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2025 , Vol. 45 >Issue 11: 4234 - 4235

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202500024

亮点述评

铜催化醇与外消旋α-叔卤代酰胺的对映汇聚自由基O-烷基化反应

  • 王望 ,
  • 刘文博 , *
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  • 武汉大学化学与分子科学学院 武汉 430072

网络出版日期: 2025-11-28

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Copper-Catalyzed Enantioconvergent O-Alkylation of Alcohols with Racemic α-Tertiary Haloamides

  • Wang Wang ,
  • Wen-Bo Liu , *
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  • College of Chemistry and Molecular Sciences, Wuhan University, Wuhan 430072
*E-mail:

Online published: 2025-11-28

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本文引用格式

王望 , 刘文博 . 铜催化醇与外消旋α-叔卤代酰胺的对映汇聚自由基O-烷基化反应[J]. 有机化学, 2025 , 45(11) : 4234 -4235 . DOI: 10.6023/cjoc202500024

大位阻二烷基醚(如双叔烷基醚)是天然产物和生物活性分子中一类重要的结构单元[1], 但其对映选择性构建仍面临巨大挑战. 经典Williamson醚的合成依赖于SN2反应机制, 不仅底物适用范围有限, 且易发生β-H消除等副反应, 难以利用外消旋底物实现对映选择性控制.
尽管过渡金属催化的不对称交叉偶联反应得到了长足的发展, 但现有策略并不适用于手性大位阻二烷基醚的不对称合成. 已有少数研究利用叔烷基亲核取代反应实现了大位阻二烷基醚的构筑, 但都局限于消旋体的合成[2]. 最近, Fu课题组[3]报道了氧亲核试剂与外消旋二级α-卤代酰胺的对映汇聚式氧烷基化反应, 合成了含有手性叔碳中心的α-烷氧基酰胺产物. 然而, 实现叔醇与α-叔卤代酰胺底物的不对称偶联需要克服三级亲电试剂和三级脂肪醇的位阻效应, 亲电试剂三个取代基带来的手性识别难题, 以及β-H消除等竞争副反应的抑制问题.
南方科技大学理学院化学系刘心元团队长期致力于自由基不对称交叉偶联反应研究[4-7]. 近期, 该团队设计了一种小位阻配位中心与远端刚性侧臂相结合的手性酰胺阴离子三齿配体, 实现了铜催化脂肪醇与外消旋α-叔卤代酰胺的对映汇聚式自由基O-烷基化反应, 高效合成了手性大位阻二烷基醚(Scheme 1)[8]. 该催化剂具有多重效应: (1)配体侧臂与铜中心形成稳定的经式配位模式, 显著降低了金属铜中心的位阻, 为叔醇分子接近金属中心提供了足够空间, 同时有效抑制了β-H消除; (2)配体的刚性侧臂虽远离金属铜中心, 但能通过空间排斥效应有效识别α-叔卤代酰胺中不同取代基之间的立体差异, 实现对映选择性控制; (3)配体结构增强了铜催化剂的还原能力, 促进了外消旋α-叔卤代酰胺发生单电子还原, 生成自由基中间体, 成功规避了传统SN2路径中的空间位阻限制.
图式1 配体设计和可能的机理

Scheme 1 Ligand design and possible mechanism

在反应普适性方面, 该催化体系展现出显著优势(Scheme 2), 无论是含有丰富官能团的一级、二级、三级脂肪醇, 还是甲醇、乙醇等大宗化学品, 乃至结构复杂活性分子或药物分子, 均能作为有效底物兼容该反应. 此外, 该策略还可实现含两个手性中心的大位阻二烷基醚的所有四种立体异构体的精准合成, 为药物研发中系统评估不同立体异构体的生物活性提供了重要工具.
图式2 铜催化醇与外消旋α-叔卤代酰胺的对映汇聚式O-烷基化反应

Scheme 2 Copper-catalyzed enantioconvergent O-alkylation of alcohols with racemic α-tertiary halocarbonamides

机理研究表明, 醇对Cu(III)中间体的协同亲核取代是反应速率与对映选择性的决定步骤. 配体侧臂通过增强空间排斥效应, 拉大了对映体过渡态间的能垒差, 从而实现了优异的对映选择性控制. 该研究攻克了叔醇与叔卤代酰胺直接不对称偶联的长期难题, 为手性大位阻二烷基醚及拥挤C(sp3)—O键的构建提供了新策略, 丰富了不对称偶联反应的类型和适用范围.
(Zhao, C.)

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序
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