硫基手性分子, 特别是含硫(IV)手性中心的分子[1],在制药、手性助剂、不对称催化(如有机催化剂和配体)、农用化学品及功能材料领域具有重要应用价值. 相较于已取得成熟进展的碳手性中心合成研究, 硫手性中心分子的高效、立体选择性合成仍是当前有机合成领域的一大挑战. 在各类含硫分子骨架中, 手性亚磺酰胺既可用作酰胺的生物等电子体应用于白血病的治疗, 又能便捷转化为磺胺、磺酰亚胺和氟磺胺等其他高价值含硫骨架. 正因如此, 构建具有硫(IV)手性中心的手性亚磺酰胺的不对称合成方法, 近年来受到了科研界的广泛关注.
自Willis[2]将稳定且易制备的N-亚磺酰亚胺作为合成砌块引入以来, 以N-亚磺酰亚胺为原料合成亚磺酰胺已成为一条高效途径. 目前, 亚磺酰胺的主要构建策略如下: (1)预制的有机金属试剂与N-亚磺酰亚胺的加 成[3]; (2)过渡金属催化的三苯甲胺基N-亚磺酰亚胺加 成[4]; (3)光催化N-亚磺酰亚胺的自由基加成[5]; (4) N-亚磺酰亚胺参与的环加成和烯反应(Schemes 1a~1d)[6].
在上述策略中, 过渡金属催化的三苯甲胺基N-亚磺酰亚胺偶联反应是制备手性亚磺酰胺衍生物最为高效的方法之一, 涵盖不对称亲核加成[4]与不对称还原加成[7]两类反应模式(Schemes 1e~1f). 尽管该研究领域已取得显著进展, 但现有方法均依赖于含离去基团的预官能化底物, 这一局限性在一定程度上制约了其在更广泛合成场景中的应用. 在此研究背景下, 开发新型催化策略, 以易得的起始原料直接构建手性磺酰胺分子, 仍是当前有机合成领域中极具研究价值与应用前景的核心目标.
烯烃作为简单、廉价易得的大宗化学品, 若能开发出新型催化策略, 将其转化为高附加值的手性亚磺酰胺化合物, 不仅对工业上实现烯烃的高效转化具有重要意义, 也能为硫手性化合物的合成提供全新思路. 目前, 烯烃的氢亚磺酰胺化反应, 特别是不对称的氢亚磺酰胺化, 尚未被开发, 主要面临两大挑战: (1)在强还原体系下, N-亚磺酰亚胺易被直接还原; (2)烯烃的区域选择性与硫手性中心的立体选择性难以同步调控.
近期, 华南理工大学化学化工学院张珉课题组[8]报道了芳基烯烃的不对称氢亚磺酰胺化反应. 该研究采用镍催化剂前体NiBr2•diglyme和手性双噁唑啉配体Box的组合, 以(MeO)3SiH为氢源, 成功实现了芳基烯烃的不对称氢亚磺酰胺化, 高效制备出含有两个连续手性中心的α-芳基亚磺酰胺. 该方法反应条件温和, 对各类取代芳基烯烃、杂芳基烯烃及并环芳基烯烃都展现出良好的底物兼容性, 能够以良好的产率、高对映选择性和中等非对映选择性得到目标手性亚磺酰胺产物. 该方法对二取代芳基内烯也具有兼容性且能保持高对映选择性, 但此类底物的反应活性较低, 对非活性烯烃则完全无催化活性. 此外, 该反应可实现克级规模制备, 且适用于复杂生物活性分子的后期修饰. 所得手性产物α-芳基亚磺酰胺可在保持对映体纯度的前提下进一步转化为亚磺胺、磺胺和氟磺胺.
反应通过自由基淬灭实验、自由基钟实验、氘代实验、烯烃的E/Z构型对照实验、动力学实验以及密度泛函理论(DFT)计算阐明了反应的机理(Scheme 2). 首先, 镍催化前体L*NiII在碱的作用下, 与硅烷进行转金属反应, 生成活性的L*NiIIH物种I. 随后L*NiIIH物种通过金属氢化物氢原子转移(MHAT)过程, 对烯烃进行区域和对映选择性的迁移插入, 发生氢镍化反应, 生成烷基镍物种III. 接着, 烷基镍物种III与三苯甲胺基N-亚磺酰亚胺加成(TrNSO)的S=N双键(见过渡态IV)进行2,3-加成反应, 得到中间体V. 最后, 硅烷和中间体V发生转金属化, 生成中间体VI, 同时实现L*NiIIH物种I的再生. 生成的中间体VI质子化得到目标手性α-芳基亚磺酰胺产物C.
鉴于烯烃具备简单、易得和廉价的特点, 该NiH催化芳基烯烃不对称氢亚磺酰胺化策略, 为硫(IV)手性亚磺酰胺的对映选择性合成构建了更为实用、通用的方法学平台, 也为后续非活性烯烃的不对称氢亚磺酰胺化反应的开发提供了重要的研究思路与方向.
(Lu, Y.)