C(sp3)—C(sp3)键是有机分子的核心骨架, 对药物、天然产物及功能材料均至关重要. 富含立体中心的C(sp3)—C(sp3)键可改善分子性能, 因此开发高效构建对映体富集C(sp3)—C(sp3)键的方法十分迫切[1]. 过渡金属催化的外消旋烷基卤化物对映汇聚交叉偶联, 能够将底物两种对映体高选择性地转化为单一构型产物, 目前已成为直接有效的策略[2-3]. 2020年, Fu等[4]报道了单一手性镍催化剂催化的双重对映汇聚反应, 可高效地将四种可能的立体异构组合转化为单一产物, 其中包括邻位三级-三级C(sp3)—C(sp3)键, 但对更多类型底物的研究仍有限.
Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)反应在铬/镍协同催化的不对称还原条件下, 实现亲电试剂对羰基的对映选择性加成, 无需预制备有机金属试剂, 因而在复杂分子合成中得到广泛应用. 现有研究主要集中于乙烯基卤、芳基碘及烯丙基亲电试剂, 这类底物可生成有催化活性的有机金属中间体, 并通过Zimmerman-Traxler型过渡态实现非对映选择性控制[5-7]. 相比之下, 涉及烷基卤的还原加成报道仍较少, 外消旋烷基卤的对映汇聚交叉加成在构建含连续手性中心的复杂骨架时, 仍面临显著挑战.
近日, 华东理工大学化学与分子工程学院陈宜峰课题组在先前的钴催化下非手性烷基卤化物对亚胺加成的工作[8]基础上, 将非手性烷基卤化物升级为外消旋烷基卤化物, 顺利地实现了消旋烷基卤化物参与的对映汇聚式自由基加成反应, 显著克服了上述研究现状的困境(Scheme 1)[9].
在不对称转化中, 高效构建具有精确立体控制的相邻全碳季碳立体中心仍是一项公认挑战. 围绕这一目标, 作者首先以α-卤代羰基化合物为切入点, 发展了一种立体汇聚加成策略, 用于合成含相邻季碳中心的氨基酸衍生物(Scheme 2).
如Scheme 3所示, 该反应体系由羰基导向的二级烷基亲电试剂出发, 逐步拓展至多种取代类型, 包α-卤代磺酰胺、α-卤代膦氧化物、α-卤代苯甲酸酯及苄基卤化物等. 不同烷基、芳基及杂芳基取代均可良好兼容, 体系对常见官能团表现出优异耐受性. 该策略成功实现了反应体系从羰基导向向非羰基导向消旋二级烷基亲电试剂的拓展, 显著提升了方法的通用性.
值得强调的是, 该策略还可成功拓展至糖基亲电试剂, 实现立体选择性的C-糖基化反应. 多种糖基氯化物均可顺利参与反应, 高效构建含有连续手性中心的C-糖基氨基酸骨架. 该过程在温和的还原条件下进行, 对糖骨架上丰富的羟基衍生结构及多官能团高度兼容, 且反应立体化学主要由手性配体控制, 而非底物本身的固有构型. 此外, 该方法还可用于后期修饰复杂生物活性分子衍生的糖基亲电试剂, 显示出在快速构建C-糖苷类分子及糖肽相关结构中的潜在应用价值(Scheme 4).
随着立体拥挤程度的显著增加, 尤其在引入消旋三级烷基亲电试剂后, 反应往往面临自由基生成与捕获效率降低、立体分化能力不足以及对映汇聚过程难以实现等关键挑战. 作者通过发展消旋三级烷基亲电试剂参与的对映汇聚式自由基加成反应, 成功克服了上述难点, 利用消旋三级烷基亲电试剂参与的对映汇聚式自由基加成反应, 不仅实现了连续三取代-四取代手性中心的立体专一性构筑, 更进一步实现了连续四取代-四取代手性中心的精确构筑, 显著拓展了不对称还原加成在高度拥挤手性骨架合成中的能力边界(Scheme 5).
综上所述, 陈宜峰团队开发了一种钴催化的烯胺与外消旋二级和三级烷基卤化物的对映汇聚式加成反应. 该方法适用范围广泛, 能够构建包括3°-3°、3°-4°和4°-4°在内的多种邻位立体中心. 这一还原加成平台为便捷合成高价值手性氨基酸、有机磷化合物、氨基醇、杂环化合物及二醇类物质提供了可能. 未来, 在对映汇聚式加成领域的研究将侧重于利用外消旋非活化烷基卤化物和简单酮类底物, 以进一步拓展该方法的合成应用.
(Zhao, C.)