1,2-迁移反应可以重塑化合物的骨架, 已被广泛应用于从简单分子组装具有独特结构特性的复杂天然产物中. 近年来镍催化的迁移交叉偶联反应取得了显著进展, 已成为构建碳碳键的强大策略. 由于镍的独特反应性, 其在烷基亲电试剂的远程官能化领域展现出突出的优势[1]. 目前1,2-迁移仅发生在活性碳中间体上, 如碳阳离子、碳自由基或卡宾等, 非活性碳原子间的1,2-迁移反应具有极大的挑战性. 魏颢课题组[2]利用烯烃异构化为稳定共轭体系所释放的能量为驱动力, 实现了酰基向非活性烯烃的1,2-迁移. 孔望清课题组[3-4]利用配体与金属价态协同调控的策略, 实现了碳碳键[C(sp3)-芳基键与C(sp3)-酰基键]的选择性断裂与1,2-迁移, 从相同的底物出发, 实现了多种含氟骨架的发散性合成. Ngai课题组[5]报道了镍催化1,2自旋中心转移的1,2-氧迁移反应, 实现了糖的C-2官能团化反应. Aggarwal课题组[6]报道了光镍协同催化的1,2-硼转移芳基化反应, 该转化利用一级β-硼基自由基的1,2-硼原子向热力学上有利的仲/叔位自由基移动来实现的. 唐石课题组[7]报道了自由基1,2-氮迁移级联反应, 可将易得的α-氨基酸酯一步转化为β-氨基酸衍生物(Scheme 1).
近日, 西安交通大学药学院黄渊课题组[8]报道了镍催化β-氨基醇磺酸酯与烷基磺酸酯、烯基磺酸酯以及芳基卤代物的迁移偶联反应, 高效合成了一系列手性β-芳基乙胺衍生物. 手性双咪唑配体苯环上带有大位阻基团, 可以显著提高反应的效率和立体选择性. 该反应条件温和, 为手性β-芳基乙胺骨架的高效合成建立了通用的平台, 实现了包括丙克拉莫在内的多种含氮生物活性分子的简洁合成, 展示了重要的药物研发应用前景(Scheme 2).
通过一系列机理研究, 提出了以下可能的反应机理: 碘化物A与Ni0发生氧化加成得到NiII中间体B, 其被锰还原后得到相应的NiI物种, 进一步与另一组分亲电试剂发生氧化加成得到NiIII中间体C. NiIII中间体C随后发生均裂, 所得的烷基自由基发生1,2-氮迁移形成苄基自由基D, 其与Ni结合重新生成NiIII中间体E, 最后经过还原消除得到相应的β-苯乙胺产物(Path A).
值得一提的是, 王刚伟课题组[9]报道了镍催化氮杂环丙烷的动态动力学活化, 实现了与2-芳基-1,3-二烯的自由基-极性交叉(4＋3)环加成反应. 该策略利用Lewis酸辅助, 碘负离子介导的可逆、非区域选择性氮杂环丙烷F开环, 生成β-胺基碘化物A和G. 随后Ni催化剂对两种β-胺基碘化物(A和G)进行识别: 即Ni与多取代的β-胺基碘化物G反应速率更快, 形成更稳定的仲自由基D. 与此同时, 中间体A转化成一级自由基的速率慢于其可逆关环生成氮杂环丙烷的速率(Path B). 基于此策略, 该课题组[10]又通过动态动力学活化2-烷基氮杂环丙烷, 实现大位阻开环烷基Heck偶联反应、脱氟烷基化反应以及通过链行走实现的远端去饱和化反应.
黄渊课题组报道的反应中加入了2 equiv. NaI, 其与β-氨基醇磺酸酯反应可能生成烷基碘A. 此外, 使用锰作为还原剂会生成MnI2, 其可作为Lewis酸介导烷基碘A向烷基碘G的相互转化. 尽管他们使用碘化物A和G进行了控制实验, 发现效率和立体选择性均有所下降[8]. 考虑到反应过程可能是生成微量的碘化物作为活性中间体, 因此不能完全排除该转化是通过氮杂环丙烷的动态动力学活化模式, 而不是1,2-氮迁移的过程.
(Cheng, F.)