近年来, 由于氟化分子具有独特的物理化学性质, 且在药物化学和材料科学中应用广泛, 相关合成研究呈现指数级增长趋势^[1]. 五氟硫基(SF₅)被称为“超级三氟甲基”, 是兼具高亲脂性和高电负性的稀有基团之一, 具有卓越的化学稳定性(SF₅的哈米特常数σ_p=＋0.68, 汉斯疏水常数π_p=1.23)^[2-3]. 研究表明, 含SF₅化合物具有独特的矿化特性(mineralization), 不会形成持久性有机氟污染物^[4]. 此外, SF₅基团能显著改变芳香体系的电子密度、增强分子极性, 并对化合物的溶解性与生物活性产生重要影响^[5].

得益于五氟硫氯(SF₅Cl)试剂的直接应用, 含SF₅化合物合成技术近来取得突破性进展的同时, 也极大拓展了该类分子的可得性. 在这一研究背景下, 近日, 内蒙古大学化学化工学院郭硕团队和合作者^[6]创新性地将自由基迁移(RaM)机制与五氟硫基(SF₅)官能化相结合, 提出“SF₅自由基加成-1,2-羰基迁移-氯原子转移”的串联策略, 成功开发了一种无需金属参与的光诱导β,γ-不饱和酮的1,2-羰基迁移^[7]和自由基1,3-双官能化反应^[8] (Figure 1A). 使用简单、易得的五氟硫氯(SF₅Cl)和三氟甲基四氟硫基氯(CF₃SF₄Cl)作为反应试剂, 便可高效、便捷引入具有脂溶性、强吸电子能力及在药物分子具备巨大应用潜力的SF₅或CF₃SF₄基团, 实现C—S/C—C/ C—Cl多重键的一步构筑, 完成了一系列β-SF₅-和β-CF₃SF₄-酮类化合物的合成. 这一成果填补了不饱和酮1,3-双官能化领域的研究空白, 也为复杂含氟分子的模块化合成提供了全新方法论.

该策略展现出优异的底物兼容性, 芳环上带有吸电子或给电子取代基的β,γ-不饱和酮类化合物均能以中等至良好收率转化为β-SF₅酮类衍生物(Figure 1B). 值得注意的是, 对于邻位甲氧基取代芳基酮能以63%的收率得到目标产物(2a). 含杂原子取代芳环或杂芳基酮的β,γ-不饱和酮类底物, 如频哪醇硼酸酯(2b)、吡唑、噻吩(2c)和吡喃酮类化合物(2d), 分别以80%、63%、45%和77%的收率获得相应目标产物. 此外, α,β-不饱和羰基化合物同样以38%收率生成对应产物(2e). 对于烷基酮类底物, 包括烷烃和环烷基取代化合物, 仍表现出良好的活性. 与之对比, γ,δ-不饱和羰基化合物(1k)则发生自由基环化反应生成六元环产物(3). 三氟甲基四氟硫基氯(CF₃SF₄Cl)作为三氟甲基四氟硫基化试剂, 可参与该自由基链增长反应. 生物活性复杂分子衍生的烯酮化合物, 如天然L-薄荷醇、抗炎药物(S)-(＋)-布洛芬和甾体衍生物提果皂苷元等均展现出良好的底物兼容性, 证实了该方法在SF₅基团引入生物活性复杂分子和药物分子方面的潜在应用价值(产物2l~2n).

为进一步突显该方法的合成应用价值, 作者对产物进行了多样化转化研究. 所选用二羰基底物在格氏加成、还原和Baeyer-Villiger氧化反应衍生化中均表现出显著的区域选择性, 反应优先发生在远离SF₅基团的羰基位点(Figure 1C). 单晶X射线衍射分析发现, 五氟硫基的氟原子与CH基团存在分子内C—H…F氢键作用, 这种相互作用使SF₅基团对羰基起到保护作用, 阻碍亲核进攻. 此外, β,β-位偕二甲基的存在可能进一步增强了羰基周围的空间位阻. 值得注意的是, 底物进行克级规模反应时收率未见明显下降. 在抗肿瘤活性评估中, 部分底物表现出对骨髓瘤细胞的增殖抑制活性, 抑制细胞活力等效果优于临床药物伊立替+康.

为阐明该反应的可能机理, 作者进行了自由基捕获实验、量子产率测定以及异构体转化等实验^[7]. 首先, 加入自由基抑制剂, 成功抑制了目标产物的生成并检测到相应加合物, 验证了该反应为自由基过程. 随后将分离得到的产物2p和副产物2p'置于标准条件下, 并未观察到相互转化. 该研究表明从2p'到2p的转化是通过不可逆的自由基过程进行的. 此外, 在-20 ℃正己烷体系中1,2-羰基迁移路径与直接氯化路径能垒相近. 该条件下区域选择性的成因可能与SF₅Cl浓度有关, 即当SF₅Cl从2 equiv.增至5 equiv.时, 区域选择性明显下降. 该结果可能是由于高浓度SF₅Cl增加了与分子间碰撞概率, 促进了SF₅自由基加成后直接氯化产物的生成(Figure 1D). 特别注意的是, 反应是通过溶剂效应[如1,2-二氯乙烷(DCE)中的溶剂笼效应]和温度调控(35 ℃利于目标产物, -20 ℃则主要生成副产物)实现产物的高选择性合成. 基于上述实验结果, 作者推测为自由基链式反应过程: 光照条件下五氟硫氯(SF₅Cl)发生Cl—S键均裂形成SF₅自由基Int. I, 随即对不饱和酮的C=C键γ-位加成形成烷基自由基Int. II. 反应经历关键的三元环过渡态完成1,2-酰基的迁移, 从而形成更为稳定的三级自由基中间体Int. III. 随着中间体Int. III夺取SF₅Cl的氯原子生成产物, 同时伴随SF₅自由基的生成而延续链式反应(Figure 1A). 密度泛函理论(DFT)计算结果也与上述推测的反应历程一致.

综上所述, 郭硕课题组发展了一种无需金属参与的光诱导β,γ-不饱和酮1,2-羰基迁移和自由基1,3-双官能化方法, 高效构建了一系列β-SF₅-和β-CF₃SF₄-酮类化合物, 部分产物展现出优异的抗癌活性, 拓展了SF₅基团在药物化学中的应用前景. 该研究创新性地将自由基迁移(RaM)机制与五氟硫基(SF₅)官能化结合, 提出“SF₅自由基加成-1,2-羰基迁移-氯原子转移”的串联路径, 成功实现了C—S/C—C/C—Cl多重键的一步构筑, 为复杂含氟分子的模块化合成提供了全新方法论, 为含SF₅基团的抗癌药物研发提供了一种新思路.

(Cheng, F.)