烯丙醇是一类重要的合成砌块, 因其反应活性独特且官能团兼容性优异, 在医药、农药和高分子材料合成中具有广泛应用^[1]. 传统合成烯丙醇的方法通常需要多步反应, 包括α,β-不饱和羰基化合物还原、烯丙基卤化物水解、烯烃的烯丙位氧化以及烯基金属试剂对羰基化合物加成等^[2]; 另一常用策略是通过格氏试剂或有机锂试剂对末端炔烃去质子化、与多聚甲醛加成以及三键半还原三步反应实现. 然而, 这些传统方法通常涉及多步反应以及产生大量废弃物. 因此亟需开发更加高效可持续的合成路径.

近年来, C1资源转化因其成本低廉、来源广泛及环境友好等优势受到广泛关注^[3]. 工业上通过天然气甲烷蒸汽重整制得合成气, 进一步还原可得甲醇, 甲醇经氧气在水相中部分氧化生成甲醛水溶液(福尔马林), 再经脱水聚合即可得到多聚甲醛. 在适当还原剂介导下, 炔烃与醛的三组分还原偶联反应为一步高效合成烯丙醇提供了简洁的途径^[4]. 镍、钌、钴或铑催化的内炔烃与芳基/烷基醛的还原偶联已得到广泛研究, 所用还原剂包括三乙基硼/二乙基锌、硅烷、酸/醇、胺以及氢气等. 其中, Montgomery课题组^[5]报道了镍催化硅烷介导的炔醛还原偶联生成烯丙基硅醚策略, 通过精确调控配体和硅烷结构可实现区域发散性合成. 值得一提的是, Krische和Breit课题组^[6]分别发展钌和镍催化体系, 实现了内炔烃与多聚甲醛的区域发散性还原羟甲基化反应, 可高效构建三取代的烯丙醇. 然而, 由于末端炔烃在金属催化及高温条件下易发生二聚、寡聚等副反应, 该类转化中末端炔烃的应用仍然缺失, 这源于其较低的位阻和末端炔烃中C—H键的酸性, 导致反应活性难以控制.

近日, 中国科学院兰州化学物理研究所夏纪宝团队^[7]创新性地提出将可见光催化与钴催化相结合的策略, 通过调控配体的电子和空间效应, 实现末端炔烃与甲醛水溶液的区域发散性还原羟甲基化反应. 在相同反应条件下, 通过选择不同配体能够以高收率、优异区域选择性分别获得直链与支链烯丙醇衍生物(Scheme 1). 此外, 通过选择合适的配体, 同样可以实现内炔烃与甲醛水溶液的区域选择性还原羟甲基化反应.

研究发现使用DPEPhos (L1)作为配体时, 反应主要生成线性产物, 而换用富电子大位阻的DTBPMB (L2)作为配体时, 高区域选择性地得到支链产物. 该反应展现出优异的底物适用性(Scheme 2), 多种脂肪族和芳香族末端炔烃都能高效转化, 可以兼容醚、卤素、羟基、氨基、氰基等多种官能团, 区域选择性普遍大于10∶1.以上催化体系也可适用于内炔烃(Scheme 3), 当使用配体DPPP (L3)时可以获得优异的区域和立体选择性, 以及产率, 羟甲基官能团选择性加成在烷基取代基一侧. 对于非对称的二烷基炔烃, CyDPEPhos (L4)配体能有效控制其区域选择性, 羟甲基官能团选择性加成在大位阻烷基取代基一侧.

通过机理实验和密度泛函理论(DFT)计算, 作者提出了可能的反应机理: 当以L1为配体时, 末端炔烃与甲醛在钴中心配位形成络合物, 随后经配体控制的区域选择性氧化环金属化反应生成线性选择性的钴杂五元环中间体. 而当使用空间位阻较大的L2作为配体时, 则生成支链选择性的钴杂五元环中间体. 该高区域选择性控制可能源于配体的空间与电子效应: 炔烃取代基倾向于远离大位阻配体L2, 并接近甲醛中未取代且空间较小的羰基一侧. 理论计算显示, L1配体通过C—H/π等非共价相互作用稳定线性产物过渡态, 而L2配体则通过空间位阻效应促进支链产物形成.

综上所述, 夏纪宝团队开发了一种可见光协同钴催化末端炔烃与甲醛的还原羟甲基化反应, 通过配体调控区域发散性获得了直链与支链的烯丙醇, 并展现出广泛的底物适用性. 该方法也可用于内炔烃的区域选择性还原羟甲基化反应. 该研究为烯丙醇的高效合成提供了新策略, 在药物和功能材料合成中具有重要应用前景.

(Lu, Y.)