硫色酮甲酰胺衍生物的合成及其抑菌活性

周蒲; 苏子洋; 崔得运; 程绎南; 李毅; 周海峰; 孙炳剑; 李洪连

doi:10.6023/cjoc202506027

有机化学 >

2026 , Vol. 46 >Issue 1: 87 - 95

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202506027

研究论文

硫色酮甲酰胺衍生物的合成及其抑菌活性

周蒲 ^a ,
苏子洋 ^a ,
崔得运 ^b ,
程绎南 ^,^a^,^* ,
李毅 ^a ,
周海峰 ^a ,
孙炳剑 ^a ,
李洪连 ^a

展开

^a 河南农业大学植保学院郑州 450046
^b 河南省科学院高新技术研究中心郑州 450002

收稿日期: 2025-06-20

修回日期: 2025-08-18

网络出版日期: 2025-09-24

基金资助

河南省重点研发专项(251111111600)

河南省高等学校重点科研计划(25A210014)

以及河南省科学院高层次人才科研启动(241802037)

收起

Synthesis of Thiochromone Formamide Derivatives and Their Antifungal Activities

Pu Zhou ^a ,
Ziyang Su ^a ,
Deyun Cui ^b ,
Yi-Nan Cheng ^,^a^,^* ,
Yi Li ^a ,
Haifeng Zhou ^a ,
Bingjian Sun ^a ,
Honglian Li ^a

Expand

^a Plant Protection College, Henan Agricultural University, Zhengzhou 450046
^b High & New Technology Research Center of Henan Academy of Sciences, Zhengzhou 450002

^* E-mail: chyn212@aliyun.com

Received date: 2025-06-20

Revised date: 2025-08-18

Online published: 2025-09-24

Supported by

Key R&D Special Project of Henan Province(251111111600)

Key Research Project Plan for Higher Education Institutions in Henan Province(25A210014)

High-Level Talent Research Start-Up Project Funding of Henan Academy of Sciences(241802037)

Fold

摘要

分别以2-氯苯乙酮和2-巯基苯甲酸为原料设计了两条合成路线, 合成了13个2-取代硫色酮甲酰胺衍生物. 利用平皿法研究了化合物对小麦全蚀病菌的抑制活性. 构效关系研究表明, 2-位取代基对化合物活性具有重要影响, 2-[(4-氯苯基)氨基]-N,N-二乙基-4-氧代-4H-硫色酮基-3-甲酰胺(6f)对小麦全蚀病菌具有较好的抑制活性, 在50 mg/L浓度下抑制率可以达到100%. 进一步研究结果表明4-(4-氧代-2-苯基-4H-硫色酮基-3-甲酰胺基)苯甲酸异丙酯(13e)对小麦全蚀病菌的抑制效果突出, 在12.5 mg/L浓度下抑制率亦可以达到100%, 其计算的EC₅₀值达到了0.07 mg/L的较低水平, 抑制活性超过了阳性对照硅噻菌胺(EC₅₀ 26.7 mg/L). 该研究将对活性化合物进一步结构设计与优化提供一定帮助, 为新农药的创制提供参考.

关键词： 硫色酮甲酰胺衍生物; 合成路线; 小麦全蚀病菌; 抑制活性

本文引用格式

周蒲 , 苏子洋 , 崔得运 , 程绎南 , 李毅 , 周海峰 , 孙炳剑 , 李洪连 . 硫色酮甲酰胺衍生物的合成及其抑菌活性[J]. 有机化学, 2026 , 46(1) : 87 -95 . DOI: 10.6023/cjoc202506027

Abstract

13 new thiochromone formamide derivatives substituted at position 2 were synthesized and two synthetic routes for these compounds were developed using 1-(2-chlorophenyl)ethanone and 2-mercaptobenzoic acid as materials, respectively. Their antifungal activities against Gaeumannomyces graminis var. tritici were evaluated in vitro by the plate method. The results of structure-activity relationship indicated that the group at position 2 of thiochromone formamide derivatives had an important influence on their antifungal activities against Gaeumannomyces graminis var. tritici. 2-(4-Chlorophenylamino)- N,N-diethyl-4-oxo-4H-thiochromene-3-carboxamide (6f) showed a good activity. Its inhibitory rate reached up to 100% at 50 mg/L. Further results showed that the activity of isopropyl 4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromene-3-carboxamido)benzoate (13e) against Gaeumannomyces graminis var. tritici was excellent. Its inhibitory rate also reached up to 100% at 12.5 mg/L with a lower value of EC₅₀ (0.07 mg/L) than positive control Silthiopham (EC₅₀ 26.7 mg/L). The results will provide some help for design of new active compounds and development of new fungicides.

Key words： thiochromone formamide derivative; synthetic routes; Gaeumannomyces graminis var. tritici; inhibitory activity

全蚀病是一种顽固土传病害^[1], 严重威胁着小麦的生产安全. 戊唑醇、苯醚甲环唑和氟硅唑^[2]等三唑类杀菌剂对小麦全蚀病的防治具有一定效果, 但不够理想. 硅噻菌胺(Silthiopham)^[3]是目前已登记杀菌剂品种中能够有效防治小麦全蚀病的杀菌剂, 但品种单一, 抗性风险增加^[4]. 我们课题组近来的研究发现具有不同结构的噻吩甲酰胺衍生物对小麦全蚀病菌表现出较好抑制活性^[5-6], 同时苯并噻吩甲酰胺、环己基并噻吩甲酰胺^[7]及其它噻吩甲酰胺^[8]等类似物对小麦全蚀病菌也具有较高活性, 这些化合物均具有β-大位阻丙烯酰胺结构单元(图1蓝色部分). 因此, 在新活性化合物设计时, 该结构单元可作为活性化合物的基本骨架.

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图1 活性化合物的结构设计

Figure 1 Structural design of proposed compounds

另一方面, 硫色酮衍生物在杀菌^[9]、除草^[10]、抗肿瘤^[11]、抗病毒^[12]、抗神经疾病^[13]及消炎止疼^[14]等领域表现出良好生物活性, 因此硫色酮结构也可以作为活性化合物的活性骨架.

为此, 我们根据活性化合物骨架迁移策略, 将β-大位阻丙烯酰胺结构特征与硫色酮骨架进行巧妙结合, 设计如图1所示的2-取代硫色酮甲酰胺衍生物, 研究化合物的构效关系, 以期开发出具有优异活性防治小麦全蚀病的新型化合物, 为小麦全蚀病防治以及抗性治理提供技术支持.

针对所设计2-位为杂原子的硫色酮甲酰胺衍生物, 课题组设计了如Scheme 1所示的合成路线. 该路线以2-氯苯乙酮(1)为原料, 通过其与碳酸二甲酯的缩合, 缩合产物与二乙胺的酰胺化得到中间体3-(2-氯苯基)-N,N-二乙基-3-氧代丙酰胺(3), 中间体3在氢化钠的存在下先后与二硫化碳和碘乙烷反应, 然后再用双氧水氧化得到中间体5, 中间体5与各种含氮杂环及取代胺反应, 分别得到6a~6d, 6a分别与异丙胺及取代的苯胺反应得到6e~6h, 共合成了8个2-位为杂原子的硫色酮甲酰胺衍生物.

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图式1 目标化合物6a~6h的合成路线与结构

Scheme 1 Synthetic routes and structures of target compounds 6a~6h

2-位为苯基硫色酮甲酰胺衍生物的合成具有一定的挑战, 为此本课题组又设计了如Scheme 2所示的合成路线. 该路线以巯基苯甲酸为原料, 通过还原、选择性氧化以及与肉桂酸乙酯的缩合得到关键中间体10, 中间体10通过羟基氧化、酯的水解以及羧酸与各种取代胺的酰胺化反应等, 分别得到目的产物13a~13e. 共合成了5个2-位为苯基的硫色酮甲酰胺衍生物.

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图式2 目标化合物13a~13e的合成路线与结构

Scheme 2 Synthetic routes and structures of target compounds 13a~13e

所合成硫色酮甲酰胺衍生物都进行了分离与纯化, 并在此基础上分别评估了化合物对小麦全蚀病致病菌(Gaeumannomyces graminis var. tritici)的抑制活性, 分析了其结构活性关系等.

1 结果与讨论

1.1 目标化合物6的合成

目标化合物6的合成过程如Scheme 1所示, 2-氯苯乙酮(1)在氢化钠(NaH)的存在下与碳酸二甲酯反应, 以近83%的收率得到中间体3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(2)^[15]; 中间体2与乙二胺发生酯胺交换反应, 以86%的收率得到中间体3-(2-氯苯基)-N,N-二乙基-3-氧代丙酰胺 (3)^[16]; 中间体3在NaH的促进下, 先后与二硫化碳(CS₂)和碘乙烷反应得到中间体N,N-二乙基-2-乙硫基-4- 氧代硫色酮-3-甲酰胺(4)^[17], 该步骤是合成目标化合物6的关键步骤, 因此对其反应条件进行了简单的优化(表1).

表1 N,N-二乙基-2-乙硫基-4-氧代硫色酮-3-甲酰胺(4)的合成条件优化

Table 1 Optimization of conditions for synthesizing N,N-dieth- yl-2-ethylthio-4-oxo-4H-thiochromene-3-carboxamide

Entry	Base	T/℃	Time/h	Solvent	Yield/%
1	NaOH	130	8	DMF	13
2	NaOH	130	8	DMSO	15
3	NaOH	40	8	DMSO	35
4	NaH	130	8	DMSO	15
5	NaH	40	8	DMSO	57

通过对碱、温度和溶剂的优化, 发现以NaH (2 equiv.)为碱、二甲亚砜(DMSO)为溶剂, 在40 ℃下分别与CS₂ (1.5 equiv.)和碘乙烷(1.5 equiv.)反应8 h, 以57%的中等收率获得中间体4 (Entry 4), 为目标化合物6的合成奠定了基础.

中间体4以乙酸为介质在双氧水氧化下, 以44%的收率转化为中间体5; 中间体5以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为反应介质, 在110 ℃条件下分别与相应的亲核试剂反应12 h, 以42~67%的收率得到6a~6d. 然而类似的方法不适用于6e~6h的合成, 进一步研究发现6e~6h可以通过6a分别与相应的醇或取代苯胺发生交换反应获得, 收率在41%~87%之间.

1.2 化合物13的合成

化合物13是以2-巯基苯甲酸(7)为原料合成的, 如Scheme 2所示. 2-巯基苯甲酸通过还原与氧化得到2-巯基苯甲醛二聚体(9)^[18], 而2-巯基苯甲醛二聚体与肉桂酸乙酯发生环合反应得到4-羟基-2-苯基-3,4-二氢硫色烷-3-甲酸乙酯(10), 该过程是合成目标化合物13的关键步骤, 为此对其合成条件进行了较细致的探索(表2).

表2 4-羟基-2-苯基-3,4-二氢硫色烷-3-甲酸乙酯(10)的合成条件优化

Table 2 Optimization of conditions for ethyl 4-hydroxy-2- phenyl-3,4-dihydro-2H-thiochromene-3-carboxylate (10)

Entry	Promoter (1.6 equiv.)	Base (1 equiv.)	T/℃	Time/h	Solvent	Yield/%
1	—	K₂CO₃	r.t.	7	Toluene	0
2	PPh₃	—	r.t.	7	Toluene	Trace
3	PPh₃	C_S2CO₃	r.t.	7	Toluene	Trace
4	PPh₃	K₂CO₃	r.t.	7	Toluene	Trace
5	K₂CO₃	TMG	r.t.	7	Toluene	0
6	PPh₃	TMG	r.t.	7	Toluene	51
7	PPh₃	TMG	r.t.	7	DMF	Trace
8	PPh₃	TMG	r.t.	7	DMSO	Trace
9	PPh₃	TMG	50	7	Toluene	73
10	PPh₃	TMG	70	7	Toluene	57

将肉桂酸乙酯(1 equiv.)与2-巯基苯甲醛二聚体(1.3 equiv.)分别在碱(K₂CO₃、C_S2CO₃)及解聚剂(PPh₃)的存在下, 以甲苯为溶剂室温下反应7 h, 没有得到相应的环合产物(Entries 1~4). 尝试在相似条件下, 使用K₂CO₃和四甲基胍(TMG)组合, 也没有得到环合产物(Entry 5). 于是尝试PPh₃和TMG的组合^[19], 在常温下反应7 h, 以51%的收率获得了环合产物(Entry 6). 为进一步提高收率, 考察了以强极性溶剂DMF和DMSO取代甲苯时的反应效果, 收率明显降低(Entries 7, 8). 接着继续以甲苯为溶剂提高反应温度至50 ℃, 环合收率提高到73% (Entry 9). 进一步提高温度, 收率没有进一步改善. 该反应较优惠的条件是: 在促进剂三苯基膦的存在下, 以TMG为碱, 甲苯为溶剂, 50 ℃条件下反应7 h, 可以获得73%的收率(以肉桂酸乙酯计).

中间体10在氧化剂2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)的存在下, 以94%的收率转化为中间体11, 中间体11水解为相应的酸, 再在缩合剂N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下, 分别与不同的取代胺缩合, 以38%~59%的收率得到目标产物13a~13e.

1.3 硫色酮甲酰胺衍生物的结构与活性关系

受噻吩甲酰胺氮原子上的取代基为简单烷基时, 表现出较高活性^[5]的启发, 在结构设计时首先保持N,N-二乙基酰胺的基本结构, 2-位引入不同的杂原子取代基, 获得了具有6a~6h结构的化合物. 为了评估其结构活性关系, 采用平皿菌丝生长速率法^[20]测定了对小麦全蚀病致病菌(Gaeumannomyces graminis var. tritici)的抑制活性, 结果如表3所示. 正如预期, 所设计化合物对小麦全蚀病菌都表现出不同程度的抑制活性. 6b~6d和6f~6h在200 mg/L的浓度下对小麦全蚀病菌的抑制率超过了80%, 6c和6f在此浓度下达到了100%的抑制水平. 2-位取代基对化合物活性具有重要影响, 当2-位取代基为4-氯苯胺时(6f), 化合物活性更为突出, 在25 mg/L的浓度下抑制率达到了70.6%, 超过了阳性对照硅噻菌胺的活性水平.

表3 2-取代的硫色酮甲酰胺衍生物的抑菌活性

Table 3 Inhibitory activities of 2-substituted thiochromone formamide derivatives

Compd.	Percent inhibition^a/% (in vitro)
Compd.	200 mg/L	100 mg/L	50 mg/L	25 mg/L	12.5 mg/L
6a	71.6	39.2	22.6	18.0	10.5
6b	87.0	80.9	67.3	50.4	41.3
6c	100	51.6	32.7	26.5	20.5
6d	99.1	62.9	39.8	20.7	3.8
6e	56.9	32.8	15.5	12.1	10.1
6f	100	100	100	70.6	29.2
6g	89.8	80.2	63.6	37.6	17.3
6h	97.4	90.8	88.6	86.6	57.6
13a	99.5	91.7	51.6	23.6	20.1
13b	58.3	44.9	28.9	23.3	17.5
13c	93.5	93.0	90.3	90.9	86.3
13d	98.6	93.0	87.0	87.8	80.6
13e	100	100	100	100	100
Silthiopham	100	92.3	66.7	40.5

^a Mean value of three replicates.

受到以上结果的鼓舞, 课题组又对化合物结构进行了新的设计, 并合成了化合物13a~13e. 其活性结果表明, 当2-位为苯基、酰胺胺基为取代的苯胺时, 其活性有提高的趋势, 如化合物13c~13e在25 mg/L的浓度下的抑制率均超过了80%, 其中13e的活性表现优异, 甚至在12.5 mg/L的较低浓度下的抑制率也达到了100%. 进一步活性评估表明, 化合物13e的EC₅₀达到了0.07 mg/L, 比硅噻菌胺的EC₅₀ (26.7 mg/L)几乎降低了2个数量级(图2). 因此, 化合物的结构设计取得了重要进展, 对小麦全蚀病新型防治剂的开发具有一定借鉴意义.

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图2 化合物13e不同浓度对小麦全蚀病菌的抑制活性

Figure 2 Inhibitory activity of 13e against Gaeumannomyces graminis var. Tritici

y=0.8172x＋5.9993; R²=0.9688; EC₅₀=0.07 mg/L. CK: control; 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10 and 50 are the concentrations of compound 13e respectively (mg/L)

2 结论

设计了以2-氯苯乙酮为原料合成化合物6a~6h及以2-巯基苯甲酸和肉桂酸乙酯为原料合成化合物13a~13e的路线, 探索优化了N,N-二乙基-2-乙硫基-4-氧代硫色酮-3-甲酰胺(4)和4-羟基-2-苯基-3,4-二氢硫色烷-3-甲酸乙酯(10)两个重要中间体的反应条件. 通过多步合成, 顺利获得了13个具有代表性的目标化合物. 活性研究表明, 所设计化合物对供试小麦全蚀病菌均表现出不同程度的抑制活性, 其中化合物6f在50 mg/L浓度下抑制率可以达到100%, 化合物13e的抑制活性更高, 在12.5 mg/L的较低浓度下, 抑制率仍然可以达到100%, EC₅₀达到了0.07 mg/L的较低水平, 比硅噻菌胺的EC₅₀几乎降低了2个数量级. 此结果一定程度上印证了活性化合物的设计思想, 对活性化合物的进一步设计和新农药开发具有一定的参考价值.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

反应及目标化合物纯度使用HPLC (Agilent-1400)检测和分析; 使用Agilent-NMR-vnmrs 400核磁共振仪获得化合物的¹H NMR、¹³C NMR谱, 以DMSO-d₆或CDCl₃为溶剂, TMS为内标; 使用Bruker micrOTOF-QⅡ质谱仪获得HRMS; 使用WRS-1A数字熔点仪测试熔点; 病原菌使用HPG-280H人工气候箱培养. 所有国产或进口AR或CP级试剂未经纯化直接使用.

3.2 病原菌菌株

供试的小麦全蚀病病原菌由河南农业大学植物保护学院病理实验室提供.

3.3 中间体及目标化合物的合成

3.3.1 3-(2-氯苯基)-N,N-二乙基-3-氧代丙酰胺(3)的合成

中间体2-氯苯甲酰乙酸甲酯(2)依照文献[15]合成, 收率83%.

将合成的中间体2 (2.12 g, 10 mmol)与二乙胺(0.146 g, 20 mmol)投入到盛有20 mL甲苯的三口反应瓶中, 加热至90 ℃反应10 h. 反应溶液冷却至室温后, 用水(10 mL×2)洗涤, 将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥, 真空浓缩, 残余物用硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯, V∶ V=5∶1), 得2.18 g (8.61 mmol)化合物3, 淡黄色液体, 收率86%. 该化合物在测试条件下同时呈现出烯醇式和二酮式结构, ¹H NMR和¹³C NMR能够清晰地表明烯醇式和二酮式结构比例大约为4∶1. ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 15.44 (s, 1H), 7.68~7.29 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 3.48~3.32 (m, 5H), 1.23~1.10 (m, 7H); ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃) δ: 196.59, 171.02, 169.96, 165.67, 138.30, 135.03, 132.20, 131.83, 130.98, 130.51, 130.45, 130.16, 130.08, 127.06, 126.81, 90.89, 48.71, 42.75, 42.33, 40.57, 40.15, 14.40, 14.23, 13.32, 12.85; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₇ClNO₂ [M＋H]^＋ 254.0948, found 254.0941.

3.3.2 N,N-二乙基-2-乙硫基-4-氧代-4H-硫色酮-3-甲酰胺(4)的合成

将化合物3 (2.53 g, 10 mmol)投入盛有15 mL DMSO的三口反应瓶中, 然后投入60% NaH (0.8 g, 20 mmol), 搅拌下升温至40 ℃. 然后将含有CS₂ (1.14 g, 15 mmol)的DMSO (4 mL)溶液缓慢滴入反应瓶中(40 ℃). 反应完毕后, 冷却至室温, 边搅拌边滴加碘乙烷(2.34 g, 15 mmol)的DMSO (5 mL)溶液, 滴毕, 室温反应至反应完全. 将反应液倒入50 mL水中, 调节pH值至中性, 然后用乙酸乙酯(30 mL)萃取, 有机相水洗(15 mL×2), 干燥后浓缩, 残余物用硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=10∶1), 得1.82 g (5.67 mmol)化合物4, 淡黄色液体, 收率57%. ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 8.44 (d, J=8 Hz, 1H), 7.60~7.28 (m, 3H), 3.70~3.63 (m, 1H), 3.55~3.48 (m, 1H), 3.24~3.10 (m, 4H), 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃) δ: 175.66, 164.98, 149.59, 136.98, 133.34, 131.59, 130.34, 129.13, 127.97, 125.33, 42.85, 39.11, 27.95, 14.55, 14.15, 12.65.

3.3.3 N,N-二乙基-2-(乙基亚磺酰基)-4-氧代-4H-硫色酮-3-甲酰胺(5)的合成

将化合物4 (0.963 g, 3 mmol)放入盛有3 mL AcOH的三口瓶反应中, 然后加入二氯甲烷(3 mL). 在60 ℃滴加3 mL 1 mol/L H₂O₂的AcOH溶液, 反应完毕后将反应液倒入水(15 mL)中并用二氯甲烷(15 mL×2)萃取. 将有机相依次用水(15 mL)、饱和NaHCO₃溶液(15 mL)和盐水(15 mL)洗涤, 然后干燥、浓缩. 残余物用硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=2∶1), 得到0.48 g (1.43 mmol)化合物5, 淡黄色固体, m.p. 91.5~93.4 ℃; 收率44%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.49 (d, J=8 Hz, 1H), 7.76~7.61 (m, 3H), 3.72~3.64 (m, 2H), 3.58~3.54 (m, 1H), 3.49~3.46 (m, 1H), 3.21~3.18 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).

3.3.4 目标化合物6a~6d的合成

将化合物5 (337 mg, 1 mmol)和各种唑杂环化合物(2 mmol)加入到盛有5 mL DMF的50 mL三口瓶中, 110 ℃加热12 h. 反应混合物冷却至室温后, 加入30 mL二氯甲烷稀释, 用水(20 mL×2)洗涤, 将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥, 真空浓缩, 用薄层色谱分离(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=1∶1), 得到目标化合物6a~6d.

N,N-二乙基-4-氧-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4H-硫色酮-3-甲酰胺(6a): 淡黄色粉末(纯度98%), 收率67%. m.p. 130.6~133.0 ℃; ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 8.92 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74~7.63 (m, 3H), 3.57~3.52 (m, 2H), 3.20~3.15 (m, 2H), 1.21 (dq, J=2.7, 7 Hz), 0.90 (dq, J=2.5, 7 Hz); ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃) δ: 178.50, 163.88, 153.34, 145.06, 142.73, 134.78, 132.91, 129.71, 129.30, 128.59, 127.21, 126.54, 43.29, 39.76, 13.79, 12.48; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₇N₄O₂S [M＋H]^＋ 329.1072, found 329.1064.

N,N-二乙基-2-(1H-咪唑-1-基)-4-氧代-4H-硫色酮基-3-甲酰胺(6b): 白色粉末(纯度97%), 收率42%. m.p. 127.5~129.0 ℃; ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 8.54 (dd, J=1, 8.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.75~7.71 (m, 1H), 7.65~7.60 (m, 2H), 7.44 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.64~3.58 (m, 1H), 3.36~3.31 (m, 1H), 3.16~3.05 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃) δ: 178.52, 163.42, 142.12, 137.16, 134.14, 132.86, 131.10, 129.91, 129.51, 129.44, 128.72, 126.26, 120.01, 43.01, 39.28, 13.84, 12.38; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₈N₃O₂S [M＋H]^＋ 328.1120, found 328.1111.

N,N-二乙基-4-氧-2-(1H-吡唑-1-基)-4H-硫色酮-3-甲酰胺(6c): 白色粉末(纯度99%), 收率46%. m.p. 127.4~129.3 ℃; ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 8.52 (dd, J=8.2, 1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82~7.56 (m, 4H), 6.51 (q, J=2.4 Hz, 1H), 3.64~3.48 (m, 2H), 3.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃) δ: 178.94, 164.85, 146.54, 143.30, 135.36, 132.47, 131.75, 129.58, 128.99, 128.04, 126.35, 124.06, 109.58, 43.18, 39.57, 13.52, 12.42; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₈N₃O₂S [M＋H]^＋ 328.1120, found 328.1112.

2-(叔丁基氨基)-N,N-二乙基-4-氧代-4H-硫色酮基- 3-甲酰胺(6d): 红色粉末(纯度96%), 收率53%. m.p. 132.6~134.7 ℃; ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 8.43~8.41 (m, 1H), 7.52~7.29 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 3.59~3.54 (m, 2H), 3.36~3.13 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃) δ: 175.28, 167.58, 157.06, 131.91, 130.76, 130.35, 128.38, 127.19, 125.38, 109.83, 54.07, 43.39, 39.82, 29.90, 14.56, 13.07; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₂₅- N₂O₂S [M＋H]^＋ 333.1637, found 333.1632.

3.3.5 目标化合物6e~6h的合成

将化合物6a (328 mg, 1 mmol)和异丙醇(120 mg, 2 mmol)加入到装有5 mL DMF的50 mL三口瓶中, 110 ℃加热12 h. 反应混合物冷却至室温后, 加入30 mL二氯甲烷稀释, 用水(20 mL×2)洗涤, 将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥, 真空浓缩, 用薄层色谱分离(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=1∶1), 得到131 mg (0.41 mmol) N,N-二乙基-2-异丙氧基-4-氧代-4H-硫色酮基-3-甲酰胺(6e), 淡黄色固体(纯度97%), 收率41%. m.p. 42.3~44.2 ℃; ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 8.50~8.48 (m, 1H), 7.60~7.49 (m, 3H), 4.90~4.87 (m, 1H), 3.76~3.71 (m, 1H), 3.46~3.41 (m, 1H), 3.27~3.22 (m, 2H), 1.46~1.44 (m, 6H), 1.26 (t, J=7 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7 Hz, 3H); ¹³C NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 178.75, 164.51, 164.34, 132.11, 131.59, 130.37, 128.91, 127.63, 126.34, 119.92, 76.62, 42.89, 39.05, 22.61, 22.36, 14.24, 12.72; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₂₂NO₃S [M＋H]^＋ 320.1320, found 320.1314.

将化合物6a (328 mg, 1 mmol)和取代苯胺(2 mmol)加入100 mL的封管反应器中, 加入5 mL二甲苯, 在密闭状态下165 ℃加热12 h. 反应混合物冷却至室温, 加入10 mL乙酸乙酯稀释, 用水(20 mL×2)洗涤, 将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥, 真空浓缩, 用薄层色谱分离(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=1∶1), 得到目标化合物6f~6h.

2-[(4-氯苯基)氨基]-N,N-二乙基-4-氧代-4H-硫色酮基-3-甲酰胺(6f): 白色粉末(纯度98%), 收率87%. m.p. 144.5~146.4 ℃; ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 8.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.56~7.47 (m, 2H), 7.42~7.37 (m, 3H), 7.30~7.27 (m, 2H), 3.87~3.82 (m, 1H), 3.46~3.27 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃) δ: 176.39, 166.98, 156.87, 136.00, 132.48, 131.69, 131.29, 130.20, 129.79, 128.57, 127.49, 126.35, 125.83, 111.67, 43.33, 39.70, 14.50, 12.98; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀Cl- N₂O₂S [M＋H]^＋ 387.0934, Found 387.0926.

2-[(4-氟苯基)氨基]-N,N-二乙基-4-氧代-4H-硫色酮基-3-甲酰胺(6g): 淡黄色粉末(纯度98%), 收率78%. m.p. 71.1~71.8 ℃; ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.50~7.46 (m, 2H), 7.35~7.27 (m, 3H), 7.13~7.09 (m, 2H), 3.86~3.79 (m, 1H), 3.43~3.25 (m, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃) δ: 176.23, 167.05, 161.39 (d, J=246.3 Hz), 157.90, 133.26 (d, J=2.9 Hz), 131.71, 131.15, 130.21, 128.56, 127.79 (d, J=8.6 Hz), 127.39, 125.78, 116.59 (d, J=22.6 Hz), 110.85, 43.32, 39.70, 14.53, 13.00; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀FN₂O₂S [M＋H]^＋ 371.1230, found 371.1222.

2-[(4-溴苯基)氨基]-N,N-二乙基-4-氧代-4H-硫色酮基-3-甲酰胺(6h): 淡黄色粉末(纯度97%), 收率81%. m.p. 146.1~148.7 ℃; ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 8.44 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.54~7.45 (m, 4H), 7.37~7.35 (m, 1H), 7.21~7.19 (m, 2H), 3.84~3.79 (m, 1H), 3.43~3.26 (m, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃) δ: 176.41, 166.99, 156.60, 136.60, 132.74, 131.71, 131.29, 130.21, 128.58, 127.49, 126.50, 125.83, 120.17, 111.87, 43.35, 39.72, 14.48, 12.96; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀Br- N₂O₂S [M＋H]^＋ 431.0429, found 431.0424.

3.3.6 中间体8~10的合成

中间体8和9参考文献[18]合成, 收率分别为98%和72%.

2-巯基苯甲醛二聚体(9): 褐色固体. m.p. 140.1~142.8 ℃; ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ: 10.23 (s, 2H), 7.88~7.77 (m, 4H), 7.52~7.37 (m, 4H); ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃) δ: 191.83, 140.07, 134.68, 134.29, 133.85, 126.74, 126.33.

将肉桂酸乙酯(2.64 g, 0.015 mol)、2-巯基苯甲醛二聚体(9, 5.48 g, 0.02 mol)和三苯基膦(6.55 g, 0.025 mol)投入到盛有50 mL甲苯的三口反应瓶中, 搅拌, 升温至50 ℃后, 滴加四甲基胍(1.725 g, 0.015 mol), 7 h后降温, 将反应溶液倒入100 mL水中, 并用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取, 有机相干燥浓缩后, 硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=10∶1)得到3.44 g (0.011 mol) 4-羟基-2-苯基硫代色烷-3-甲酸乙酯(10), 淡黄色粉末, 收率73%. m.p. 96.7~98.2 ℃; ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d₆) δ: 7.49~7.33 (m, 6H), 7.27~7.12 (m, 3H), 5.87 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.04~3.88 (m, 2H), 3.47 (dd, J=12.0 Hz, 1H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 Hz, DMSO-d₆) δ: 170.92, 140.26, 135.17, 133.50, 131.54, 128.89, 128.83, 128.79, 128.05, 124.99, 124.63, 68.93, 60.42, 50.80, 40.52, 14.26; MS(ESI) calcd for C₁₈H₁₈NaO₃S [M＋Na]^＋ 337.0874, found 337.0870.

3.3.7 中间体11和12的合成

将化合物10 (3.14 g, 0.01 mol)和DDQ (9.08 g, 0.04 mol))加入到盛有80 mL二氧六环的三口反应瓶中, 搅拌并加热至90 ℃, 反应结束后降温, 加入100 mL质量分数为8%的亚硫酸钠水溶液, 用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取, 有机相干燥浓缩后得2.9 g (9.38 mmol) 4-氧代-2-苯基-4H-硫色酮-3-甲酸乙酯(11), 收率94%. 淡黄色固体, m.p. 95.4~97.5 ℃; ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d₆) δ: 8.40 (dd, J=8, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8 Hz, 1H), 7.86~7.82 (m, 1H), 7.73~7.69 (m, 1H), 7.59~7.56 (m, 5H), 4.06 (q, J=7 Hz, 2H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 Hz, DMSO-d₆) δ: 176.90, 165.38, 152.53, 136.91, 135.02, 133.30, 131.29, 130.60, 130.05, 129.56, 129.21, 128.49, 128.30, 127.38, 61.59, 14.07; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₅O₃S [M＋H]^＋ 311.0742, found 311.0743.

将上述中间体11 (3.1 g, 0.01 mol)投入到盛有30 mL无水乙醇的三口反应瓶中, 然后加入8 mL质量分数为10%的氢氧化钠水溶液, 加热至40 ℃水解2 h. 反应液减压浓缩除去大部分无水乙醇, 加入20 mL二氯甲烷, 用水(20 mL×2)萃取, 水相用质量分数为10%的盐酸酸化至pH<3, 再用二氯甲烷(20 mL×2)萃取. 有机相干燥、浓缩得2.5 g (0.009 mol) 4-氧代-2-苯基-4H-硫色酮- 3-甲酸(12), 白色固体, 收率90%. m.p. 220.4~221.4 ℃; ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d₆) δ: 13.25 (s, 1H), 8.41 (dd, J=8.2, 1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8 Hz, 1H), 7.85~7.81 (m, 1H), 7.73~7.69 (m, 1H), 7.63~7.55 (m, 5H); ¹³C NMR (100 Hz, DMSO-d₆) δ: 177.16, 166.86, 137.09, 135.37, 133.16, 132.01, 131.16, 130.11, 129.52, 129.14, 129.05, 128.51, 128.44, 127.31.

3.3.8 目标化合物13a~13e的合成

将化合物12 (564 mg, 2 mmol)和DCC (494.4 mg, 2.4 mmol))投入到盛有20 mL二氯甲烷的三口反应瓶中, 在0 ℃下滴加含有2.2 mmol各种取代胺的5 mL二氯甲烷溶液, 在此温度搅拌1 h后升温至30 ℃. 反应结束后过滤, 滤液倒入20 mL水中, 分液后取有机相浓缩, 残余物用薄层色谱分离(石油醚/乙酸乙酯, V∶V=2∶1), 得到目标化合物13a~13e.

4-氧代-N,N-二乙基-2-苯基-4H-硫色酮基-3-甲酰胺(13a): 淡红色粉末(纯度99%), 收率46%. m.p. 105.3~107.9 ℃; H NMR (400 Hz, DMSO-d₆) δ: 8.40 (dd, J=8.2, 1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8 Hz, 1H), 7.84~7.80 (m, 1H), 7.71~7.67 (m, 1H), 7.60~7.49 (m, 5H), 3.55~3.47 (m, 1H), 3.21~3.12 (m, 1H), 2.99~2.87 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.72 (t, J=7 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 Hz, DMSO-d₆) δ: 177.39, 164.68, 149.36, 137.38, 135.09, 132.98, 130.91, 130.14, 129.17, 128.88, 128.68, 128.59, 127.23, 42.56, 38.11, 14.00, 12.25; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀NO₂S [M＋H]^＋ 338.1215, found 338.1207.

N-烯丙基-4-氧代-2-苯基-4H-硫代色氨酸-3-甲酰胺(13b): 淡黄色粉末(纯度97%), 收率59%. m.p. 184.0~186.5 ℃; ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d₆) δ: 8.42~8.34 (m, 2H), 7.93 ((d J=8 Hz, 1H), 7.83~7.79 (m, 1H), 7.71~7.67 (m, 1H), 7.60~7.48 (m, 5H), 5.56~5.48 (m, 1H), 4.91~4.85 (m, 2H), 3.63~3.60 (m, 2H); ¹³C NMR (100 Hz, DMSO-d₆) δ: 177.58, 164.63, 150.32, 137.07, 135.64, 134.95, 134.26, 132.92, 130.73, 130.45, 129.14, 128.85, 128.66, 128.59, 127.19, 115.47, 41.28; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₆NO₂S [M＋H]^＋ 322.0902, found 322.0896.

N-(4-氯苄基)-4-氧代-2-苯基-4H-硫色酮基-3-甲酰胺(13c): 红棕色粉末(纯度97%), 收率38%. m.p. 255.1~258.0 ℃; ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d₆) δ: 8.73 (t, J=6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8, 0.8 Hz, 1H), 7.82~7.48 (m, 7H), 7.23~7.20 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.21 (d, J=6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 Hz, DMSO-d₆) δ: 177.62, 164.96, 150.58, 138.36, 137.10, 135.46, 134.06, 132.99, 131.52, 130.79, 130.41, 129.25, 129.10, 128.92, 128.72, 128.61, 128.43, 127.22, 41.82; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₁₇ClNO₂S [M＋H]^＋ 406.0669, found 406.0663.

N-(4-氯苯基)-4-氧代-2-苯基-4H-硫色酮基-3-甲酰胺(13d): 红色粉末(纯度98%), 收率54%. m.p. 123.5~127.4 ℃; ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d₆) δ: 10.48 (s, 1H), 8.44 (dd, J=8.2, 1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 7.85~7.61 (m, 4H), 7.50~7.46 (m, 5H), 7.33~7.31 (m, 2H); ¹³C NMR (100 Hz, DMSO-d₆) δ: 177.62, 163.55, 151.44, 138.08, 137.04, 135.33, 133.87, 133.18, 130.98, 130.44, 129.35, 129.14, 129.10, 128.62, 128.44, 127.64, 127.32, 121.09; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₅ClNO₂S [M＋H]^＋ 392.0512, found 392.0504.

4-(4-氧代-2-苯基-4H-硫色酮基-3-甲酰胺基)苯甲酸异丙酯(13e): 红色粉末(纯度98%), 收率53%. m.p. 126.5~128.5 ℃; ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d₆) δ: 10.71 (s, 1H), 8.45 (dd, J=8, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 7.88~7.84 (m, 3H), 7.75~7.71 (m, 1H), 7.64~7.58 (m, 4H), 7.50~7.48 (m, 3H), 5.13~5.07 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 Hz, DMSO-d₆) δ: 177.65, 165.22, 163.99, 151.65, 143.33, 137.05, 135.26, 133.75, 133.21, 131.01, 130.67, 130.41, 129.37, 129.12, 128.61, 128.43, 127.33, 125.43, 118.91, 68.29, 22.16; HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₂NO₄S [M＋H]^＋ 444.1270, found 444.1262.

3.4 硫色酮酰胺衍生物的生物活性测试

合成的硫色酮酰胺衍生物的生物活性采用菌丝生长速率法测试^[20]. 首先, 制取马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基. 然后, 以DMSO为助溶剂, 并加入适量吐温80配制成适当浓度梯度的供试样品备用. 将熔化并冷却至50 ℃的PDA培养基(9 mL)与适当浓度的供试样品溶液(1 mL)充分混合, 然后倒入无菌培养皿中冷却至室温. 从培养7 d的小麦全蚀病菌PDA平板上取直径5 mm的菌饼, 以倒扣的方式接种在含药的PDA平板中央, 以不含药的平板培养基为对照, 每个药液浓度设4个重复. 培养箱中避光培养5 d (20~25 ℃), 测量菌落直径, 计算相对抑制率.

相对抑制率(%)=[(空白对照菌落直径－药剂处理菌落直径)/(空白对照菌落直径－菌饼直径)]×100%

辅助材料(Supporting Information) 关键中间体及目的产物的¹H NMR、¹³C NMR和HRMS谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

(Zhao, C.)

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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图1 活性化合物的结构设计

图式1 目标化合物6a~6h的合成路线与结构

图式2 目标化合物13a~13e的合成路线与结构

1 结果与讨论

1.1 目标化合物6的合成

表1 N,N-二乙基-2-乙硫基-4-氧代硫色酮-3-甲酰胺(4)的合成条件优化

1.2 化合物13的合成

表2 4-羟基-2-苯基-3,4-二氢硫色烷-3-甲酸乙酯(10)的合成条件优化

1.3 硫色酮甲酰胺衍生物的结构与活性关系

表3 2-取代的硫色酮甲酰胺衍生物的抑菌活性

图2 化合物13e不同浓度对小麦全蚀病菌的抑制活性

2 结论

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 病原菌菌株

3.3 中间体及目标化合物的合成

3.3.1 3-(2-氯苯基)-N,N-二乙基-3-氧代丙酰胺(3)的合成

3.3.2 N,N-二乙基-2-乙硫基-4-氧代-4H-硫色酮-3-甲酰胺(4)的合成

3.3.3 N,N-二乙基-2-(乙基亚磺酰基)-4-氧代-4H-硫色酮-3-甲酰胺(5)的合成

3.3.4 目标化合物6a~6d的合成

3.3.5 目标化合物6e~6h的合成

3.3.6 中间体8~10的合成

3.3.7 中间体11和12的合成

3.3.8 目标化合物13a~13e的合成

3.4 硫色酮酰胺衍生物的生物活性测试

参考文献