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2026 , Vol. 46 >Issue 5: 2010 - 2016

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202511012

研究论文

碱促进的酰胺与炔丙基卤代物串联环化高效构建噁唑骨架

  • 罗倩婷 a, b ,
  • 焦丽萍 c ,
  • 种雪兰 b ,
  • 张建欣 b ,
  • 王庆兵 , b, * ,
  • 何华锋 , *
展开
  • a 山东第一医科大学(山东省科学院)药学院(药物研究所) 济南 271016
  • b 济宁医学院药学院 山东日照 276826
  • c 山东中医药大学药学院 济南 250355

收稿日期: 2025-12-30

  修回日期: 2026-03-05

  网络出版日期: 2026-03-20

基金资助

日照市自然科学基金(RZ2021ZR27)

收起

Efficient Construction of Oxazole via Base-Promoted Tandem Cyclization Reaction of Amides and Propargyl Halides

  • Qianting Luo a, b ,
  • Liping Jiao c ,
  • Xuelan Chong b ,
  • Jianxin Zhang b ,
  • Qingbing Wang , b, * ,
  • Huafeng He , *
Expand
  • a School of Pharmaceutical Sciences & Institute of Materia Medica, Shandong First Medical University & Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 271016
  • b School of Pharmacy, Jining Medical University, Rizhao, Shandong 276826
  • c School of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355
* E-mail: ;

Received date: 2025-12-30

  Revised date: 2026-03-05

  Online published: 2026-03-20

Supported by

Rizhao Natural Science Foundation(RZ2021ZR27)

Fold

摘要

选用廉价的苯甲酰胺与炔丙基卤化物为底物, 甲醇钾为碱, 在120 ℃条件下反应3 h, 高效制得2-芳基-5-甲基噁唑系列化合物. 该策略在碱的驱动下, 串联炔烃卤代物与酰胺顺序发生亲核取代反应、酰胺的烯醇化与不饱和键的分子内亲核加成反应, 以中等到优异的产率得到19个噁唑类化合物, 对芳香族、脂肪族酰胺均表现出较高的兼容性. 反应无需过渡金属催化剂, 为噁唑骨架的高效构建提供了一条简便可行的新途径.

关键词： 噁唑; 串联反应; 炔丙基; 酰胺; 绿色合成

本文引用格式

罗倩婷 , 焦丽萍 , 种雪兰 , 张建欣 , 王庆兵 , 何华锋 . 碱促进的酰胺与炔丙基卤代物串联环化高效构建噁唑骨架[J]. 有机化学, 2026 , 46(5) : 2010 -2016 . DOI: 10.6023/cjoc202511012

Abstract

Oxazole has a unique heterocyclic structure and is the parent nucleus in various natural active products and pharmaceutical molecules. It is important to develop an efficient approach to construct oxazole, as well as for new drug research and development. In this study, a series of 2-aryl-5-methyl oxazoles were obtained with high efficiency at 120 ℃ for 3 h, using potassium methoxide as the base, and benzamides and propargyl halides as the substrates. This base-driven strategy involves a cascade sequence: nucleophilic substitution between the propargyl halide and amide, enolization of the amide, and intramolecular nucleophilic addition to the unsaturated bond. This approach exhibits high compatibility with aromatic and aliphatic amides, producing 19 oxazole compounds with moderate yields (including 5 new compounds). This study provides a new approach for the efficient construction of oxazole skeleton with convenience and feasibility, laying a solid foundation for subsequent bioactivity selectivity of oxazole-based lead compounds and new drug development.

Key words： oxazole; tandem reactions; propynyl group; amide; green synthesis

噁唑是一类独特的五元杂环芳烃, 结构中含有氮原子和氧原子, 因此具有独特的电子特性和较高稳定性. 在药物化学领域, 噁唑类化合物能够与生物体系中的多种酶及受体发生高效相互作用, 表现出显著的广谱生物活性[1]. Shah等[2]指出噁唑骨架凭借优良的生物等排体特性, 可作为药物设计中的关键结构单元, 展现出巨大的新药研发潜力. 临床上具有噁唑骨架的化合物在抗菌[3]、抗炎[4]、抗病毒[5]和抗肿瘤[6]等方面展现出的卓越功效受到广泛关注, 如抗感染药物Sulfamoxole[7], 以及Phorboxazole A[8]等(图1). Zhang等[9]设计并合成了一系列含噁唑骨架的亲脂性厚朴酚衍生物, 对金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)均表现出显著的抑菌活性, 同时具有较低的溶血性, 其体内抗MRSA效果可与万古霉素相媲美. 此外, 作为中间体和配体, 噁唑骨架在有机合成领域发挥作用[10].
图1 含有噁唑结构的经典临床药物

Figure 1 Typical clinical drugs featuring the oxazole scaffold

传统方法通过Fischer法[11]、Bredereck合成法[12]、Davidson合成[13]、Cornforth Rearrangement反应[14]、Erlenmeyer-Plöchl反应[15]、Robinson-Gabriel合成[16]和van Leusen反应[17]等构建噁唑骨架, 存在步骤繁多、条件苛刻及纯化复杂等问题. 近年来, 通过串联反应, 在“一锅反应”中完成多步转化, 可有效减少副反应与中间体分离操作, 极大地提升了原子经济性与合成效 率[18]. 天然具有O-C-N片段的酰胺类化合物是构建噁唑骨架的重要原料[19]. Venkatesha团队[20]先将酰胺与炔丙基醇反应生成炔酰胺, 在苯酚二磺酸处理的固体酸催化剂中经过环异构化合成噁唑(Scheme 1A). 这一合成策略绿色环保, 催化剂具备可调控的Brønsted/Lewis酸性及良好的微孔结构, 有助于提高反应选择性与转化率. 在氢氧化钾/甲醇(KOH/MeOH)环境中, Schmidt 等[21]直接通过酰胺与乙炔气体的反应, 合成2-取代-4,5-二甲基噁唑(Scheme 1B). 该工艺反应步骤简洁、原料廉价、绿色环保, 但乙炔气体的使用存在一定操作风险, 且所得产物结构多样性受限. Hashmi等[22]报道了通过预先合成的炔丙基酰胺, 在AuCl3催化下实现噁唑骨架的高效构建(Scheme 1C). 然而, 该方法需要额外的底物预制步骤, 并依赖价格昂贵的金催化剂, 限制了其在大规模合成中的应用. 受上述预先合成底物炔丙基酰胺的启发, Jankowski等[23]发展了一种无金属参与的炔丙基酰胺环化合成噁唑的方法, 该策略在六氟异丙醇(HFIP)中通过原位生成的氯化氢(HCl), 实现Brønsted酸催化的分子内环化反应. 然而, 该方法仍需预先制备炔丙基酰胺, 且溶剂成本较高. 另外, 炔丙胺亦可以作原料, Zhou团队[24]将炔丙胺与CO2通过CoBr2与离子液体[EEIM][OAc]组成的双催化体系作用, 高效地实现环化构建噁唑骨架, 此研究表现出优异的底物适用性, 并且催化体系可通过多次回收利用, 进一步提高反应经济性. 近年来, 光催化C—H氧化/环化[25]及电化学Ritter型氧化/环化[26]等策略应用于噁唑骨架的构架, 展现出绿色化学优势. 然而, 底物普遍存在需预先合成炔丙基酰胺的问题, 反应路径较为繁琐, 难以实现真正的一锅法高效构建, 并且炔丙基醇和乙炔作为底物, 在反应中存在活性较低和操作风险较高等问题.
图式1 噁唑骨架的构建策略

Scheme 1 Construction strategy of oxazole scaffold

鉴于此, 本研究设计以廉价的苯甲酰胺作为底物, 与反应活性较高的炔丙基卤化物在碱性条件下通过亲核取代反应、酰胺的烯醇化以及不饱和叁键的分子内亲核加成反应的串联, 一锅法高效构建噁唑骨架(Scheme 1).

1 结果与讨论

考虑到后期应用于药物发现的需求, 本研究首先选用具有卓越生物活性的三氟甲基取代的苯甲酰胺[27](1a)与炔丙基溴(2a)为底物, 对反应条件进行优化(表1). 初步以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂, 氢氧化钾(KOH)为碱, 50 ℃反应12 h (表1, Entry 1). 幸运的是, 顺利得到反应产物, 经核磁共振波谱解析, 确认结构为2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑产物(4a), 产率为51%, 这一结果证明了反应路径的可行性. 紧接着对反应所需碱的种类进行筛选优化, 结果显示, 碳酸氢钾(KHCO₃)、醋酸钾(KOAc)、碳酸钾(K2CO₃)等碱性较弱的碱不足以驱动该转化发生, 也不足以驱动酰胺的烯醇化. 空间位阻较大的叔丁醇钾(t-BuOK)虽具有强碱性, 但由于亲核性不足, 产率仅为51%(表1, Entry 6). 有机强碱1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)同样因缺乏有效亲核性, 导致未检测到目标产物生成(表1, Entry 7). 相比之下, 兼具较强碱性和亲核性的甲醇钾(CH₃OK)表现出最佳效果, 使产率提升至64%(表1, Entries 1~7). 这一结果表明, 在该体系中, 碱不仅需要提供足够的碱性促进氮负离子形成, 同时也需要具备适度的亲核性以参与关键的反应过程, 二者缺一不可. 进一步, 对反应所需溶剂进行优化(表1, Entries 8~15), 结果显示, 极性非质子溶剂DMSO为适宜溶剂. 相比之下, 质子溶剂甲醇(MeOH)以及低极性非质子溶剂氯仿(CHCl3)、1,4-二氧六环(1,4-Dioxane)、四氢呋喃(THF)不适用于该反应过程. 进一步在对反应温度进行优化的过程中, 发现该反应可在120 ℃条件下3 h内完成(Entries 16和19), 综合考虑反应效率与时间成本, 最终选定在120 ℃条件下反应3 h为较优组合. 此外, 对反应底物、碱的用量分别进行了比较优化, 遗憾的是, 改变碱的用量以及底物比例并未显著提高反应产率, 反而在部分情况下略有下降(表1, Entries 20~22). 最终确定反应的最佳条件为: 1a (0.5 mmol), 2a (0.5 mmol), 甲醇钾(2.0 equiv.)和DMSO作为溶剂, 在温度120 ℃下反应3 h, 即可高效获得目标噁唑化合物.
表1 反应条件优化a

Table 1 Optimization of reaction conditions

Entry Base Solvent Temp./℃ Time/h Yieldb/%
1 KOH DMSO 50 12 51
2 KHCO3 DMSO 50 12 N.R.
3 KOAc DMSO 50 12 N.R.
4 K2CO3 DMSO 50 12 N.R.
5 CH3OK DMSO 50 12 64
6 t-BuOK DMSO 50 12 51
7 DBU DMSO 50 12 N.R.
8 CH3OK Acetone 50 12 55
9 CH3OK CH3CN 50 12 55
10 CH3OK DMF 50 12 59
11 CH3OK NMP 50 12 54
12 CH3OK THF 50 12 N.R.
13 CH3OK 1,4-Dioxane 50 12 N.R.
14 CH3OK CHCl3 50 12 N.R.
15 CH3OK MeOH 50 12 N.R.
16 CH3OK DMSO 100 12 56
17 CH3OK DMSO 120 12 57
18 CH3OK DMSO 120 6 52
19 CH3OK DMSO 120 3 63
20c CH3OK DMF 50 12 52
21d CH3OK DMF 50 12 57
22e CH3OK DMF 50 12 58

a Reaction conditions: 1a (0.5 mmol), 2a (0.5 mmol), base (2.0 equiv.); b isolated yield; N.R.=no reaction; c 1a∶2a=1∶1.5; d 1a∶2a=1∶2; e base (4.0 equiv.).

在优化得到最佳反应条件后, 随即进行反应适用性的考察(表2). 结果表明, 该反应体系对多种官能团展现出良好的兼容性, 并以52%~91%的产率获得目标产物, 展现出广泛的普适性. 具体而言, 芳环上的取代基电子效应和位阻效应对反应结果影响显著. 吸电子的三氟甲基基团(CF3)处在芳环不同区域, 对反应表现出不同的影响(4a产率63%、4b产率57%、4c产率52%), 间位取代时m-CF3吸电子效应较弱, 不利于烯醇化后氮负离子的稳定, 因此导致产率下降; 而邻位取代的o-CF3则因为较显著的位阻效应, 不利于产物的生成. 相比之下, 甲氧基(OMe)取代的底物则展现出不同规律. 邻位甲氧基(o-OMe)取代的酰胺, 产率显著高于对位、间位的OMe取代的芳基酰胺, 推测源于结构中氧原子电负性大且与酰胺氮空间邻近, 产生吸电子效应, 进而可稳定氮负离子(4d产率56%、4e产率53%、4f产率57%). 这一现象表明, 位阻效应与电子效应在邻位取代基的作用中存在竞争关系, 部分供电子基团在特定空间环境下仍能起到促进作用. 氟原子取代的酰胺也展现出一定影响, 同为邻、对位定位基团的氟取代, 依据不同区域的吸电子特性, 展现出p-F取代的酰胺产率高于o-F、m-F取代的酰胺(4g产率64%、4h产率56%、4i产率54%). 类似地, 供电子基团甲基(Me)的取代趋势也印证了电子效应的显著性(4j产率52%、4k产率59%、4l产率58%), o-Me取代酰胺产率略低于m-Me取代酰胺, 可归因于邻位位阻效应的影响. 进一步, 空间位阻较大的t-Bu取代可以55%的产率得到相应产物(4n), 而吸电子基团氰基(CN)同样可在反应体系内兼容(4o, 55%).
表2 酰胺衍生物的底物范围

Table 2 Substrate scope of amide derivatives

总体而言, 芳环上不同取代基引起的电子云密度变化对反应影响显著. 吸电子取代基可在一定程度上分散烯醇化后氮负离子的电子云密度, 进而促进反应的进行. p-CF3产率显著高于供电子p-MeO, m-CF3取代的产率也略高于m-OMe (4d产率56%、4a产率63%、4e产率53%、4b产率57%); 而处在邻位时, 由于o-CF3的区域位阻影响阻碍了反应进程, 故其反应收率低于o-OMe取代的酰胺(4c产率52%、4f产率57%).
进一步考察了反应对芳杂环类酰胺的兼容性. 令人满意的是, 对于五元杂环呋喃酰胺和六元杂环吡啶酰胺, 反应均表现出较为优异的适应性. 特别是烟酰胺底物, 相应产率可达91% (4p), 而富电子的糠酰胺产率为59% (4r), 推测原因是芳环的电子云密度, 对中间体的稳定性不同所致. 此外, 对脂肪族酰胺的适用性也进行了考察. 遗憾的是, 简单的脂肪族酰胺由于缺乏共轭效应, 无法顺利得到相应产物, 而具备不饱和键共轭体系的肉桂酰胺, 可以中等产率得到目标产物(4s, 56%). 综合来看, 反应过程中需要共轭体系对形成的负离子中间体进行稳定, 进而推动反应的顺利进行.
明确反应适用范围后, 为进一步提高该反应的应用潜力, 选用更廉价且常见的炔丙基氯为底物, 验证反应的适用性. 结果显示, 尽管炔丙基氯反应活性低于炔丙基溴, 但在CH3OK/DMSO条件下依旧能够顺利发生转化, 获得目标噁唑产物, 产率52% (Scheme 2a). 这一结果表明, 该反应体系不仅能够有效促进C—Br键断裂, 并顺利完成亲核取代反应, 也能够驱动键能更高、更难断裂的C—Cl键发生亲核取代和后续反应, 凸显了反应体系的普适性. 另外, 从工艺角度看, 氯代物相比溴代物, 在原料成本、获取便利性和储存稳定性方面, 更具优势, 同时环境友好性方面也优于溴代物. 这一结果奠定了该反应体系后续应用于工业化制备噁唑骨架的基础. 此外, 选用烟酰胺与炔丙基氯进行反应放大尝试. 结果显示, 该反应可在克级规模(9 mmol, 1.10 g), 以中等产率(78%)顺利得到相应产物, 进一步验证了其应用潜力(Scheme 2b).
图式2 低活性氯丙炔应用

Scheme 2 Exploration taking propargyl chloride as the substrate

在上述研究基础上, 推测可能的反应机理如Scheme 3所示[17]: 碱性环境中, 酰胺底物1首先在 MeO－的亲核进攻下形成中间体Ⅰ, 然后经β-H消除得到亲核性中间体II, 中间体II发生烯醇化, 转化为N亲核试剂中间体III; 中间体III与炔丙基卤代物2发生亲核取代反应, 得到炔丙基取代的酰胺中间产物3. 进一步在碱性条件下, 中间产物3经羰基的亲核加成、β-H消除以及炔丙基的共振, 转化为中间体VI, 然后通过叁键的分子内亲核加成反应, 生成中间体VII. 中间体VII在芳构化的驱动下, 异构化生成最终产物4. 该反应过程有别于强碱对酰胺的直接攫氢, MeO－充当了亲核试剂, 诱导形成亲核中间体III和VI, 这一点可由强碱性的叔丁醇钾、DBU不适用于该反应证实. 亲核加成对反应的顺利进行至关重要, 而芳环上取代基对羰基缺电子性的改变以及位阻效应, 均会对反应产生相应的影响. 特别是, 芳环邻位存在取代基时, 显著的位阻效应阻碍了MeO－的亲核进攻, 因此产率会有不同程度的下降; MeO、Me、t-Bu等供电子基团会在一定程度上降低酰胺羰基的缺电子性, 所以总体上产率较吸电子基团CF3、X有不同程度的下降.
图式3 噁唑骨架构建的潜在机理

Scheme 3 Possible mechanistic pathways for the oxazole formation

2 结论

本研究以廉价易得的苯甲酰胺和炔丙基卤代物为原料, 在CH3OK作用下, 经历卤代烃的亲核取代、酰胺的烯醇化和不饱和键的亲核加成等串联过程, 实现了2-芳基-5-甲基噁唑系列化合物的一锅法合成. 方法操作简便、条件温和, 对不同类型取代基展现出较好的兼容性, 且芳香族、杂芳族和脂肪族酰胺均具有良好的适用性, 共合成19个噁唑化合物, 其中5个为新化合物. 产物结构经核磁共振波谱仪表征, 1H NMR, 13C NMR与文献报道一致, 新化合物进一步通过高分辨质谱测定精确分子量. 该策略避免了中间体的分离以及金属催化剂的使用, 具有绿色、高效和简便的优势, 为噁唑类化合物的合成提供了一条可行的新途径.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

Bruker Avance NEO 400MHz型核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司), HSGF254型薄层层析硅胶板, Xevo TQS-micro型超高效液相色谱-飞行时间质谱仪(Waters公司), 显微熔点仪SGW X-4B(上海仪电物理光学仪器有限公司). 实验使用的所有试剂与溶剂均为市售, 除非另有说明, 均无需进一步纯化.

3.2 实验方法

将0.5 mmol酰胺、2.0 equiv甲醇钾、2.0 mL DMSO和磁力搅拌子依次加入封管中放于120 ℃下, 立即将0.5 mmol炔丙基卤代物混合1.0 mL DMSO溶剂加入封管中反应, 通过薄层色谱法(TLC)进行反应进程的监测. 反应结束, 冷却至室温后, 用乙酸乙酯萃取(40 mL×2), 有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 除去溶剂, 柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1~40∶1)]分离得到目标产物.
烟酰胺(1p)作为底物时, 反应结束后同样经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤及无水硫酸钠干燥处理, 浓缩后采用柱层析分离. 与其他底物不同, 该产物需使用二氯甲烷/甲醇(V∶V=40∶1)作为展开剂, 最终得到目标产物4p. 其结构经核磁共振波谱(溶剂DMSO-d6)确认.
2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑(4a)[28]: 白色固体, 产率63%. m.p. 41~42 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.50, 150.02, 131.63 (q, J=33.0 Hz), 131.02, 126.29, 124.06 (q, J=270.0 Hz), 125.9 (q, J=4.0 Hz), 124.89, 11.19. HR- MS (ESI-TOF) calcd for C11H10ONF3 [M＋H]＋ 228.0636, found 228.0656.
2-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑(4b)[29]: 黄色油状液体, 产率57%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59~7.55 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.47, 149.83, 131.48 (q, J=32.0 Hz), 129.46, 129.12, 128.64, 126.46 (q, J=4.0 Hz), 123.97 (q, JCF3=270.0 Hz), 124.71, 122.98 (q, J=4.0 Hz), 11.19. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C11H10ONF3 [M＋H]＋ 228.0636, found 228.0656.
2-(2-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑(4c): 黄色油状液体, 产率52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65~7.61 (m, 1H), 7.58~7.54 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.57, 150.36, 131.93, 131.32, 129.99, 128.26 (q, J=32.0 Hz), 126.98 (q, J=6.0 Hz), 126.27, 123.42 (q, J=271.0 Hz), 124.50, 11.10. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C11H10ONF3 [M＋H]＋ 228.0636, found 228.0621.
2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑(4d)[30]: 无色液体, 产率56%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.38 (d, J=1.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.20, 160.93, 148.44, 127.78, 123.80, 120.66, 114.29, 55.51, 11.17. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C11H13- O2N [M＋H]＋ 190.0868, found 190.0870.
2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑(4e)[28]: 黄色油状液体, 产率53%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37~7.33 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 160.75, 159.98, 149.12, 129.97, 129.02, 124.23, 118.57, 116.78, 110.57, 55.56, 11.20. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C11H13O2N [M＋H]＋ 190.0868, found 190.0871.
2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑(4f)[31]: 黄色油状液体, 产率57%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44~7.4 (m, 1H), 7.04~7.03 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.88, 157.64, 148.63, 131.89, 129.98, 123.63, 120.77, 112.07, 56.24, 11.21. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C11H13O2N [M＋H]＋ 190.0868, found 190.0871.
2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑(4g)[29]: 黄色油状液体, 产率64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.13, 162.65, 160.04, 149.07, 128.16, 128.08, 124.32, 116.09, 115.86, 11.12. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C10H9ONF [M＋H]＋ 178.0668, found 178.0683.
2-(3-氟苯基)-5-甲基噁唑(4h): 黄色油状液体, 产率56%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43~7.38 (m, 1H), 7.13~7.08 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.30, 161.85, 159.69, 149.51, 130.53 (d, J=8.0 Hz), 129.89 (d, J=8.0 Hz), 124.58, 121.76 (d, J=4.0 Hz), 116.92 (d, J=21.0 Hz), 113.07 (d, J=25.0 Hz), 11.15. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C10H9ONF [M＋H]＋ 178.0668, found 178.0657.
2-(2-氟苯基)-5-甲基噁唑(4i): 黄色油状液体, 产率54%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02~7.97 (m, 1H), 7.43~7.37 (m, 1H), 7.24~7.16 (m, 2H), 6.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J=0.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.19, 158.65, 157.10 (d, J=6.0 Hz), 149.35 (d, J=2.0 Hz), 131.56 (d, J=8.0 Hz), 129.27 (d, J=2.0 Hz), 124.46, 124.39 (d, J=3.0 Hz), 116.91 (d, J=22.0 Hz), 11.15. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C10H9ONF [M＋H]＋ 178.0668, found 178.0657.
2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑(4j)[32]: 黄色油状液体, 产率52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.38 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.07, 148.64, 140.21, 129.55, 126.04, 125.24, 124.11, 21.59, 11.15. HR- MS (ESI-TOF) calcd for C11H12ON [M＋H]＋ 174.0919, found 174.0929.
2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑(4k): 黄色油状液体, 产率59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34~7.3 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.02, 148.87, 138.56, 130.80, 128.74, 127.80, 126.68, 124.24, 123.21, 21.45, 11.14. HR- MS (ESI-TOF) calcd for C11H12ON [M＋H]＋ 174.0919, found 174.0922.
2-(2-甲基苯基)-5-甲基噁唑(4l)[31]: 黄色油状液体, 产率58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31~7.27 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.18, 148.49, 137.24, 131.67, 129.64, 128.65, 126.96, 126.02, 124.09, 22.03, 11.13. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C11H12- ON [M＋H]＋ 174.0919, found 174.0922.
2-苯基-5-甲基噁唑(4m)[30]: 黄色油状液体, 产率54%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02~7.99 (m, 2H), 7.47~7.41 (m, 3H), 6.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 2.40 (d, J=1.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 160.85, 149.03, 130.02, 128.85, 127.90, 126.08, 124.29, 11.19. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C10H10ON [M＋H]＋ 160.0762, found 160.0748.
2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑(4n)[33]: 无色油状液体, 产率55%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.03, 153.40, 148.70, 127.09, 125.92, 125.82, 125.15, 124.10, 35.00, 31.33, 11.19. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C14H18- ON [M＋H]＋ 216.1388, found 216.1369.
2-(4-氰基苯基)-5-甲基噁唑(4o)[29]: 黄色固体, 产率55%. m.p. 85~87 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.99, 150.50, 132.73, 131.60, 126.43, 125.25, 118.60, 113.24, 11.25. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C11H9ON2 [M＋H]＋ 185.0715, found 185.0741.
5-甲基-2-(3-吡啶基)噁唑(4p)[33]: 无色油状液体, 产率91%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57~7.54 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 157.50, 150.79, 150.04, 146.41, 132.87, 124.61, 124.15, 123.31, 10.67. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C9H9ON2 [M＋H]＋ 161.0715, found 161.0716.
2-吡啶-5-甲基噁唑(4q): 黄色固体, 产率71%. m.p. 85~86 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83~7.79 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.71, 150.63, 149.99, 146.48, 137.08, 124.86, 124.41, 121.71, 11.32. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C9H9ON2 [M＋H]＋ 161.0715, found 161.0716.
2-呋喃-5-甲基噁唑(4r)[34]: 白色固体, 产率59%. m.p. 42~43 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.52~6.51 (m, 1H), 2.38 (d, J=1.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.74, 148.61, 144.05, 143.40, 124.14, 111.84, 110.54, 11.04. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C8H8O2N [M＋H]＋ 150.0555, found 150.0532.
5-甲基-2-(苯乙烯基)噁唑(4s)[22]: 黄色固体, 产率56%. m.p. 53~54 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44~7.32 (m, 4H), 6.90 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 160.77, 148.76, 135.90, 134.98, 129.07, 128.99, 127.19, 124.50, 114.35, 11.17. HR-MS (ESI-TOF) calcd for C12H12ON [M＋H]＋ 186.0919, found 186.0869.
N-炔丙基-苯甲酰胺(3)[35]: 白色固体, m.p. 106~107 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79~7.77 (m, 2H), 7.53~7.5 (m, 1H), 7.45~7.42 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.26 (dd, J=5.1, 2.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J=2.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.24, 133.91, 131.95, 128.78, 127.16, 79.61, 72.04, 29.93.
辅助材料(Supporting Information) 化合物4a~4s的1H NMR和13C NMR谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Lu, Y.)

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