轴手性骨架构成了众多生物活性分子、手性催化剂以及功能材料的核心结构[1]. 其中轴手性膦配体, 尤其是手性氮膦配体在过渡金属催化的不对称转化中起着重要作用, 该类配体的合成与应用也引起了有机化学家的关注[2-4]. 但是, 现有的手性氮膦配体大多只具有单一的轴手性(Scheme 1, a), 兼具轴手性与磷手性的配体的开发和应用研究目前尚未得到充分的发展[5]. 近年来，由于具有独特的分子结构与性质, 含有多重手性元素的分子在不对称催化及材料科学等领域展现出了广阔的应用前景, 该类手性分子的催化不对称合成已经发展成为一个重要的研究领域[6-7]. 因此, 催化不对称合成兼具轴手性与磷手性的化合物并研究其在不对称催化领域的应用具有重要的意义.
过渡金属催化下阻旋异构体与膦氧化物的直接催化不对称偶联反应是合成该类化合物最为简单高效的策略, 但是该策略面临如下挑战性问题(Scheme 1, b): (1)在反应过程中, 催化剂需要同时实现阻旋异构体的动态动力学不对称转化与二级膦氧化物的动力学拆分; (2)二级膦氧化物在过渡金属催化体系下通常表现出较低的亲核性与反应性, 且较大的位阻通常会阻碍C—P键的生成; (3)由于产物具有两种手性元素, 所以需要手性催化体系能更精准地控制反应的对映选择性和非对映选择性. 迫切需要发展高效、高选择性的催化不对称C—P键偶联反应, 以解决这些挑战性问题, 实现兼具轴手性与磷手性化合物的合成.
最近, 在过渡金属催化下不对称合成轴手性化合物的研究基础之上[8-9], 上海交通大学变革性分子前沿科学中心刘家旺团队[10]设计并发展了钯催化下联杂芳基三氟甲磺酸酯与二级膦氧化物的催化不对称C—P键偶联反应, 实现了一系列兼具轴手性与磷手性的联杂芳基膦氧化物的不对称合成(Scheme 2). 在手性双膦配体的催化下, 反应具有较高的非对映选择性与优秀的对映选择性(up to 96/4 dr, 99% ee).
在此基础上, 作者研究了该类化合物在发展手性催化剂方面的应用前景(Scheme 3, a). 产物3可经过间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化, 生成兼具轴手性与磷手性的氮氧化物(R,SP)-4. 这种具有两种手性元素的路易斯碱催化剂可以催化环氧化物5的不对称开环反应, 并在醛的烯丙基加成反应中表现出良好的对映选择性控制. 此外, 通过还原反应可以高效生成市售的QUINAP配体, 并快速构建新型氮磷配体库. 这些转化为后续开发兼具轴手性与磷手性的新型催化剂与配体提供了新途径.
最后, 作者进行了一系列控制实验, 在此基础之上提出了反应的可能机理(Scheme 3, b). 首先, 外消旋的阻转异构体1a与钯催化剂发生氧化加成, 不同构型的底物1a经过高效的差向异构化形成中间体Int-A. 该过程可以促进联芳基三氟甲磺酸酯的动态动力学不对称转化. 随后, 在碱促进下, 手性中间体Int-A与(SP)-2a发生配体交换得到中间体Int-B, 最终经还原消除生成产物(R,SP)-3aa. 在配体交换过程中, 具有相反构型的膦氧化物(RP)-2a无法与手性的Int-A匹配, 导致后续反应难以发生, 从而实现二级膦氧化物2a的动力学拆分.
综上所述, 上海交通大学变革性分子前沿科学中心刘家旺课题组设计并发展了钯催化下联杂芳基三氟甲磺酸酯与二级膦氧化物的不对称C—P键偶联反应, 以较好的非对映选择性和优秀的对映选择性合成了一系列兼具轴手性与磷中心手性的芳基膦氧化物. 在反应过程中, 钯催化剂可以同步实现联芳基阻转异构体的动态动力学转化与二级膦氧化物的动力学拆分. 作者还通过高效的衍生化, 将产物转化为新型的手性路易斯碱催化剂与市售的氮磷配体, 展示了该合成方法学和该类具有多重手性元素的骨架在不对称催化领域的应用潜力. 该工作不仅为合成兼具轴手性和磷手性的化合物提供了新颖高效的策略, 而且为该类骨架在不对称催化领域的应用提供了研究基础, 同时也为合成结构新颖的具有多重手性元素的化合物提供了新的途径.
(Zhao, C.)