盐酸-二甲基亚砜体系促进酰胺的需氧光催化N-脱甲基反应

刘琼; 杨修龙; 李浩源; 沈佳慧; 杨硕; 孟庆元; 牛效莹

doi:10.6023/cjoc202512011

有机化学 >

2026 , Vol. 46 >Issue 4: 1713 - 1721

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202512011

研究论文

盐酸-二甲基亚砜体系促进酰胺的需氧光催化N-脱甲基反应

刘琼 ^a ,
杨修龙 ^,^a^,^* ,
李浩源 ^b^,^c ,
沈佳慧 ^a ,
杨硕 ^a ,
孟庆元 ^,^b^,^c^,^* ,
牛效莹 ^,^a^,^*

展开

^a 河北大学化学与材料科学学院药物化学与分子诊断教育部重点实验室河北省化学生物学重点实验室河北保定 071002
^b 中国科学院化学研究所分子识别与功能实验室北京分子科学国家研究中心北京 100190
^c 中国科学院大学化学科学学院北京 100049

收稿日期: 2025-12-10

修回日期: 2026-03-07

网络出版日期: 2026-03-13

基金资助

国家自然科学基金(22501066)

国家自然科学基金(22271293)

河北省自然科学基金(B2025201045)

及中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划(YSBR-050)

收起

Aerobic Photocatalytic N-Demethylation of Amides Enabled by a Hydrochloric Acid-Dimethyl Sulfoxide System

Qiong Liu ^a ,
Xiulong Yang ^,^a^,^* ,
Haoyuan Li ^b^,^c ,
Jiahui Shen ^a ,
Shuo Yang ^a ,
Qingyuan Meng ^,^b^,^c^,^* ,
Xiaoying Niu ^,^a^,^*

Expand

^a Key Laboratory of Chemical Biology of Hebei Province, Key Laboratory of Medicinal Chemistry and Molecular Diagnosis of the Ministry of Education, College of Chemistry and Materials Science, Hebei University, Baoding, Hebei 071002
^b Beijing National Laboratory for Molecular Sciences, CAS Key Laboratory of Molecular Recognition and Function, Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190
^c School of Chemical Science, University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049

^*E-mail: yangxl@hbu.edu.cn;

mengqingyuan@iccas.ac.cn;

niuxy@hbu.edu.cn

Received date: 2025-12-10

Revised date: 2026-03-07

Online published: 2026-03-13

Supported by

National Natural Science Foundation of China(22501066)

National Natural Science Foundation of China(22271293)

Natural Science Foundation of Hebei Province(B2025201045)

Project for Young Scientists in Basic Research of Chinese Academy of Sciences(YSBR-050)

Copyright

Fold

摘要

N-脱甲基反应是生物体代谢过程中的一类重要转化. 此文报道了一种在光照射下, 无需外加光催化剂, 以氧气为氧化剂, 利用廉价易得的盐酸-二甲基亚砜(DMSO)体系对N-甲基酰胺进行脱甲基化的新方法. 该方法操作简便, 条件温和, 无需惰性气体保护, 具有优异的官能团兼容性, 多种N-甲基酰胺衍生物均能获得良好产率. 放大实验进一步验证了该方法的实用性和绿色可行性. 该策略为温和条件下实现酰胺的高效N-脱甲基化提供了新思路.

关键词： N-脱甲基; 光催化; C—N键断裂

本文引用格式

刘琼 , 杨修龙 , 李浩源 , 沈佳慧 , 杨硕 , 孟庆元 , 牛效莹 . 盐酸-二甲基亚砜体系促进酰胺的需氧光催化N-脱甲基反应[J]. 有机化学, 2026 , 46(4) : 1713 -1721 . DOI: 10.6023/cjoc202512011

Abstract

N-Demethylation represents a significant class of reactions within the metabolic pathways of organisms. This work introduces an innovative photocatalytic protocol for the demethylation of N-methylamides using cost-effective and readily available hydrochloric acid and dimethyl sulfoxide (DMSO), with the process proceeding without the need for exogenous photocatalysts or oxidants. The methodology is characterized by operational simplicity, mild reaction conditions, and does not necessitate inert atmosphere protection, while exhibiting high functional group tolerance. A wide range of substrates, including diverse N-methylamide derivatives, underwent efficient demethylation, yielding the corresponding products in good yields. A scale-up experiment further validates the practicality and environmental benefits of this methodology. This strategy introduces a novel approach for efficient N-demethylation of amides under mild conditions.

Key words： N-demethylation; photocatalytic; C—N bond cleavage

C—N键是最基本的化学键之一, 广泛存在于有机小分子和生物大分子当中. C—N键的形成和转化也是有机合成化学的核心问题之一^[1]. 在其众多转化中, 胺类化合物C—N键的断裂是一种重要的有机转化反应, 参与生物体内的重要代谢过程, 正日益受到化学家的关注^[2-5]. 值得关注的是, 胺的N-脱烷基化可以在合成的前端将胺基以叔胺的形式保护起来, 在合成的后端再通过温和的去甲基化“解锁”, 直接得到目标分子, 该反应被广泛用于药物分子的合成^[6,7]. 例如, 将天然生物碱通过N-去甲基化转化为相应的仲胺, 已被视为获得新型强效药物的重要策略^[8].

由于酰胺化合物的氧化或亲核取代反应活性较低, 且溶解效果相对较差, 与烷基胺类化合物的去甲基化相比, 酰胺去甲基化反应报道仍相对较少^[9,10]. 为实现酰胺的脱甲基化, 强酸强碱催化^[11-14]及过渡金属配合物催化的氧化N-去甲基化技术已被成功开发^[15-20]. 此外, 随着电化学氧化N-脱烷基化逐渐兴起, 通过电极而非化学氧化剂介导氧化过程, 广泛应用于N-脱烷基化制备(Scheme 1)^[21-25]. 近年来, 光催化氧化作为绿色、可持续的技术手段逐渐兴起, 其中可见光作为光催化中重要的一部分, 具有反应条件温和、耗能低等优点^[26-30]. 将可见光催化应用于N-甲基酰胺反应, 已成为酰胺类化合物去甲基化的高效方法. 已报道的光催化氧化N-脱烷基化^[31-32]主要应用金属催化剂^[33-34]、有机光敏剂^[35]并需外加氧化剂^[36,37]. 尽管该领域已取得显著进展, 但基于基础研究和实际应用的双重需求, 开发在温和反应条件下促进酰胺N-去甲基化的新实用方法, 仍具有重要价值(Scheme 1).

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图式1 脱甲基反应的研究

Scheme 1 N-demethylation reactions

盐酸氧化生成的氯自由基能够通过氢原子转移过程活化N-Me中C—H键, 攫取氢自由基得到相应的烷基碳自由基中间体, 进一步将分子选择性氧化生成醛酮类产物^[38]. 另一方面, 将HCl与二甲基亚砜(DMSO)共同作用, 有利于促进氯自由基的生成, 推动需氧氧化反应的进行, 提高反应效率^[39-42]. 鉴于此，我们发展了一种在空气氛围下利用HCl/DMSO体系高效脱除N-甲基苯甲酰苯胺及其衍生物中N-甲基的新策略. 该策略反应条件温和, 无需金属催化剂与光敏剂, 以绿色高效的方式得到了产率优异的脱甲基产物, 底物适用范围广泛, 可适用于N-酰胺类化合物的脱甲基化反应(Scheme 1).

1 结果与讨论

以N-甲基苯甲酰苯胺1a为模板底物, 对反应条件进行系统筛选, 考察了相同反应时间下不同添加剂、溶剂种类及惰性气体氛围等因素对产物产率的影响, 结果如表1所示. 将DMSO作为添加剂A, 37% HCl为添加剂B, 乙腈(CH₃CN)为溶剂, 用390 nm的光源照射, 在常温下反应9 h后, 以97%的分离收率得到目标产物2a(表 1, Entry 1). 分别选用CuCl₂、AlCl₃、FeCl₂、FeCl₃作为添加剂B进行实验, 均未获得优于HCl的反应结果. 这可能是由于不同Lewis酸在反应体系中的作用机理存在差异, 导致其对反应的促进效果各不相同; 而HCl在反应体系中更易诱导产生氯自由基, 因此相较于本实验所筛选的其他Lewis酸, 展现出更优的反应效果 (表1, Entries 2~5). 随后对反应溶剂进行了筛选, 分别考察了乙腈(CH₃CN)、甲苯(Toluene)、四氢呋喃(THF)、甲醇(CH₃OH)及乙醇(EtOH)的反应效果, 结果显示CH₃CN展现出优于其他几种溶剂的反应性能, 表明CH₃CN是该反应的最佳溶剂(表1, Entries 6~9). 进一步筛选了不同光源对反应的影响, 结果表明390 nm波长的光源效果优于其他波长的光源(表1，Entries 10~13). 此外, 在未添加添加剂A、添加剂B且采用氩气保护的条件下, 反应产率显著下降, 甚至无法得到目标产物(表1, Entries 14~16).

表1 反应条件优化^a

Table 1 Optimization of the reaction conditions

Entry	Additive A	Additive B	Solvent	Light /nm	Yield^b/%
1^a	DMSO	HCl	CH₃CN	390	97
2	DMSO	CuCl₂	CH₃CN	390	Trace
3	DMSO	AlCl₃	CH₃CN	390	66
4	DMSO	FeCl₂	CH₃CN	390	Trace
5	DMSO	FeCl₃	CH₃CN	390	57
6	DMSO	HCl	Toluene	390	Trace
7	DMSO	HCl	THF	390	Trace
8	DMSO	HCl	CH₃OH	390	18
9	DMSO	HCl	EtOH	390	9
10	DMSO	HCl	CH₃CN	365	84
11	DMSO	HCl	CH₃CN	405	25
12	DMSO	HCl	CH₃CN	440	Trace
13	DMSO	HCl	CH₃CN	465	Trace
14	—	HCl	CH₃CN	390	39
15	DMSO	—	CH₃CN	390	Trace
16^c	DMSO	HCl	CH₃CN	390	9

^a Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), additive A (10 equiv.), additive B (2.5 equiv.), solvent (3 mL), under air, room temperature, 3 W LEDs irradiation for 9 h. ^b Isolated yield. ^c under Ar. HCl (37 wt% in water, 2.5 equiv.).

在确定了最佳的反应条件后, 为了探究该反应的官能团耐受性, 进行了底物适用范围的探究实验. 制备了一系列N-甲基苯甲酰苯胺及其衍生物, 在最优条件下, 反应结果如表2所示. 在标准条件下1a反应产率较高, 为97% (2a). 在N-甲基苯甲酰苯胺上引入多种电子性质的取代基进行反应, 以中等至优良的产率得到相应产物. 其中, N-甲基苯胺的对位引入吸电子基团(如F、Cl、Br、CF₃), 以71%~88%的分离产率得到2b~2e; 在其间位引入F、Cl、Br和Ph基团, 以71%~93%的分离产率得到2f~2i; 当邻位被苯基取代时, 以65%的产率得到2j; 当将苯环替换为杂环时, 未能获得目标产物2k. N-甲基苯甲酰苯胺的酰基部分苯环上对位被甲基取代时, 以52%的产率得到2l; 被吸电子取代基(如Cl、Br、CF₃、CN)取代时, 以64%~88%的产率得到2m~2p. 当间位被F、Cl和Br基团取代时, 以72%~89%的产率得到2q~2s; 邻位被氟取代时, 以90%的产率得到2t. 脂肪族酰胺同样适用该反应, 2u~2w获得65%~82%的产率. 对甲苯磺酰基取代的酰胺2x及脂肪族取代的苯胺2y在该条件下难以发生反应. 在所拓展的底物中, 大部分产物获得了中等至良好的产率, 体现出该反应具有良好的官能团耐受性, 可用于复杂分子的后期修饰. 但该体系对于含有杂环和脂肪族的酰胺化合物的脱甲基反应仍存在一定局限, 更为普适的反应条件仍有待进一步开发.

表2 底物拓展^a

Table 2 The scope of substrate

^a Reaction conditions: 1 (0.1 mmol), HCl (37 wt% in water, 2.5 equiv.), DMSO (10 equiv.), CH₃CN (3 mL), under air, room temperature, 3 W LEDs (λ=390 nm) irradiation for 9 h. ^b Isolated yield.

以上结果表明, 该策略具有良好的底物普适性和官能团兼容性. 为考察该反应的实际应用价值, 对模板反应进行了放大实验, 在标准条件下完成了底物1a的克级规模制备, 最终以78%的产率得到2a (Scheme 2).

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图式2 放大实验

Scheme 2 Scale-up experiment

为了深入探究反应的机理, 首先进行了开关灯实验. 灯关闭时反应完全被抑制, 证明了光照的必要性, 且产率在反应9 h时达到最高(Scheme 3A). 测定了紫外-可见吸收光谱曲线, 结果显示, 体系在不同浓度下以及反应前后, 展现出不同的吸收曲线, 且随着1a的浓度增加, 其吸收光谱发生红移, 推测底物在高浓度时有利于分子聚集(Scheme 3B)^[37]. 在标准条件下进行了自由基淬灭实验. 向反应体系中加入2 equiv.的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO), 产率为62%, 并通过高分辨质谱捕获到了自由基与TEMPO结合的产物, 证明该反应是自由基参与的反应(Scheme 3C). 随后进行了氧化还原淬灭实验. 加入2 equiv.的三乙胺(Et₃N), 产率仅为25%, 证明反应涉及氧化还原过程(Scheme 3D).

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图式3 机理探究实验

Scheme 3 Mechanism investigation experiments

(A) Light off/on experiment. (B) UV-vis absorption spectra of CH₃CN solution of 1a (3.33 mmol/L), 37% HCl (8.33 mmol/L), DMSO (33.3 mmol/L) under LEDs (λ=390 nm) irradiated 0~9 h. 1a (33.33 mmol/L, 333.3 mmol/L) under standard condition unirradiated. (C) Radical quenching experiment. (D) Redox quenching experiment.

为了验证HCl和DMSO的作用, 进行了相关的控制实验, 体系中不加DMSO时, 分离得到了一个新的中间体3 (Scheme 4A). 将分离得到的中间体3在标准条件下反应, 可继续转化为2a (Scheme 4B). 随后, 为了进一步验证二者的作用, 体系中只加DMSO, 发现反应并没有发生(Scheme 4C). 为进一步探究反应的作用途径, 在黑暗条件下进行了同时含有HCl和DMSO的反应, 同样可以获得产物2a, 排除了光照影响反应的因素(Scheme 4D). 而后向体系中只加入HCl, 同样可以生成2a, 确定了反应主要是HCl起作用(Scheme 4E). 因此, 我们认为HCl/DMSO在反应中加速了体系中原料和氧气的溶解, 促进了氯自由基生成^[38-42], 进而提高反应的效率.

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图式4 控制实验

Scheme 4 Control experiments

根据机理探究实验及相关报道^{[38,40,43-46]}, 提出了一种可能的反应机理(Scheme 5): 首先, 底物1a在可见光(390 nm)照射下生成激发态底物1a*, 该激发态将能量转移至O₂并生成单线态氧. 一旦形成单线态氧, 其会与HCl反应生成氯自由基和水. 随后氯自由基与1a发生氢原子攫取反应, 形成碳自由基Ⅰ. 该自由基与氧气结合, 进一步氧化生成过氧自由基Ⅱ, Ⅱ可继续与另一分子1a迅速反应, 并释放出氢过氧化物Ⅲ. 最终Ⅲ脱去水分子生成中间体3, 3在HCl的酸化催化和DMSO的协同作用下, 快速水解得到目标产物2a^[47].

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图式5 可能的反应机理

Scheme 5 Proposed mechanism

2 结论

开发了一种通过光催化手段促进N-酰胺去甲基化的方法. 该方法条件温和, 操作简便, 添加物廉价易得, 底物适用范围广, 具有良好的官能团耐受性, 且无需光敏剂的参与, 仅以常见的HCl和DMSO作为添加剂, 氧气作为氧化剂, 符合绿色化学理念. 结合相关文献报道与机理探究实验, 提出了可能的反应机理. 放大实验结果进一步证实了该反应的实用性, 为N-甲基酰胺去甲基化反应提供了一种绿色、高效且具有创新性的合成方法.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

核磁共振(NMR)由中科牛津波谱技术有限公司的Bruker AV400 (400 MHz)进行¹H NMR和¹³C NMR测定, 部分¹H NMR和¹³C NMR由德国Bruker公司的Bruker AV600 (600 MHz)进行测定; 高分辨质谱(HRMS)由安捷伦6540 Q-TOF质谱仪进行测定, 使用电喷雾电离(ESI)方法; 紫外吸收曲线由岛津UV-3600分光光度计测定; 熔点由上海仪电物理光学仪器有限公司的SGW X-4显微熔点仪测定. 所有化学药品与溶剂均为市售分析纯试剂, 均无需进一步处理即可直接使用, 其余底物均参照文献报道的方法进行合成. 反应的光源为3 W紫色LED灯照射(λ=390 nm)和40 W Kessil LED灯(PR160L-390 nm). 反应容器为普通玻璃材质, 光源与反应体系的距离约为0.5 cm.

3.2 实验方法

3.2.1 底物1的合成

取一个100 mL烧瓶, 装入磁力搅拌子, 向其加入0.05 equiv. 4-二甲氨基吡啶(DMAP), 30 mL二氯甲烷(DCM), 2 equiv.三乙胺(Et₃N), 1.2 equiv. N-甲基胺, 氩气保护下, 在0 ℃下缓慢滴加6 mmol的酰氯, 在室温条件下反应12 h. 采用薄层色谱法(TLC)确定反应完全后, 体系用饱和碳酸氢钠溶液进行淬灭, 而后用水和DCM萃取. 取下层有机相在真空条件下旋蒸除去溶剂, 残余物通过硅胶柱色谱进行纯化[洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1], 即可得到相应的底物1^[48].

3.2.2 产物2的合成

取一个10 mL的Pyrex反应管, 装入磁力搅拌子, 依次加入底物1 (0.1 mmol)、10 equiv.的DMSO (70 μL)、2.5 equiv.的37% HCl (30 μL)以及CH₃CN (3.0 mL). 随后使用3 W紫色LED灯(λ=390 nm)照射反应体系9 h. 反应完成后, 在真空条件下旋蒸除去溶剂. 残余物通过硅胶柱色谱进行纯化[洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1]得到相应产物2. 最终通过¹H NMR、¹³C NMR谱学分析确认产物的结构和纯度.

N-苯基苯甲酰胺(2a): 19.1 mg, 产率97%. 白色固体, m.p. 158~160 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.27 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58 (dt, J=15.2, 7.4 Hz, 3H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J=7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.6, 139.2, 135.0, 131.6, 128.7, 128.4, 127.7, 123.7, 120.4. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁ONNa [M＋Na]^＋ 220.0733, found 220.0734.

N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(2b): 18.9 mg, 产率88%. 白色固体, m.p. 183~184 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.32 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.82~7.78 (m, 2H), 7.61~7.51 (m, 3H), 7.20 (t, J=9.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.5, 159.5, 157.1, 135.6, 134.8, 131.7, 128.5, 128.1, 128.0, 127.7, 122.3, 122.2, 115.4, 115.1. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁NOF [M＋H]^＋ 216.0819, found 216.0822.

N-(4-氯苯基)苯甲酰胺(2c): 18.5 mg, 产率80%. 白色固体, m.p. 197~199 ℃; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.36 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.6, 138.1, 134.7, 131.7, 128.5, 128.4, 127.6, 127.2, 121.8. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁ONCl [M＋H]^＋ 232.0524, found 232.0525.

N-(4-溴苯基)苯甲酰胺(2d): 19.6 mg, 产率71%. 白色固体, m.p. 198~200 ℃; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.36 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=6.4 Hz, 3H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.6, 134.7, 131.7, 131.4, 128.5, 128.4, 127.6, 122.2, 121.8. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₀ONBrNa [M＋Na]^＋ 297.9838, found 297.9836.

N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(2e): 19.1 mg, 产率72%. 白色固体, m.p. 201~202 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.60 (s, 1H), 8.06~7.94 (dd, J=20.8, 8.4 Hz, 4H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64~7.60 (m, 1H), 7.55 (t, J=7.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 166.1, 142.9, 134.5, 132.0, 128.5, 127.9, 126.0, 125.8, 123.8, 123.5, 123.1, 120.1. HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₀- ONF₃Na [M＋Na]^＋ 288.0607, found 288.0601.

N-(3-氟苯基)苯甲酰胺(2f): 16.4 mg, 产率76%. 白色固体, m.p. 142~143 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.45 (s, 1H), 7.96~7.94 (m, 2H), 7.79~7.75 (m, 1H), 7.62~7.52 (m, 4H), 7.42~7.34 (m, 1H), 6.96~6.91 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.9, 163.3, 160.9, 141.1, 140.9, 134.7, 131.9, 130.4, 130.3, 128.5, 127.8, 116.0, 110.3, 110.1, 107.1, 106.8. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁ONF [M＋H]^＋ 216.0819, found 216.0820.

N-(3-氯苯基)苯甲酰胺(2g): 16.4 mg, 产率71%. 白色固体, m.p. 111~113 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.42 (s, 1H), 7.98~7.94 (m, 3H), 7.73~7.70 (m, 1H), 7.63~7.52 (m, 3H), 7.40~7.36 (m, 1H), 7.18~7.15 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.9, 140.7, 134.6, 133.0, 131.9, 130.4, 128.5, 127.8, 123.4, 119.7, 118.7. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁ONCl [M＋H]^＋ 232.0524, found 232.0525.

N-(3-溴苯基)苯甲酰胺(2h): 19.6 mg, 产率71%. 白色固体, m.p. 132~133 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.41 (s, 1H), 8.12 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.77~7.75 (m, 1H), 7.61 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.34~7.28 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.9, 140.8, 134.6, 131.9, 130.7, 128.5, 127.8, 126.3, 122.6, 121.5, 119.0. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁ONBr [M＋H]^＋ 276.0019, found 276.0016.

N-([1'-联苯]-3-基)苯甲酰胺(2i): 25.4 mg, 产率93%. 黄色油状. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60~7.36 (m, 8H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.7, 140.7, 140.2, 139.9, 135.0, 131.7, 129.3, 129.0, 128.5, 127.8, 127.6, 126.7, 122.1, 119.4, 118.7. HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₅ONNa [M＋Na]^＋ 296.1046, found 296.1042.

N-([1'-联苯]-2-基)苯甲酰胺(2j): 17.8 mg, 产率65%. 白色固体, m.p. 86~88 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.32 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.83 (t, J=8.4 Hz, 4H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.44~7.34 (m, 3H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.2, 143.1, 139.2, 139.1, 133.7, 129.1, 128.7, 128.4, 128.2, 127.0, 126.6, 123.7, 120.4. HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₅ONNa [M＋Na]^＋ 296.1046, found 296.1042.

4-甲基-N-苯基苯甲酰胺(2l): 11.0 mg, 产率52%. 白色固体, m.p. 143~145 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.17 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37~7.33 (m, 4H), 7.09 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.4, 141.6, 139.3, 132.1, 128.9, 128.6, 127.7, 123.5, 120.3, 21.0. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₄ON [M＋H]^＋ 212.1070, found 212.1073.

4-氯-N-苯基苯甲酰胺(2m): 20.4 mg, 产率88%. 白色固体, m.p. 197~199 ℃; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.30 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J=5.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.4, 138.9, 136.4, 133.6, 129.6, 128.6, 128.4, 123.8, 120.4. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁ONCl [M＋H]^＋ 232.0524, found 232.0525.

4-溴-N-苯基苯甲酰胺(2n): 19.3 mg, 产率70%. 白色固体, m.p. 203~205 ℃; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.30 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 (t, J=10.8 Hz, 4H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J=7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.5, 138.9, 134.0, 131.4, 129.8, 128.6, 125.3, 123.8, 120.4. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁ONBr [M＋H]^＋ 276.0019, found 276.0018.

N-苯基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(2o): 17.0 mg, 产率64%. 白色固体, m.p. 196~198 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.48 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J=7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.4, 138.9, 138.8, 131.5, 131.2, 128.7, 128.7, 128.6, 125.5, 125.5, 125.4, 125.4, 124.1, 122.6, 122.0, 120.5. HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₀ONF₃Na [M＋Na]^＋ 288.0607, found 288.0601.

4-氰基-N-苯基苯甲酰胺(2p): 17.4 mg, 产率78%. 白色固体, m.p. 178~179 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.49 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.13 (t, J=7.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.2, 139.0, 138.8, 132.5, 128.7, 128.6, 124.1, 120.5, 118.4, 113.9, 56.1, 18.6. HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₀ON₂Na [M＋Na]^＋ 246.0685, found 246.0684.

3-氟-N-苯基苯甲酰胺(2q): 19.2 mg, 产率89%. 白色固体, m.p. 168~170 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.32 (s, 1H), 7.83~7.76 (m, 4H), 7.62~7.56 (m, 1H), 7.47~7.42 (m, 1H), 7.38~7.34 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.2, 164.1, 163.1, 160.7, 138.9, 137.3, 137.2, 130.6, 130.6, 128.7, 123.9, 123.9, 120.5, 118.6, 118.4, 114.6, 114.4. HRMS (ESI) for C₁₃H₁₁ONF [M＋H]^＋ 216.0819, found 216.0821.

3-氯-N-苯基苯甲酰胺(2r): 17.1 mg, 产率74%. 白色固体, m.p. 129~131 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.36 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39~7.35 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.1, 138.9, 136.9, 133.2, 131.4, 130.4, 128.7, 127.4, 126.5, 123.9, 120.4. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁ONCl [M＋H]^＋ 232.0524, found 232.0525.

3-溴-N-苯基苯甲酰胺(2s): 19.9 mg, 产率72%. 白色固体, m.p. 137~139 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.36 (s, 1H), 8.14 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.00~7.92 (m, 1H), 7.81~7.75 (m, 3H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J=7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.0, 138.9, 137.2, 134.4, 130.7, 130.3, 128.7, 126.9, 124.0, 121.8, 120.5. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₀ONBrNa [M＋Na]^＋ 297.9838, found 297.9836.

2-氟-N-苯基苯甲酰胺(2t): 19.4 mg, 产率90%. 白色固体, m.p. 179~181 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.42 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.66 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.60~7.55 (m, 1H), 7.37~7.33 (m, 4H), 7.11 (t, J=7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 162.8, 160.1, 138.9, 132.6, 132.5, 129.9, 129.9, 128.8, 124.6, 124.6, 123.9, 119.7, 116.3, 116.1. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁OFN [M＋H]^＋ 216.0819, found 216.0822.

N-苯基乙酰胺(2u): 8.8 mg, 产率65%. 白色固体, m.p. 110~112 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.93 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.3, 139.3, 128.7, 123.0, 119.0, 24.0. HRMS (ESI) calcd for C₈H₁₀ON [M＋H]^＋ 136.0757, found 136.0755.

N-苯基新戊酰胺(2v): 12.0 mg, 产率68%. 白色固体, m.p. 133~135 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.18 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 176.4, 139.4, 128.4, 123.1, 120.2, 27.2. HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₅ONNa [M＋Na]^＋ 200.1046, found 200.1050.

N-苯基环丙烷甲酰胺(2w): 13.2 mg, 产率82%. 白色固体, m.p. 109~111 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 10.20 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.4 Hz, 1H), 1.81~1.74 (m, 1H), 0.80~0.76 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 171.6, 139.4, 128.7, 122.9, 119.0, 14.6, 7.2. HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₁₁ONNa [M＋Na]^＋ 184.0733, found 184.0728.

3.2.3 克级实验的合成

取一个200 mL的Pyrex反应管, 装入磁力搅拌子, 依次加入底物1a (6 mmol, 1267 mg)、10 equiv.的DMSO (4.2 mL)、2.5 equiv.的37% HCl (1.8 mL)以及CH₃CN (180 mL), 体系澄清微黄. 随后样品在室温下搅拌, 并使用40 W Kessil LED灯(PR160L-390 nm, 75%强度, 距离3 cm)照射48 h. 反应完毕, 体系为澄清透明, 而后在真空条件下旋蒸除去溶剂, 残余物通过硅胶柱色谱进行纯化[洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1]得到相应产物2a (78%, 923 mg).

辅助材料(Supporting Information) 产物2a~2j, 2l~2w和3的核磁共振氢谱和碳谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

(Lu, Y.)

参考文献

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Abstract

图式1 脱甲基反应的研究

1 结果与讨论

表1 反应条件优化a

表2 底物拓展a

图式2 放大实验

图式3 机理探究实验

图式4 控制实验

图式5 可能的反应机理

2 结论

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 实验方法

3.2.1 底物1的合成

3.2.2 产物2的合成

3.2.3 克级实验的合成

参考文献

表1 反应条件优化^a

表2 底物拓展^a