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2025 , Vol. 45 >Issue 6: 1905 - 1919

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202504001

综述与进展

光/镍协同催化C(sp2)—C(sp3)键构建研究进展

  • 高根伟 ,
  • 李震 ,
  • 李炎 , * ,
  • 陆熹 , *
展开
  • 中国科学技术大学应用化学系 合肥 230026

收稿日期: 2025-04-01

  修回日期: 2025-06-03

  网络出版日期: 2025-06-19

基金资助

国家自然科学基金(22371273)

收起

Recent Progress on the Construction of C(sp2)—C(sp3) Bonds via Photoredox/Nickel Dual Catalysis

  • Genwei Gao ,
  • Zhen Li ,
  • Yan Li , * ,
  • Xi Lu , *
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  • Department of Applied Chemistry, University of Science and Technology of China, Hefei 230026
* E-mail: ;
E-mail:

Received date: 2025-04-01

  Revised date: 2025-06-03

  Online published: 2025-06-19

Supported by

National Natural Science Foundation of China(22371273)

Fold

摘要

光/过渡金属协同催化体系已成为现代有机合成的重要研究方向. 近年来, 以地球丰产金属镍为催化中心、结合光催化的协同催化体系取得了突破性进展. 通过光化学过程, 该体系可高效转化多种烷基自由基前体, 反应条件温和, 在选择性构建C(sp2)—C(sp3)键方面展现出了显著优势. 光催化产生烷基自由基物种与镍催化C(sp2)—C(sp3)键构建的协同作用机制, 不仅拓展了交叉偶联反应的底物适用范围, 还为将大宗化学品转化为高附加值精细化学品开辟了新途径. 本综述梳理了该领域的研究进展, 重点关注烷基自由基前体的多样性来源, 并简要阐释了相关催化机理.

关键词： 光催化; 镍催化; 协同催化; 烷基自由基; C(sp2)—C(sp3)键

本文引用格式

高根伟 , 李震 , 李炎 , 陆熹 . 光/镍协同催化C(sp2)—C(sp3)键构建研究进展[J]. 有机化学, 2025 , 45(6) : 1905 -1919 . DOI: 10.6023/cjoc202504001

Abstract

The photoredox/transition metal dual catalysis system has emerged as a pivotal research direction in modern organic synthesis. Recent breakthroughs have been achieved in dual catalytic systems centered on earth-abundant nickel and integrated with photoredox catalysis. This system efficiently converts diverse alkyl radicals precursors through photochemical processes under mild reaction conditions and demonstrates remarkable advantages in the selective construction of C(sp2)—C(sp3) bonds. Notably, the synergistic mechanism between photocatalytic generation of alkyl radical species and nickel-catalyzed C(sp2)—C(sp3) cross-coupling not only expands the substrate scope of cross-coupling reactions, but also unlocks novel pathways for the conversion of bulk chemicals into high-value-added fine chemicals. This review summarizes the research progress in this field, highlighting the diverse sources of alkyl radical precursors and discussing key catalytic mechanisms.

Key words： photoredox catalysis; nickel catalysis; dual catalysis; alkyl radical; C(sp2)—C(sp3) bonds

过渡金属催化是现代有机合成中碳-碳键构建的核心策略之一, 其优势主要体现在精准调控碳-碳键的断裂与重组过程上. 该过程基于金属介导的键活化机制, 实现了分子片段的高效组装, 这不仅显著提升了底物适用性, 更重要的是通过化学键的定向构建, 将简单分子转化为具有复杂结构和特定功能的有机分子, 显著简化了合成路线. 在众多过渡金属催化剂中, 镍催化剂因其独特的反应特性备受关注. 相较于其他金属(如钯、铂等贵金属), 镍通常表现出更优异的氧化加成动力学特征, 同时其相对较低的β-H消除倾向性有助于减少副反应的发生[1-2], 这些优势使其在构建碳-碳键及引入活性官能团方面展现出独特的应用潜力.
近年来, 随着新型光催化剂的快速发展, 光氧化还原催化逐渐成为化学研究的前沿领域[3-7]. 区别于传统催化体系, 光氧化还原催化利用钌/铱基联吡啶配合物等光催化剂的独特光物理特性, 实现光子能量向化学能的高效转化. 其核心机制是通过能量转移(ET)、单电子转移(SET)和配体-金属电荷转移(LMCT)等途径, 将光子能量转化为可用的化学能, 有效地将惰性底物转化为自由基、自由基离子等高活性中间体. 值得注意的是, 此类高活性中间体在常规基态反应条件下往往难以生成或稳定存在[8-9]. 这种独特的活化模式突破了传统催化方式的限制, 实现了原本难以活化的化学键的选择性断裂与重组. 该活化模式不仅拓展了合成化学的研究范围, 更在药物合成、材料科学等领域展现出重要应用价值, 因此备受化学界关注.
光/镍协同催化体系结合了过渡金属镍的成键催化能力与光化学反应的电子/能量转移机制. 该协同催化策略通过光氧化还原过程, 将含有丰富天然官能团的分子原位转化为活性烷基自由基. 活性烷基自由基与镍催化中心结合, 实现非传统亲核试剂的直接交叉偶联, 为C(sp2)—C(sp3)键的高效构建开辟了新路径. 相较于传统过渡金属催化方法, 这种协同催化模式拓展了底物适用范围, 使得更多结构简单、易于获取的有机分子能够直接参与复杂分子的合成(Scheme 1). 近年来, 科研人员将光/镍协同催化体系用于交叉偶联反应, 取得了一系列研究成果. 基于此, MacMillan[10]、Molander[11]、Rueping[12]、霍浩华[13]、徐涛[14]、孔望清[15]等从不同的角度综述了该领域部分研究进展, 为科研人员深入理解这一协同催化体系提供了理论参考. 本文从单电子氧化(SEO)、单电子还原(SER)、卤原子转移(XAT)以及 C(sp3)—H官能化这四种不同的烷基自由基生成途径的角度, 综述了近年来光/镍协同催化C(sp2)—C(sp3)键高效构建领域的重要进展, 并对部分反应的机理进行了简要介绍, 为科研人员在光/镍协同催化领域合理地选择偶联底物、设计偶联反应提供帮助.
图式1 不同烷基自由基生成机制参与的光/镍协同催化反应

Scheme 1 Photoredox/nickel dual catalytic reactions involving different alkyl radical generation mechanisms

1 单电子氧化产生烷基自由基

烷基自由基是烷基交叉偶联反应的常见中间体之一. 反应物中特定官能团的直接或间接转化是产生烷基自由基的重要途径. 然而, 传统的过渡金属催化的交叉偶联反应对于底物活化的方式受限, 产生烷基自由基的方式较为单一. 光氧化还原催化利用光催化剂可调控的单电子氧化能力, 将多种烷基自由基前驱体转化为高活性的烷基自由基, 后续与金属镍协同催化, 使得非传统烷基自由基前驱体能够高效参与碳-碳键的构建. 以下按照烷基自由基前体的类型进行简要介绍.

1.1 烷基羧酸作为烷基自由基

2014年, MacMillan和Doyle等[16]报道了光氧化还原催化与镍催化相结合的光/镍协同催化体系, 实现了烷基羧酸与芳基卤化物的脱羧交叉偶联反应. 在可见光照射下, IrIII络合物被激发生成长寿命*IrIII络合物, 该络合物通过单电子氧化将烷基羧酸氧化脱羧产生相应的烷基自由基. 芳基卤化物与Ni0络合物经过氧化加成得到NiII-芳基络合物. 随后, 该NiII-芳基络合物捕获上述光催化脱羧产生的烷基自由基生成NiIII物种. 最后, 该NiIII物种通过还原消除形成C(sp2)—C(sp3)键, 得到目标产物(Scheme 2). 该协同催化策略提供了一种新的交叉偶联范式, 使常见但非传统的偶联底物可直接参与交叉偶联反应, 为模块化构建C(sp2)—C(sp3)键提供了新的研究方向. 在此基础上, 该课题组利用光/镍协同催化体系将烷基羧酸作为烷基自由基前体, 与多种有机亲电试剂进行偶联, 实现了一系列烷基羧酸的脱羧官能化反应[17-20].
图式2 光/镍协同催化烷基羧酸与芳基卤化物交叉偶联反应

Scheme 2 Dual catalysis of photoredox/nickel for the coupling reaction of alkyl carboxylic acids with aryl halides

2016年, Fu和MacMillan等[21]报道了基于光和金属镍协同催化的α-氨基酸与芳基卤化物的对映选择性脱羧C(sp2)—C(sp3)交叉偶联反应(Scheme 3). 在该催化体系中, 激发态的光催化剂通过单电子氧化α-氨基酸, 产生具有前手性中心的α-氨基自由基. 随后, 该α-氨基自由基被NiII-芳基络合物捕获, 生成NiIII中间体. 最终, 该NiIII中间体经过还原消除得到手性的苄胺产物, 完成催化循环. 该方法具有广泛的官能团兼容性, 包括氨基甲酸酯、醚、酯、烷基氯、碳酸酯、茚和噻吩等基团均可被兼容. 重要的是, 该研究利用手性双噁唑啉配体对反应产物进行对映选择性控制, 实现了光/镍协同催化对映选择性构建C(sp2)—C(sp3)键, 为后续光/镍协同催化体系提供了重要的立体化学控制研究基础.
图式3 α-氨基酸的对映选择性脱羧芳基化反应

Scheme 3 Enantioselective decarboxylative arylation of α-amino acids

在2024年, Ackerman-Biegasiewicz和Weix等[22]报道了一种光/铁、镍金属协同催化的脱羧交叉偶联反应. 该方法利用廉价铁光催化剂来代替昂贵的铱光催化剂. 同时, 反应官能团兼容性优异, 可以耐受醛、酯和杂环等官能团. 此外, 一系列活化和未活化的羧酸, 芳基碘以及缺电子的芳基溴均可以作为适合的反应底物参与偶联反应. 机理研究表明这种铁/镍脱羧芳基化在机理上不同于传统的铱/镍脱羧偶联体系. 该光/铁、镍金属协同催化体系中, 烷基羧酸铁在光照条件下, 通过配体-金属电荷转移(LMCT)途径脱羧生成烷基自由基. 其后, NiI络合物捕获烷基自由基生成NiII-烷基物种, FeII络合物则将该物种还原为NiI-烷基物种. 继而芳基卤化物与NiI-烷基物种通过氧化加成生成NiIII中间体. 最后, NiIII中间体还原消除得到目标产物(Scheme 4).
图式4 铁/镍金属光氧化还原催化的脱羧交叉偶联反应

Scheme 4 Decarboxylative cross-coupling enabled by Fe and Ni metallaphotoredox catalysis

1.2 烷基醇作为烷基自由基

2021年, MacMillan课题组[23]将N-杂环卡宾(NHC)盐原位活化烷基醇策略与光/镍协同催化体系结合, 实现了烷基醇与芳基卤化物的脱氧芳基化反应. 在该反应中, 烷基醇与N-杂环卡宾(NHC)盐原位可逆缩合得到卡宾-烷基醇加合物. 随后, 激发态的铱光催化剂通过单电子氧化将该卡宾-烷基醇加合物氧化为氨基自由基正离子中间体. 然后, 氨基自由基正离子中间体通过去质子化过程得到碳中心自由基. 该碳中心自由基中间体在C(sp3)—O键均裂的热力学驱动力作用下, 发生重排生成烷基自由基. 该自由基参与镍催化循环, 与芳基卤化物构建C(sp2)—C(sp3)键, 得到交叉偶联产物(Scheme 5). 该体系能很好地兼容一级、二级和三级醇以及药物相关的芳基和杂芳基溴化物/氯化物. 作者将N-杂环卡宾(NHC)盐活化烷基醇的策略与光/镍协同催化体系相结合, 为醇直接参与交叉偶联反应提供了新的研究思路. 在此基础上, 该课题组后续利用该催化体系将烷基醇与多种有机分子交叉偶联, 实现了一系列烷基醇直接官能化反应[24-28], 表明了该协同催化体系催化烷基醇直接参与交叉偶联反应具有普适性.
图式5 金属光氧化还原醇脱氧芳基化

Scheme 5 Metallaphotoredox-enabled deoxygenative arylation of alcohols

1.3 有机硼/硅化合物作为烷基自由基

2014年, Molander课题组[29]报道了有机三氟硼酸盐作为烷基自由基前体的光/镍协同催化脱硼芳基化反应. 作者将金属镍与芳基卤化物较快的氧化加成速度和金属镍较强的碳自由基捕获能力, 以及铱光催化剂较高的还原电位相结合, 将有机三氟硼酸盐单电子氧化产生烷基自由基参与镍催化循环, 实现C(sp2)—C(sp3)键构建 (Scheme 6). 该催化体系反应条件温和, 避免了传统方法中高温、强碱的使用, 且催化剂负载量较低, 反应效率高. 除此之外, 该催化体系对多种敏感官能团(如酚、酰胺、磺酸酰胺等)具有良好的兼容性. 基于以上研究, 该课题组后续将有机三氟硼酸盐作为烷基自由基前体与多种亲电试剂进行交叉偶联反应[30-35], 成功实现了复杂碳-碳键的高效构建, 在底物兼容性、官能团耐受性及反应选择性方面均展现出优越性.
图式6 光/镍协同催化有机硼试剂的交叉偶联反应

Scheme 6 Cross-coupling of organoboron enabled by photoredox/nickel dual catalysis

2015年, Fensterbank等[36]使用有机硅化合物作为烷基自由基前体, 利用光/镍协同催化体系成功实现了烷基硅酸盐与芳基溴化物的交叉偶联反应. 作者通过使用市售或容易制备的硅烷与邻苯二酚反应, 得到了一系列邻苯二酚基硅酸盐. 该类邻苯二酚基硅酸盐相较于偶联反应中常用的五氟硅酸盐更具可溶性, 而良好的溶解性可促进光化学反应的进行. 在光催化剂作用下, 通过单电子氧化过程, 该类硅酸盐可以生成一系列烷基自由基, 包括高活性的一级烷基自由基, 并参与各种分子间反应构建C(sp2)—C(sp3)键(Scheme 7).
图式7 可见光催化双儿茶酚硅化合物交叉偶联反应

Scheme 7 Visible-light photocatalytic cross-coupling of bis-catecholato silicon compounds

2016年, Molander课题组[37]报道了烷基硅酸盐与烯基卤化物的交叉偶联反应. 该催化体系在温和的反应条件下将(双儿茶酚)烷基硅酸盐转化为多种一级和二级烷基自由基. 随后, 这些烷基自由基参与到镍催化的交叉偶联反应中, 实现了C(sp2)—C(sp3)键的构建(Scheme 8). 该方法不仅可以使用烯基溴化物和碘化物, 而且还可以使用相对惰性的烯基氯化物. 同时, 产物中双键的立体构型在偶联过程中得到保持.
图式8 光/镍协同催化烯基卤化物与烷基硅酸盐交叉偶联反应

Scheme 8 Cross-coupling reaction of alkenyl halides with alkylsilicates via photoredox/nickel dual catalysis

储玲玲课题组[38-44]长期致力于光/镍协同催化交叉偶联反应体系的研究, 取得了一系列研究成果. 其中, 在2020年, 储玲玲和Osvaldo Gutierrez[45]合作, 报道了芳基溴和烷基三氟硼酸盐对不同烯烃的对映选择性三组分烷基芳基双碳化反应(Scheme 9). 该策略在无需外加还原剂的条件下, 使用简单的起始材料, 实现了β-烷基-α-芳基酯、酰胺、酮、砜和膦酸酯类化合物的高对映选择性合成, 为多种生物活性分子合成提供了新方法. 同时, 该研究建立了光/镍协同催化多组分交叉偶联的新模式.
图式9 光/镍协同催化烯烃对映选择性三组分碳芳基化反应

Scheme 9 Enantioselective three-component carboarylation of alkenes enabled by photoredox/nickel dual catalysis

1.4 1,4-二氢吡啶衍生物作为自由基前体

在2016年, Nishibayashi课题组[46]报道了芳基卤化物与4-烷基-1,4-二氢吡啶的交叉偶联反应. 在该反应体系中, 4-烷基-1,4-二氢吡啶作为一种新型的亲核烷基化试剂, 替代了传统的有机金属试剂, 丰富了烷基自由基来源(Scheme 10). 此外, 4-烷基-1,4-二氢吡啶在与多种芳基碘化物/溴化物偶联反应中, 均表现出良好的兼容性, 得到了多种苄基取代产物.
图式10 光/镍协同催化芳基卤化物与4-烷基-1,4-二氢吡啶的交叉偶联反应

Scheme 10 Cross-coupling reaction of aryl halides with 4-alk-yl-1,4-dihydropyridines via photoredox/nickel dual catalysis

2016年, Molander课题组[47]报道了将4-二级烷基-1,4-二氢吡啶衍生物作为二级烷基自由基前体, 利用光/镍协同催化体系, 成功实现了该衍生物与芳基溴化物的交叉偶联反应. 该反应首先利用激发态光催化剂较强的单电子氧化能力, 将4-二级烷基-1,4-二氢吡啶衍生物转化为二级烷基自由基. 其后二级烷基自由基参与到镍催化循环中, 实现了4-二级烷基-1,4-二氢吡啶衍生物与芳基溴化物的交叉偶联反应(Scheme 11). 值得注意的是, 1,4-二氢吡啶衍生物可由自然界中含量丰富且商业易于获取的醛类物质方便地制备. 这种方法在一定程度上克服了醛类物质难以直接发生氧化脱甲酰化反应构建烷基碳链的局限性, 从而扩大了构建碳-碳键的底物适用范围.
图式11 芳基溴化物与醛衍生的1,4-二氢吡啶的交叉偶联反应

Scheme 11 Cross-coupling of 1,4-dihydropyridine derived from aldehyde with aryl bromides

2 单电子还原产生烷基自由基

在外加还原剂的条件下, 单电子还原过程可以将烷基卤化物、氧化还原活性酯等烷基自由基前体转化为高活性的烷基自由基. 这些自由基被NiII-芳基络合物捕获, 生成相应的NiIII物种. 最后, NiIII物种发生还原消除形成C(sp2)—C(sp3)键, 得到对应的还原偶联产物 (Scheme 12).
图式12 单电子还原产生烷基自由基参与的光/镍协同催化体系

Scheme 12 Photoredox/nickel dual catalysis containing single electron reduction to generate alkyl radicals

2016年, 雷爱文课题组[48]报道了一种以NEt3为还原剂的光/镍协同催化亲电交叉偶联反应(Scheme 13). 作者以NEt3作为还原剂, 在没有化学计量金属还原剂的温和条件下, 实现了C(sp2)—C(sp3)键的构建. 该反应体系具有底物适用范围广、产物收率高、还原剂廉价且环境友好等优点. 值得注意的是, 该体系对于部分含有活泼氢的敏感底物也能适用.
图式13 NEt3驱动光/镍协同催化芳基溴化物与烷基溴化物的亲电交叉偶联反应

Scheme 13 NEt3 driven photoredox/nickel dual catalysis for cross-electrophile coupling of aryl bromide and alkyl bromide

2020年, 徐涛课题组[49]报道了一种芳基卤化物与二氯甲烷的亲电交叉偶联反应(Scheme 14). 与传统金属还原剂参与的还原过程相比, 该光/镍协同催化体系具有反应条件温和、无需化学计量金属还原剂等优势. 该反应体系可兼容大量芳基碘化物、芳基溴化物和烯基卤化物, 均具有良好的产物收率, 为合成二芳基甲烷类化合物提供了便利和高效的方法.
图式14 光/镍协同催化芳基卤化物与二氯甲烷的还原交叉偶联

Scheme 14 Reductive cross-coupling of aryl halides with dichloromethane via photoredox/nickel dual catalysis

该课题组[50]成功实现了α-溴代膦酸酯与芳基碘代物的对映选择性亲电交叉偶联反应(Scheme 15). 该反应具有反应条件温和、底物范围广、对映选择性高以及官能团兼容性好等优点, 为构建手性α-芳基膦酸酯提供了高效且便捷的合成途径. 同时, 该催化体系有效克服了传统金属还原剂在镍催化还原交叉偶联中效率偏低的问题, 突显了光/镍协同催化体系在亲电交叉偶联反应中的优势. 在此后的研究中, 该课题组利用光/镍协同催化体系实现了一系列不同亲电试剂之间的亲电交叉偶联反应[51-59].
图式15 光/镍协同催化的还原交叉偶联反应制备手性α-芳基磷酸酯

Scheme 15 Access to chiral α-aryl phosphates via dual nickel-and photoredox-catalyzed reductive cross-coupling

芳基C-糖苷因具有重要生物活性和抗代谢降解能力, 在医药领域具有重要研究意义和应用前景, 但立体选择性构建糖苷键仍面临较多挑战. 2021年, 钮大文 等[60]报道了光/镍协同催化的糖基氯化物与芳基溴化物的亲电交叉偶联反应, 该反应使用稳定易得的乙酰化糖基氯化物作为自由基前体, 汉斯酯(HEH)作为还原剂, 经过光/镍协同催化过程, 高立体选择性地构建了芳基C-糖苷(Scheme 16).
图式16 可见光诱导镍催化糖基氯和芳基溴还原交叉偶联制备C-芳基糖苷

Scheme 16 Preparation of C-aryl glycosides via visible-light induced nickel-catalyzed reductive cross-coupling of glycosyl chlorides and aryl bromides

2023年, 霍浩华课题组[61]以醇作为还原剂, 利用其精准调整反应活性的特点, 成功实现了光/镍协同催化α-氨基酸衍生物与芳基溴化物的对映选择性亲电交叉偶联反应. 由于富电子和杂环芳香亲电试剂的亲电性相对较弱, 其参与亲电交叉偶联反应通常更难实现. 针对这一挑战, 作者通过使用醇作为还原剂, 并进行手性配体的精准调控, 成功实现了富电子和杂环芳香亲电试剂与α-氨基酸衍生物的亲电交叉偶联反应(Scheme 17). 该反应体系条件温和, 底物适用范围广, 多种官能团取代的芳基溴化物均可参与反应.
图式17 醇为还原剂的金属光氧化还原催化对映选择性交叉亲电偶联

Scheme 17 Metallaphotoredox-catalyzed enantioselective cross-electrophile coupling using alcohols as reducing agents

3 卤原子转移产生烷基自由基

烷基卤化物作为烷基自由基前体广泛用于交叉偶联反应. 在光/镍协同催化反应体系中, 通过卤原子转移(XAT)产生烷基自由基是此类化合物参与协同催化体系的重要途径. 然而, 相较于光催化剂或者金属镍络合物直接通过单电子还原将烷基卤化物转化为烷基自由基, 卤原子转移(XAT)则是利用其他活性自由基攫取烷基卤化物中的卤原子来产生烷基自由基.
2016年, Macmillan课题组[62]以硅烷作为还原剂, 利用卤原子转移(XAT)策略活化烷基溴化物, 实现了烷基溴化物与芳基溴化物的亲电交叉偶联反应. 初步的机理实验表明: 在光催化剂作用下, 溴负离子被氧化为溴自由基. 溴自由基通过氢原子转移(HAT)过程使硅烷失去氢原子, 得到亲核的硅自由基. 随后, 硅自由基与烷基溴化物通过卤原子转移(XAT)过程生成烷基自由基. 同时, Ni0络合物与芳基溴化物经氧化加成过程得到NiII-芳基络合物. NiII-芳基络合物捕获烷基自由基, 得到相应的NiIII-烷基物种, 再通过还原消除构建了C(sp2)—C(sp3)键, 得到了目标产物(Scheme 18). 该反应体系收率高、条件温和、官能团兼容性好. 该项研究为光/镍协同催化体系提供了新的还原剂选择方向.
图式18 硅基自由基活化的金属光氧化还原催化的亲电交叉偶联反应

Scheme 18 Cross-electrophile coupling of metal photocatalytic oxidation-reduction activated by silicon-based radicals

随后, 在2020年, 该课题组[63]报道了未活化烷基氯化物和芳基氯化物的亲电交叉偶联(Scheme 19). 作者基于极性匹配原理开发了一种新型有机硅烷试剂, 显著降低了氯原子转移(XAT)的动力学能垒. 该试剂可以在温和的光催化条件下参与氯原子的转移, 克服了惰性C(sp3)—Cl键活化的内在限制, 从而实现了未被充分利用有机氯化物之间的亲电交叉偶联反应, 得到了一系列C(sp2)—C(sp3)偶联产物.
图式19 非活性烷基氯化物的亲电交叉偶联反应

Scheme 19 Cross-electrophile coupling of unactivated alkyl chlorides

4 C(sp3)—H官能化

C(sp3)—H键键能强、活性低, 其官能化反应一直是有机合成研究的难点与热点[15,64-66]. 近年来, 光/镍协同催化体系在C(sp3)—H官能化方向取得了许多重要的进展. 光/镍协同催化体系主要通过氢原子转移(HAT)以及氧化去质子化方法活化C(sp3)—H键, 得到高活性的烷基自由基物种. 灵活的活化机制极大地拓宽了 C(sp3)—H官能化反应的底物适用范围. 本章节基于光/镍协同催化反应体系, 简要阐述了不同物质介导的氢原子转移(HAT)策略以及氧化去质子化策略实现的C(sp3)—H键官能化反应.

4.1 氧化去质子化

2014年, Macmillan和Doyle[16]合作, 实现了 C(sp3)—H键作为烷基自由基前体参与的光/镍协同催化反应. 作者利用氧化去质子化策略, 实现了C(sp3)—H键活化和官能化. 该反应的主要机理过程为: 激发态的铱光催化剂氧化二甲基苯胺, 得到氮中心自由基阳离子. 氮中心自由基阳离子的氮邻位C(sp3)—H键键能相对较低, 可以在碱的作用下脱质子得到氮α-烷基自由基(Scheme 20). 该氮α-烷基自由基参与到镍催化循环中, 成功实现了二甲基苯胺C(sp3)—H键的芳基化反应.
图式20 光/镍协同催化二甲基苯胺与芳基卤化物交叉偶联生成α-芳基苯胺

Scheme 20 Cross-coupling of dimethylaniline with aryl halides to generate α-arylaniline via photoredox/nickel dual catalysis

2016年, Doyle课题组[67]实现了N-芳基胺与芳基卤化物的直接交叉偶联反应(Scheme 21). 该反应体系的底物普适性广, 能够适用于不同电子性质的芳基卤化物以及多种N-芳基胺. 该反应体系使用BiOx(双噁唑啉)类配体, 通过降低BiOx类配体的空间位阻, 有效地降低了底物发生β-H消除的可能性, 使得反应能够在温和条件下发生, 实现了廉价易得原料直接制备苄基胺产物. 除此之外, 作者对不对称交叉偶联进行了初步尝试: 当使用手性Bn-BiOx(苄基-双噁唑啉)配体时, N-苯基吡咯烷与4-甲基碘苯反应能以30% ee得到目标产物. 这在一定程度上表明了氧化去质子化策略活化C(sp3)—H键直接构建手性C(sp2)—C(sp3)键的可行性, 同时也为光/镍协同催化立体化学控制提供了重要基础.
图式21 光/镍协同催化芳基卤化物与胺的C(sp3)—H官能化反应

Scheme 21 C(sp3)—H functionalization of amines with aryl halides by photoredox/nickel dual catalysis

2016年, Doyle课题组[68]报道了N-芳基胺邻位C(sp3)—H键与酰基亲电试剂的直接官能化反应. 作者根据相关机理研究提出: 酸酐与Ni0物种氧化加成得到NiII-酰基络合物. 在蓝光的照射下, IrIII光催化剂吸收能量生成激发态的*IrIII络合物. 激发态*IrIII络合物氧化N-苯基吡咯烷, 引发其去质子化, 生成α-胺基烷基自由基和IrII络合物. 该α-胺基烷基自由基被NiII-酰基络合物捕获得到NiIII络合物, 最终该络合物通过还原消除成功构建C(sp2)—C(sp3)键, 得到酰基化产物(Scheme 22). 该反应在无导向基团的情况下, 实现了C(sp3)—H的活化. 该反应实现了从简单的N-芳基胺和酰基供体直接合成α-氨基酮, 为氧化去质子化活化C(sp3)—H参与交叉偶联反应提供了研究思路.
图式22 光/镍协同催化C(sp3)—H键直接酰基化反应

Scheme 22 Direct acylation of C(sp3)—H bonds enabled by nickel/photoredox dual catalysis

4.2 四丁基铵十钨酸盐介导的氢原子转移

2018年, Macmillan课题组[69]报道了烷烃和芳基溴化物的交叉偶联反应. 四丁基铵十钨酸盐(TBADT)作为高效的氢原子转移(HAT)光催化剂, 在光照条件下, 由基态经系间穿越激发到三重激发态, 再通过氢原子转移(HAT)过程将惰性的C(sp3)—H键转化为活性的烷基自由基. 该烷基自由基被镍催化剂捕获, 利用镍催化剂优异的区域选择性碳-碳成键能力, 实现惰性C(sp3)—H键的直接官能团化(Scheme 23). 在该反应中, 对于含C(sp3)—H键的底物, 电子效应和空间位阻会显著影响产物的区域选择性. 吸电子取代基可改善区域选择性, 如酮类底物会在位阻较小且电子云密度较高的C(sp3)—H键处发生芳基化反应. 桥环双环烷烃由于其空间位阻, 反应会在特定的位点发生, 如降冰片烷会在环己烷骨架的亚甲基处发生芳基化反应. 该催化体系为未活化 C(sp3)—H直接官能化提供了研究思路.
图式23 脂肪族强C(sp3)—H键的直接芳基化

Scheme 23 Direct arylation of strong aliphatic C(sp3)—H bonds

近年来, 孔望清课题组[70-74]致力于光/镍协同催化反应体系的研究, 取得了一系列研究成果. 其中在2024年, 该课题组[75]报道了立体选择性和位点发散性的芳基C-糖苷合成反应(Scheme 24). 相较于传统芳基C-糖苷合成方法依赖不稳定且需多步合成的糖基自由基前体, 该课题组报道的合成方法以稳定的1-脱氧糖苷为原料, 将四丁基铵十钨酸盐(TBADT)活化C(sp3)—H键能力与镍催化成键能力相结合, 以高立体选择性和区域选择性合成了2-脱氧糖苷、无保护糖苷、非经典糖苷和氘化糖苷等糖苷. 值得注意的是, 不同类型的糖对反应的影响各异. 呋喃糖和吡喃糖及其衍生物大多具有良好的立体选择性, 但因2-脱氧核糖的2-位缺乏足够的空间位阻差异来区分α和β进攻面, 导致生成α和β-异构体的混合物; 而2-脱氧葡萄糖等在反应中则表现出优秀的α-选择性.
图式24 C-糖苷的立体选择性和位点发散性合成

Scheme 24 Stereoselective and site-divergent synthesis of C-glycosides

4.3 奎宁衍生物介导的氢原子转移

2016年, Macmillan课题组[76]报道了一种奎宁介导的光/镍协同催化的C(sp3)—H芳基化反应. 在该体系中, 在可见光的照射下, IrIII光催化剂产生激发态*IrIII光催化剂, *IrIII光催化剂氧化奎宁, 生成氮中心自由基阳离子和还原态的IrII光催化剂. 由于氮中心自由基阳离子的缺电子特性, 该自由基阳离子容易通过氢原子转移 (HAT)过程活化烷基胺/醚最富电子的位点的C(sp3)—H键, 得到单一的烷基自由基. 烷基自由基参与到后续的催化循环, 生成功能化环和非环体系中的α-氨基和α-氧代芳基化产物(Scheme 25). 值得注意的是, 该C(sp3)—H键活化策略可以在不同电性的C(sp3)—H键的存在下, 选择性地活化富电子的C(sp3)—H键. 除此之外, 该策略有力地证明了使用C(sp3)—H键作为有机金属亲核试剂等价物的可行性. 其后, 该课题组在光/镍协同催化体系中, 将奎宁衍生物应用于烷基醇羟基α位C(sp3)—H键的官能化, 成功实现了烷基醇α位C(sp3)—H键与芳基卤化物的直接交叉偶联反应, 合成了一系列α-芳基醇[77].
图式25 C(sp3)—H键的三重催化烷基化交叉偶联

Scheme 25 Triple catalytic alkylative cross-coupling of C(sp3)—H bonds

4.4 卤原子介导的氢原子转移

2016年, Molander课题组[78]与Doyle课题组[79]同时报道了卤素自由基介导的C(sp3)—H与芳基卤化物交叉偶联反应(Scheme 26). 两个课题组报道的反应条件相近, 且均表现出良好的底物兼容性和较高的产物收率. 基于不同的机理实验证据, 两个课题组分别提出了不同的反应机理. 详细和合理的反应机理仍有待进一步论证.
图式26 催化生成卤素自由基实现C(sp3)—H键直接交叉偶联反应

Scheme 26 Direct C(sp3)—H cross coupling enabled by catalytic generation of halogen radicals

随后, 在2024年, Doyle课题组[80]报道了对典型的镍催化光化学C(sp3)—H芳基化反应的机理研究. 作者采用动力学分析、有机金属合成和计算研究修正了之前提出的反应机理, 提出了更加合理的反应机理(Scheme 27). 首先, 光催化剂IrIII可以被归中反应生成的NiII物种(2和3)猝灭, 同时存在激发态*IrIII络合物与(t-Bubpy)NiII-(o-Tol)(X) (3)的三重态能量转移(3EnT)过程, 以及(t-Bubpy)NiII(o-Tol)(X) (3)和(t-Bubpy)Ni0(o-TolX) (10)之间的循环, 但该循环不会促使Ni—X键的选择性断裂. (t-Bubpy)-NiIIX2 (2)与*IrIII经过三重态能量转移(3EnT)过程, 产生卤素自由基以及NiIX (1). NiIX (1)与芳基卤化物(9)氧化加成生成NiIII芳基二卤化物(11), 同时NiI—X (1)与NiIII芳基二卤化物(11)发生归中反应生成(t-Bubpy)NiIIX2 (2)和(t-Bubpy)NiII(o-Tol)(X) (3). 卤素自由基经过氢原子转移(HAT)过程直接活化C(sp3)—H得到烷基自由基5. 烷基自由基5被静息态的催化物种3捕获得到NiIII络合物(4). 最后, NiIII络合物(4)经过还原消除得到偶联产物7和NiI—X (1), 完成催化循环.
图式27 镍催化光化学卤素原子介导的C(sp3)—H芳基化反应机理研究

Scheme 27 Mechanism investigation of nickel-catalyzed photochemical halogen atom-mediated C(sp3)—H arylation

2020年, 霍浩华课题组[81]报道了α-氨基C(sp3)—H键与羧酸的直接对映选择性酰基化反应. 该反应体系中, 原位生成的溴自由基充当氢原子转移(HAT)试剂, 活化了C(sp3)—H键, 得到了稳定的α-氨基自由基. 该自由基被镍络合物捕获, 随后参与镍催化的不对称酰基化反应(Scheme 28). 该反应体系能够在温和的反应条件下活化N-烷基苯甲酰胺中氨基邻位C(sp3)—H键, 进而与广泛的羧酸衍生物进行对映选择性交叉偶联, 从而得到一系列手性α-氨基酮. 在此基础上, 该课题组致力于光/镍协同催化体系的碳-碳键构建研究, 尤其在卤素原子介导的氢原子转移(HAT)生成烷基自由基的反应机制及其应用方面取得了一系列研究成果[82-88].
图式28 C(sp3)—H键直接对映选择性酰基化合成α-氨基酮

Scheme 28 Direct enantioselective C(sp3)—H acylation for the synthesis of α-amino ketones

4.5 二芳基酮介导氢原子转移

2018年, Martin课题组[89]报道了二芳基酮与镍协同催化的C(sp3)—H键芳基化反应. 作者通过对二芳基酮的空间和电子取代基的简单调整, 在不需要高能紫外线照射的情况下, 有效地减少了副反应发生的可能. 在可见光的照射下, 二芳基酮被激发为长寿命的三重激发态, 其中电子从碳氧双键的非键轨道激发到相应的π*轨道(n, π*), 该激发态经过氢原子转移(HAT)过程活化C(sp3)—H键, 产生一个富电子的烷基自由基, 并生成酮基自由基. 该烷基自由基被NiII络合物捕获生成, 经过还原消除构建碳-碳键, 得到目标产物(Scheme 29). 该反应体系利用简单易得的二芳基酮作为光催化剂代替较为昂贵的铱聚吡啶配合物, 高效地活化了C(sp3)—H键, 并通过协同催化过程实现了C(sp3)—H键的芳基化反应.
图式29 三重激发态酮与镍催化剂协同催化的C(sp3)—H键芳基化反应

Scheme 29 C(sp3)—H arylation enabled by the synergy of triplet excited ketones and nickel catalysts

5 总结与展望

光/镍协同催化策略将过渡金属镍优异的成键能力与光氧化还原催化高效诱导电子转移(ET)和能量转移(EnT)的能力相结合, 能够在相对温和的条件下利用简单的起始原料实现高效、高选择性的碳-碳键构建, 获得高附加值和功能性的有机分子. 同时, 该催化体系在复杂天然产物及药物活性分子的合成方面也展现出广阔的应用前景. 在过去的十年间, 光/镍协同催化体系取得了诸多重要进展, 但仍存在需要改进和深入研究的方面. 有机合成化学家可以从以下几个方面展开更深入的探索: (1)催化体系使用的光催化剂大多较为昂贵, 亟需开发更为高效且廉价的光催化剂; (2)立体选择性控制的碳-碳键构建方面, 仍需开发新型手性配体或催化剂, 以拓展其底物适用范围; (3)更具挑战性的C(sp3)—C(sp3)键构建方法的报道相对较少, 有待进一步开发和探索; (4)反应体系开发过程中, 迫切需要引入高通量筛选技术和机器学习预测模型, 提升研发效率. 相信随着这些研究的不断深入, 光/镍协同催化体系必将在有机合成领域发挥更为重要的作用.
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