近年来, 镍催化的交叉亲电偶联反应已成为构建C(sp²)—C(sp³)键的重要且广泛应用的策略之一^[1]. 相比于传统的有机金属试剂, 该策略使用的亲电体(如有机卤化物、羧酸盐和磺酸盐等)具有更好的稳定性^[2-3]. 考虑到有机氯化物具有低成本和高商业价值的特点, 使用有机氯化物代替常用的溴化物或碘化物参与反应更加具有吸引力. 值得注意的是, C—Cl键活性较低, 具有更高的键解离能, 因此将其应用于交叉亲电偶联反应将更具有挑战性^[4-6]. 许多开创性的研究探索了镍催化的有机氯化物的交叉偶联反应.

2020年, Weix课题组^[7]开发了一种选择性配体(PyBCam^CN)来实现芳基氯和伯烷基氯的交叉偶联反应(Scheme 1a); 同年6月, MacMillan课题组^[8]报道了一例在镍催化剂和光氧化还原催化的结合下未活化烷基氯与芳基氯的交叉亲电偶联反应(Scheme 1b). 然而上述反应存在底物范围受限、反应时间过长、需要添加昂贵的光催化剂或特异性的配体等不足. 因此, 发展更加绿色经济的交叉亲电偶联反应一直是有机化学家最具挑战的研究课题之一.

近日, 山东理工大学化学工程学院李新进课题组^[9]开发了一种新的反应方法, 即电磁感应, 它可以利用旋转磁场和金属棒诱导有机分子发生氧化还原反应. 与光氧化还原或机械氧化还原反应相比, 这种磁氧化还原方法引入了新的反应参数, 如磁场强度、旋转频率和金属棒的大小等, 可以实现高度选择性的化学键形成. 基于该课题组先前的研究基础^[10], 此项工作利用旋转磁场和金属棒, 通过磁氧化还原/镍催化相结合, 实现了芳基氯和烷基氯的交叉亲电偶联反应(Scheme 2).

作者以4-氯联苯和3-苯基丙基氯为模型底物, 通过系统的条件筛选, 发现镍催化剂、配体和旋转磁场对于产物的形成都是必需的. 此外, 将该方法与锌作为还原剂的方法进行对比实验, 结果表明磁氧化还原系统优于现有的方法. 为进一步了解电磁感应对反应的影响, 一系列实验结果表明, 在一定程度上, 增加磁强度、旋转频率、磁棒长度或磁棒数量可以提高产量.

在最优条件下, 作者对底物适用范围进行了研究. 首先对芳基氯化物范围进行了考察, 结果表明反应具有良好的官能团兼容性, 芳环上连有各种给电子基团(叔丁基、甲基、羟基和甲氧基)和吸电子基团(酯基、氟基、氰基)的芳基氯化物都能以中等到良好的收率得到相应产物. 此外, 杂芳基片段(如噻吩、吡啶、喹啉、喹唑啉)也具有良好的反应效率. 随后, 作者又研究了烷基氯化物的适用范围, 各种官能化的伯烷基氯与仲烷基氯均能顺利的发生反应. 值得注意的是, 叔烷基氯(CH₃CF₂Cl)也可以顺利地与芳基氯偶联, 以良好的产率得到所需的产物. 此外, 在没有四丁基溴化铵(TBAB)的情况下, 使用旋转磁场可以很容易地使芳基溴与苄基氯偶联. 各种氟烷基氯化物也能以中等至良好的产率得到氟烷基化产物. 一些药物分子在该方法下也可以发生后修饰, 以56%~71%的收率合成相应的药物分子衍生物, 进一步突出了该方法在复杂药物制备中的有效性(图1). 化学选择性实验表明该方法具有高选择性的优势. 此外, 作者还进行了克级试验和产物衍生化实验, 反应收率良好.

为了深入了解反应机理, 作者进行了一系列的探究实验. 自由基实验表明反应可能涉及自由基历程. 值得注意的是, 由于金属棒会产生热量, 通过温度实验发现产率分别是85% (100 ℃)、51% (70 ℃)和0% (20 ℃). 这些数据表明棒的碰撞产生的热量也是必不可少的. 作者还进行了对照试验、机械碰撞实验, 进一步证明了通过电磁感应的场驱动还原过程的作用. 通过金属棒的扫描电子显微镜(SEM)图对比, 发现通过电磁感应进行的电子转移过程很可能发生在钢棒表面(图2).

基于上述的机理验证实验, 作者提出了两种交叉亲电偶联反应的机理. 在自由基途径中, 芳基氯和Ni(0)发生氧化加成反应, 生成的Ni(Ⅱ)捕获烷基自由基得到Ni(Ⅲ)中间体, 经过还原消除后得到目标产物和Ni(Ⅰ), 而Ni(Ⅰ)则作用于烷基卤化物产生Ni(Ⅱ)中间体和前述的烷基自由基, 最后, Ni(Ⅱ)中间体可以通过电磁感应与金属棒中的Fe(0)形成Fe(II)而被还原, 再生Ni(0)络合物从而结束催化循环. 在持续还原过程中, 芳基氯和Ni(0)发生氧化加成反应生成Ni(Ⅱ)中间体, 之后Ni(Ⅱ)中间体通过电磁感应被还原成Ni(Ⅰ)芳基络合物, 并从卤化物中提取卤原子形成Ni(Ⅱ)中间体, 最后还原消除得到目标产物和Ni(Ⅰ), 而Ni(Ⅰ)则通过电磁感应还原再生Ni(0), 从而完成催化循环.

总之, 李新进课题组使用旋转磁场和钢棒, 通过磁氧化还原和镍催化相结合, 实现了芳基氯和烷基氯的交叉亲电偶联, 该方法所用底物均商业可得, 且具有反应适用范围广、条件温和、环境友好和绿色经济等优点. 通过电磁感应进行电子转移就能促进还原过程, 从而完成催化循环. 这种新方法通过对磁场强度、磁棒尺寸和旋转频率的多方面调节, 实现了化学选择性C—C键偶联, 是一种极具创新性的方法, 符合绿色化学的发展要求.

(Lu, Y.)