438, 1387, 1239, 1037, 954, 711, 593 cm－1; ESI-MS m/z: 305.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C14H17F3O2P [M＋H]＋ 305.0913, found 305.0911.
(Z)-十八碳-9-烯-1-基(苯基)次膦酸乙酯(7): 33.2 mg黄色液体, 产率79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53~7.49 (m, 1H), 7.46~7.44 (m, 2H), 5.33~5.29 (m, 2H), 4.07~4.01 (m, 1H), 3.83~3.77 (m, 1H), 2.08~1.74 (m, 6H), 1.55~1.37 (m, 2H), 1.27~1.18 (m, 25H), 0.84 (t, J=6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.1 (d, J=2.7 Hz), 131.5 (d, J=9.5 Hz), 131.1 (d, J=122.2 Hz), 129.9, 129.7, 128.5 (d, J=3.8 Hz), 60.4 (d, J=6.9 Hz), 32.5, 31.8, 30.6 (d, J=15.5 Hz), 29.7 (d, J=97.5 Hz), 29.7~29.0 (m, 8C), 27.1, 22.6, 21.6 (d, J=3.6 Hz), 16.4 (d, J=6.5 Hz), 14.0; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 44.9 (s); IR (neat) ν: 3447, 3057, 2925, 2853, 1653, 1465, 1226, 1122, 1038, 953, 798 cm－1; ESI-MS m/z: 421.3 (M＋H)＋; HRMS calcd for C26H46O2P [M＋H]＋ 421.3230, found 421.3238.
(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基)(苯基)次膦酸乙酯(8): 21.2 mg黄色液体, 产率51%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49~7.38 (m, 3H), 5.34~5.24 (m, 6H), 4.03~3.97 (m, 1H), 3.79~3.73 (m, 1H), 2.72~2.69 (m, 4H), 2.03~1.74 (m, 6H), 1.52~1.40 (m, 2H), 1.23~1.16 (m, 13H), 0.91~0.79 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.1 (d, J=2.7 Hz), 131.8, 131.5 (d, J=10.1 Hz), 130.9 (d, J=122.2 Hz), 130.2, 128.5 (d, J=12.3 Hz), 128.2, 128.2, 127.6, 127.0, 60.4 (d, J=6.5 Hz), 30.6 (d, J=16.0 Hz), 29.6 (d, J=99.3 Hz), 29.5, 29.2, 29.1, 28.9, 27.1, 25.5, 25.4, 21.5 (d, J=3.6 Hz), 20.4, 16.3 (d, J=6.4 Hz), 14.2; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 45.3 (s); IR (neat) ν: 3227, 3058, 2855, 1719, 1592, 1201, 1036, 957, 800, 698 cm－1; ESI-MS m/z: 417.3 (M＋H)＋; HRMS calcd for C26H42O2P [M＋H]＋ 417.2917, found 417.2926.
((4R)-4-((3R,5S,10S,13R,14S)-3-甲氧基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊基)(苯基)次膦酸乙酯(9): 14.8 mg黄色液体, 产率28%, 产物通过31P NMR鉴定为一对无法分离的非对映异构体的混合物, 比例无法由核磁共振确定. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77~7.72 (m, 2H), 7.54~7.50 (m, 1H), 7.47~7.43 (m, 2H), 4.07~4.01 (m, 1H), 3.84~3.78 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.15~3.09 (m, 1H), 2.00~1.60 (m, 10H), 1.56~1.43 (m, 2H), 1.34~1.19 (m, 13H), 1.12~0.92 (m, 8H), 0.87 (s, 3H), 0.82~0.80 (m, 3H), 0.59~0.56 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 132.1 (d, J=1.8 Hz), 131.6 (d, J=9.9 Hz), 131.1 (d, J=124.0 Hz), 128.5 (d, J=11.8 Hz), 80.4, 60.4 (d, J=6.3 Hz), 56.4, 56.1, 56.0, 55.5, 42.6, 42.0, 40.3, 40.1, 37.0 (d, J=14.6 Hz), 35.8, 35.4, 35.2, 34.8, 32.7, 30.1/30.0 (d, J=100.2 Hz), 28.2, 27.3, 26.7, 26.3, 24.1, 23.3, 20.7, 18.4/18.3 (d, J=2.7 Hz), 16.4 (d, J=6.3 Hz), 11.9; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 44.9/44.8 (s); IR (neat) ν: 3447, 3057, 2934, 2865, 1735, 1592, 1375, 1218, 1121, 952, 789, 697 cm－1; ESI-MS m/z: 529.4 (M＋H)＋; HRMS calcd for C33H54O2P [M＋H]＋ 529.3805, found 529.3817.
辅助材料(Supporting Information) 反应条件的详细优化过程、机理实验、噻嗯的回收实验、次膦酰化反应的可能机理, 以及新化合物1e, 1g, 1i, 1l, 1m, 2d~2f, 2h, 2i, 2k, 2m, 3~5, 6a~6o, 6r, 7~9的核磁共振谱图(包括氢、碳、氟和膦谱). 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Cheng, F.)