溴化N-酰烷基吡啶、共轭炔羰基化物与醇的三组分反应合成3-烷基中氮茚: 空气作为氧化剂

贾天猛; 孙帅; 孙伟; 苏毅进

doi:10.6023/cjoc202510022

有机化学 >

2026 , Vol. 46 >Issue 6: 2387 - 2398

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202510022

研究论文

溴化N-酰烷基吡啶、共轭炔羰基化物与醇的三组分反应合成3-烷基中氮茚: 空气作为氧化剂

贾天猛 ^a^,^b ,
孙帅 ^a ,
孙伟 ^,^a^,^* ,
苏毅进 ^,^a^,^*

展开

^a 中国科学院兰州化学物理研究所低碳催化与二氧化碳利用全国重点实验室兰州 730000
^b 中国科学院大学北京 100049

收稿日期: 2026-01-23

修回日期: 2026-02-22

网络出版日期: 2026-04-17

基金资助

甘肃省重大科技项目(23ZDFA016)

国家自然科学基金(21602229)

收起

Three-Component Reaction of N-Acylalkylpyridinium Bromides, Conjugated Alkynyl Carbonyl Compounds and Alcohols for the Synthesis of 3-Alkyl Indolizines: Air as Oxidant

Tianmeng Jia ^a^,^b ,
Shuai Sun ^a ,
Wei Sun ^,^a^,^* ,
Yijin Su ^,^a^,^*

Expand

^a State Key Laboratory of Low Carbon Catalysis and Carbon Dioxide Utilization, Lanzhou Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 730000
^b Univerity of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049

^* E-mail: wsun@licp.cas.cn;

suyj@licp.cas.cn

Received date: 2026-01-23

Revised date: 2026-02-22

Online published: 2026-04-17

Supported by

Major Project of Gansu Province(23ZDFA016)

National Natural Science Foundation of China(21602229)

Fold

摘要

报道了一种无金属参与, 由溴化N-酰烷基吡啶、共轭炔羰基化物和醇三组分高效构建3-烷基中氮茚骨架的方法. 该反应以1,2-二氯乙烷为溶剂, 二异丙基乙基胺为碱, 经历酮促进的吡啶叶立德的形成、(3+2)环加成和醇参与的氧化过程, 生成3-烷基中氮茚衍生物, 产率为41%~68%. 该策略展现出良好的底物适用性与官能团兼容性. 此外, 所得3-烷基中氮茚骨架可进一步进行多种衍生化反应, 如酰胺化、还原、水解和酯交换等.

关键词： 三组分反应; 吡啶叶立德; 环加成; 碳碳键断裂; 3-烷基中氮茚

本文引用格式

贾天猛 , 孙帅 , 孙伟 , 苏毅进 . 溴化N-酰烷基吡啶、共轭炔羰基化物与醇的三组分反应合成3-烷基中氮茚: 空气作为氧化剂[J]. 有机化学, 2026 , 46(6) : 2387 -2398 . DOI: 10.6023/cjoc202510022

Abstract

A metal-free approach for the efficient construction of 3-alkylindolizine frameworks via a three-component reaction involving N-acylalkylpyridinium bromides, conjugated alkynyl carbonyl compounds, and alcohols is reported. Using 1,2-dichloroethane as the solvent and N,N-diisopropylethylamine as the base, the reaction proceeds via ketone-promoted formation of pyridinium ylide, followed by (3+2) cycloaddition and an alcohol-participated oxidation process, affording 3-alkyl indolizine derivatives with yields ranging from 41% to 68%. This strategy demonstrates broad substrate scope and good functional group tolerance. Furthermore, the resulting 3-alkylindolizine skeletons can be readily functionalized through various transformations including amidation, reduction, hydrolysis, and transesterification.

Key words： three-component reaction; pyridinium ylide; cycloaddition; C—C bond cleavage; 3-alkylindolizine

中氮茚是一类重要的含氮杂环化合物, 已被广泛研究并应用于多个领域^[1]. 由于其结构在可见光区域表现出优异的吸收和荧光性质^[2], 中氮茚类化合物常被用于染料^[3]和光电材料^[4]的开发. 同时, 作为吲哚的异构体, 中氮茚具有10π电子共轭平面结构^[5], 该结构特征赋予其与某些天然产物及药物分子相似的骨架, 从而表现出多样的生物活性^[6], 例如抗菌、抗结核、抗癌、抗组胺及抗乙酰胆碱活性, 还可用作中枢神经系统抑制剂和磷酸酶抑制剂等^[7].

在众多中氮茚衍生物中, 3-烷基取代中氮茚因其在生物与医药领域的潜在应用而备受关注. 如图1所示, 该类结构广泛存在于多种活性分子中, 例如具有双重抗菌和抗真菌活性的化合物A^[8]、强效磷脂酶A₂ (PLA₂)抑制剂B^[9]、对结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酶B (MPTPB)表现出高效选择性磷酸酶抑制活性的先导化合物C^[10]、组胺H₃受体拮抗剂D^[11]以及肿瘤坏死因子α (TNFα)抑制剂E^[12].

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图1 含有中氮茚骨架的生物活性分子

Figure 1 Bioactive molecules containing the indolizine skeleton

鉴于中氮茚在药物设计中的重要性, 发展简单、高效的方法构建其骨架已成为研究热点^[13]. 环加成反应为中氮茚类化合物的合成提供了可靠的路线^[14]. 其中, 1,3-偶极环加成合成中氮茚的方法让产物的分离与转化最为方便快捷^[15], 但是, 该方法合成3-烷基中氮的条件相当苛刻^[16]. 2017年, Wang团队^[17]使用伯卤代烃与吡啶原位生成溴化N-烷基吡啶, 并与缺电子烯烃发生环加成反应, 一锅法合成了3-烷基中氮茚. 该方法需使用强碱LiOH和氧化剂四甲基哌啶氧化物(TEMPO) (Scheme 1A). 此外, 如Scheme 1B所示, 通过在溴化N-烷基吡啶中引入苯并三唑(Bt)基团, 可在弱碱条件下促进去质子化, 从而辅助3-烷基中氮茚骨架的构建, 但反应过程中Bt官能团的离去, 降低了该方法的原子利用率, 并一定程度上限制了底物的适用范围^[18].

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图式1 中氮茚骨架的合成途径

Scheme 1 Synthesis pathway of the indolizine scaffold

此外, 多组分反应通过一步合成复杂分子, 无需中间体分离, 具有高原子经济性与步骤经济性^[19-20]. Liu课题组^[21]实现了光促进的1,4-萘醌与胺和芳基三氮烯的一锅三组分胺基芳基双官能团化反应, Wan团队^[22]利用α-三氟甲基酮、仲胺和羧酸实现了一类具有良好活性的β-酰氧基烯酰胺的三组分合成, Liu课题组^[23]开发铑催化吡唑关环-芳基C—H键对烯烃加成的串联三组分反应, 实现了多样化N-芳基吡唑的高效合成.

因此, 开发从易得原料出发, 在温和条件下, 快速、高效构建结构多样的3-烷基中氮茚分子, 仍然是一项具有挑战性的研究方向. 本文报道了一种如Scheme 1C所示的三组分反应策略, 用于构建3-烷基中氮茚骨架. 其关键步骤包括: (i)在弱碱作用下, 含茚酮结构的溴化N-酰烷基吡啶高效去质子化, 再与缺电子共轭炔羰基化物发生(3+2)环加成; (ii)在醇存在下, 经历C—C键断裂开环和空气氧化, 生成3-烷基中氮茚产物.

1 结果与讨论

1.1 反应条件探索

以溴化N-酰烷基吡啶(1a)、丙炔酸甲酯(2a)和六氟异丙醇(3a)作为模型底物, 对该反应的可行性进行了验证, 并系统筛选了碱、气氛、溶剂和温度等关键条件. 在氮气氛下, 以1,4-二氧六环为溶剂时, 无碱参与的反应体系, 仅以5%收率得到目标产物3-烷基中氮茚(表1, Entry 1). 当加入3.0 equiv.的二异丙基乙胺(ⁱPr₂NEt)作为碱, 反应结束后与空气接触, 以56%的分离收率得到目标产物3-烷基中氮茚(表1, Entry 5). 碱的种类对反应结果具有显著影响, 使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或者吡啶均导致产率下降(表1, Entries 2~4). 对照实验表明, 在空气氛围中进行反应会导致产物体系更复杂, 仅以49%的收率获得目标产物(表1, Entry 6). 不同溶剂的筛选结果显示, 1,2-二氯乙烷(DCE)的效果最优(表1, Entries 7~10). 当对反应温度进行进一步优化时(表1, Entries 11~14), 发现在40 ℃时分离收率最高(68%). 通过上述条件筛选, 最终确定最优反应条件为: 以1a (0.30 mmol)、2a (0.6 mmol)、3a (0.5 mmol)为原料, 二异丙基乙胺(0.45 mmol)为碱, DCE (2.0 mL)为溶剂, 在氮气气氛和40 ℃下反应16 h, 再与空气接触.

表1 优化实验

Table 1 Optimization study

Entry	Base	Solvent	T/℃	Atmosphere	Yield^b/%
1	None	Dioxane	55	N₂	5
2	DBU	Dioxane	55	N₂	37
3	NEt₃	Dioxane	55	N₂	42
4	Pyridine	Dioxane	55	N₂	44
5	i-Pr₂NEt	Dioxane	55	N₂	56
6	i-Pr₂NEt	Dioxane	55	Air	49
7	i-Pr₂NEt	Toluene	55	N₂	48
8	i-Pr₂NEt	CH₃CN	55	N₂	56
9	i-Pr₂NEt	THF	55	N₂	52
10	i-Pr₂NEt	DCE	55	N₂	63
11	i-Pr₂NEt	DCE	r.t.	N₂	56
12	i-Pr₂NEt	DCE	40	N₂	68
13	i-Pr₂NEt	DCE	80	N₂	44
14	i-Pr₂NEt	DCE	100	N₂	45
15^c	i-Pr₂NEt	DCE	40	N₂	53

^aReaction conditions: pyridinium salts (87 mg, 0.30 mmol), methyl propiolate (54 μL, 0.60 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (95 μL, 0.90 mmol), base (0.45 mmol), solvent (2.0 mL). ^b Isolated yield. ^c The pyridinium salt was in situ synthesis from pyridine and 2-bromo-1-indanone in ethyl acetate before addition of other reactants.

1.2 底物适用范围探索

1.2.1 溴化N-酰烷基吡啶的适用范围探索

在获得最优反应条件后, 对溴化N-酰烷基吡啶的适用范围进行了探索. 如Scheme 2所示, 首先评估了吡啶衍生物的适用性: 吡啶环对位无论是带有供电子基团(甲氧基)还是吸电子基团(酯基), 均能以中等至良好的收率得到相应的3-烷基中氮茚产物(4baa~4caa, Scheme 2). 此外, 吡啶环其他位置带有取代基的底物也表现出良好的反应性, 3,5-二甲基取代的溴化N-酰烷基吡啶可以62%的收率得到目标产物4daa. 然后, 评估了溴化N-酰烷基吡啶N-烷基的适用性: 茚满酮带有氟、氯和溴等卤素原子的底物均能顺利完成反应(4eaa~4gaa, Scheme 2), 这些官能团为后续衍生化提供了潜在的位点. 强给电子的5,6-二甲氧基取代底物可以63%的收率生成目标产物4haa. 随后, 还将底物拓展至茚酮类似物, 1-四氢萘酮以57%的收率得到碳链延长的产物4iaa. 对于其他非环状酮类衍生的溴化N-酰烷基吡啶, 在醇的存在下通过芳构化驱动发生C—C键断裂, 并实现基团离去, 以良好收率(61%~66%)生成中氮茚骨架产物4jaa、4kaa和4laa (Scheme 3).

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图式2 溴化N-酰烷基吡啶的底物范围

Scheme 2 Substrate scope of pyridinium salt

Reaction conditions: pyridinium salts (0.30 mmol), methyl propiolate (54 μL, 0.60 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (95 μL, 0.90 mmol), i-Pr₂NEt (79 μL, 0.45 mmol), DCE (2.0 mL).

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图式3 溴化N-酰烷基吡啶的底物范围

Scheme 3 Substrate scope of pyridinium salt

Reaction conditions: pyridinium salts (0.30 mmol), methyl propiolate (54 μL, 0.60 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (95 μL, 0.90 mmol), ⁱPr₂NEt (79 μL, 0.45 mmol), DCE (2.0 mL). For synthesis of 4jaa, air was used as atmosphere instead of N₂ gas.

1.2.2 共轭炔羰基化物的适用范围探索

如Scheme 4所示, 进一步对含不同官能团的共轭炔羰基化物底物进行了考察. 实验结果表明, 多种缺电子共轭炔羰基化物均能顺利完成该转化, 在标准条件下以中等产率(46%~59%)得到相应的3-烷基中氮茚衍生物(4aba~4aea). 适用的底物包括丙炔酸乙酯、丙炔酸叔丁酯、2-丁炔酸乙酯以及丁炔二酸二甲酯等. 其中, 4ada的结构经X射线单晶衍射分析确认. 此外, 还考察了芳基取代的共轭炔羰基化物底物, 如苯丙炔酸甲酯、苯丙炔醛和4-苯基-3-丁炔-2-酮, 相应中氮茚产物4afa、4aga和4aha的收率为53%~58%. 这些结果表明, 该反应对共轭炔羰基化物组分上的各类官能团均表现出良好的兼容性.

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图式4 共轭炔羰基化物的底物范围

Scheme 4 Substrate scope of alkyne

Reaction conditions: pyridinium salts (87 mg, 0.30 mmol), alkne (0.60 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (95 μL, 0.90 mmol), ⁱPr₂NEt (79 μL, 0.45 mmol), DCE (2.0 mL).

1.2.3 醇的适用范围探索

为拓展3-烷基中氮茚结构的多样性, 进一步尝试了多种醇在该反应中的应用(Scheme 5). 结果表明, 简单的一元醇(如甲醇、乙醇)可顺利参与反应, 以中等收率得到相应的3-烷基中氮茚产物(4aab、4aac). 三氟乙醇也能够有效促进该转化, 以63%的收率获得产物4aad. 此外, 考察了多位点或具有官能团的醇, 包括乙二醇、缩水甘油和苯乙醇, 这些底物均可以41%~48%的收率生成相应中氮茚产物(4aae~4aag), 显著丰富了中氮茚类化合物的结构类型, 也体现出该策略对多种醇类均具有一定的兼容性. 值得注意的是, 当使用2,5-二羟基- 1,4-苯醌时, 反应并未生成预期的中氮茚酯类产物, 而是以57%的收率得到了羧酸形式产物4aah.

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图式5 醇的底物范围

Scheme 5 Substrate scope of alcohol

Reaction conditions: pyridinium salts (87 mg, 0.30 mmol), methyl propiolate (54 μL, 0.60 mmol), alcohol (0.90 mmol), ⁱPr₂NEt (79 μL 0.45 mmol), DCE (2.0 mL). For synthesis of 4aah, 2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone (0.90 mmol) was used as additive.

1.3 3-烷基中氮茚产物的转化与衍生

为验证本方法所合成中氮茚类化合物的应用潜力, 以代表性底物4aaa为例进行了多项衍生化反应(Scheme 6). 首先, 在三乙胺作为碱的条件下, 中氮茚酯发生酰胺化反应, 以88%的收率得到苄基酰胺衍生物5. 其次, 该中氮茚酯结构可被硼氢化钠还原^[24], 以97%的优异收率获得醇产物6. 此外, 在1 mol/L NaOH条件下进行水解反应^[25], 并在后续酸化处理中, 可以95%的高收率得到二羧酸化合物7. 最后, 在温和条件下实现了酯交换反应, 以92%的收率获得甲酯衍生物8. 上述转化结果表明, 六氟异丙醇酯可作为多用途的合成中间体, 能够便捷地衍生出多种结构多样的中氮茚类化合物, 进一步拓展了该方法在合成中的应用.

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图式6 中氮茚产物的转化与衍生

Scheme 6 Conversion and derivatization of indolizine products

Reaction conditions: (i) 4aaa (138 mg, 0.3 mmol), BnNH₂ (80 mg, 0.75 mmol), NEt₃ (37 mg, 0.36 mmol), DCM (6 mL), r.t., 12 h; (ii) 4aaa (138 mg, 0.3 mmol), NaBH₄ (23 mg, 0.6 mmol), MeOH (6 mL), 0 ℃, 2 h; (iii) 4aaa (138 mg, 0.3 mmol), NaOH (0.9 mL, 1 mol/L, 0.90 mmol), THF (6 mL), H₂O (2 mL); (iv) 4aaa (138 mg, 0.3 mmol), NEt₃ (92 mg, 0.9 mmol), MeOH (6 mL), r.t. 12 h.

2 结论

综上所述, 我们发展了一种简便、无金属参与的三组分反应策略, 利用溴化N-酰烷基吡啶、共轭炔羰基化物和醇, 高效地构建3-烷基中氮茚分子骨架. 该方法在酮基的促进下, 仅需弱碱即可实现去质子化, 进而完成(3+2)环加成反应以及醇参与的空气氧化过程, 生成3-烷基中氮茚衍生物. 本工作系统考察了溴化N-酰烷基吡啶、共轭炔羰基化物和醇的底物适用范围, 并对反应机理及后续合成应用进行了初步探讨, 进一步通过衍生化体现了该策略在有机合成中的应用.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

核磁共振氢谱(¹H NMR)、碳谱(¹³C NMR)和氟谱(¹⁹F NMR)使用Zhongke-Niujin 400型或Bruker DRX400型核磁共振仪测定; 高分辨质谱(HRMS)使用Agilent 6530或Agilent 6224 TOF LC/MS型质谱仪采集; X射线单晶衍射数据通过XtaLAB AFC 12(RINC): Kappa双主/近衍射仪进行收集. 除另有说明外, 所有试剂均直接使用市售分析纯产品, 无需进一步纯化, 或参照文献方法制备所得.

3.2 实验方法

3.2.1 溴化N-酰烷基吡啶化合物1的合成

在烘干的25 mL Schlenk管中, 依次加入2-溴-1-茚满酮(10 mmol)、乙酸乙酯(10 mL)和吡啶(12 mmol). 将反应混合物于60 ℃下搅拌反应16 h. 反应结束后, 过滤收集生成的固体, 依次用乙酸乙酯和石油醚洗涤, 得到无色粉末状溴化N-酰烷基吡啶. 该产物进一步于真空条件下干燥2 h, 以备后续使用.

3.2.2 中氮茚化合物4的合成

在充有氮气的手套箱中, 取一经烘箱干燥的25 mL Schlenk管, 依次加入化合物1 (0.30 mmol, 1.0 equiv.)、化合物2 (0.60 mmol, 2.0 equiv.)、化合物3 (0.90 mmol, 3.0 equiv.)、二异丙基乙胺(0.45 mmol, 1.5 equiv.)及1,2-二氯乙烷(2 mL). 将反应混合物于40 ℃下搅拌反应16 h. 反应结束后, 将混合物减压浓缩, 所得粗产物以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂, 经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂: 石油醚/乙酸乙酯, 除特别说明外, 其体积比5∶1), 得到纯净的化合物4.

3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)-中氮茚-1-羧酸甲酯(4aaa): 93.6 mg, 产率68%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.26~8.20 (m, 1H), 8.13 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.52 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15~7.02 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (td, J=6.8, 1.6 Hz, 1H), 5.96 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.48, 163.40, 140.71, 136.23, 134.58, 132.04, 130.85, 127.57, 125.98, 123.02, 122.97, 121.91, 120.11, 120.64 (q, J=284.00 Hz), 115.94, 112.69, 102.99, 66.82 (sept, J=34.50 Hz), 50.98, 30.46; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.07; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₁H₁₅F₆NNaO₄ [M+Na]⁺ 460.0978, found 460.0970.

3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)-7-甲氧基中氮茚-1-羧酸甲酯(4baa): 黄色油状物, 75.2 mg, 产率53%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.11 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.51 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (td, J=7.6, 0.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.45 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 5.96 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.75, 163.44, 156.25, 140.95, 138.49, 134.53, 131.97, 130.80, 127.50, 125.96, 124.31, 121.74, 121.73, 120.68 (q, J=282.00 Hz), 115.26, 107.70, 100.65, 97.10, 66.84 (sept, J=34.50 Hz), 55.62, 50.76, 30.33; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.07; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₂H₁₇F₆NO₅ [M+H]⁺ 490.1084, found 490.1074.

3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)中氮茚-1,7-二甲酸二甲酯(4caa): 黄色油状物, 94.6 mg, 产率63%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.92 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.92 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 166.24, 164.89, 163.31, 140.10, 134.69, 134.08, 132.22, 131.05, 127.85, 125.98, 125.60, 123.37 (q, J=281.00 Hz), 123.13, 122.67, 117.67, 111.75, 107.53, 66.83 (sept, J=34.50 Hz), 52.48, 51.32, 30.69; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.09; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₃H₁₇F₆NO₆ [M+Na]⁺ 540.0852, found 540.5314.

3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)-6,8-二甲基中氮茚-1-羧酸甲酯(4daa): 黄色油状物, 87.5 mg, 产率62%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.13 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.45~7.36 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.99 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 165.32, 163.44, 141.00, 134.54, 134.26, 131.94, 130.85, 130.00, 127.45, 126.44, 126.04, 122.10, 121.96, 118.72, 117.89 (q, J=279.00 Hz), 117.44, 104.20, 66.89 (sept, J=35.00 Hz), 51.07, 30.71, 22.12, 18.26; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.06; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₃H₂₀F₆NO₄ [M+H]⁺ 488.1291, found 488.1285.

3-(2-溴-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)中氮茚-1-甲酸甲酯(4eaa): 黄色油状物, 81.2 mg, 产率52%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14~7.02 (m, 1H), 6.89~6.79 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.79 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.38, 162.70, 139.45, 138.82, 136.00, 130.93, 129.10, 128.88, 128.23, 122.66, 122.23, 121.73, 120.44 (q, J=282.00 Hz), 120.13, 114.25, 112.66, 103.02, 67.03 (sept, J=34.50 Hz), 50.83, 30.55; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.14; HRMS (ESI- TOF) calcd for C₂₁H₁₅BrF₆NO₄ [M+H]⁺ 538.0083, found 538.0087.

3-(5-氯-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)中氮茚-1-羧酸甲酯(4faa): 黄色油状物, 81.5 mg, 产率57%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13~7.02 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80~6.69 (m, 1H), 5.94 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 165.38, 162.67, 142.91, 141.31, 136.29, 133.34, 131.02, 127.96, 124.29, 122.74, 122.09, 122.05, 120.58 (q, J=281.00 Hz), 120.18, 116.05, 112.87, 103.18, 66.93 (sept, J=34.50 Hz), 50.97, 30.28; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.09; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₁H₁₅ClF₆NO₄ [M+H]⁺ 494.0588, found 494.0589.

3-(4-氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)中氮茚-1-羧酸甲酯(4gaa): 黄色油状物, 82.9 mg, 产率60%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (d, J=9.00 Hz), 7.87~7.79 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.00 Hz, 1H), 7.32~7.20 (m, 1H), 7.15~7.05 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80~6.73 (m, 1H), 5.95 (sept, J=6.00 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 165.39, 162.44 (d, J=3.78 Hz), 161.35 (d, J=249.48 Hz), 136.58 (d, J=3.78 Hz), 136.28, 132.73 (d, J=8.82 Hz), 127.43 (d, J=7.56 Hz), 122.82, 122.73, 121.98, 121.69 (d, J=21.42 Hz), 120.20, 120.54 (q, J=282.24 Hz), 118.81 (d, J=23.94 Hz) 115.92, 112.80, 103.13, 67.10 (sept, J=34.65 Hz), 50.99, 29.85; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.07, –113.47; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₁H₁₄- F₇NNaO₄ [M+Na]⁺ 500.0703, found 500.0702.

3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4,5-二甲氧基苄基)中氮茚-1-甲酸甲酯(4haa): 黄色油状物, 95.1 mg, 产率63%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.22 (d, J=9.50 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.00 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09~7.03 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76~6.90 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.95 (sept, J=6.17 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 165.47, 162.79, 154.14, 147.72, 136.17, 135.89, 123.45, 122.95, 121.85, 120.72 (q, J=282.24 Hz), 120.06, 117.30, 115.65, 114.20, 113.26, 112.62, 102.95, 66.69 (sept, J=34.65 Hz), 56.20, 56.12, 50.93, 30.43; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.13; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₁H₁₉F₆NNaO₆ [M+Na]⁺ 542.1009, found 542.1008.

3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苯乙基)中氮茚-1-羧酸甲酯(4iaa): 黄色油状物, 78.1 mg, 产率57%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.38 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25~7.20 (m, 1H), 6.94 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.22 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.63~3.50 (m, 2H), 3.35~3.24 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.62, 163.40, 145.00, 136.01, 134.50, 131.92, 131.81, 127.18, 125.52, 124.86, 123.10, 121.62, 120.73 (q, J=282.80 Hz), 120.04, 119.32, 114.26, 112.49, 102.71, 66.86 (sept, J=35.60 Hz), 50.96, 33.12, 27.81; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.04; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₂H₁₇F₆NNaO₄ [M+Na]⁺ 496.0954, found 496.0957.

3-甲基中氮茚-1-甲酸甲酯(4jaa): 黄色油状物, 34.5 mg, 61% yield. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.07~7.02 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.75 (td, J=6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.51, 135.66, 122.72, 121.17, 121.01, 119.77, 114.65, 112.26, 102.37, 50.80, 11.46; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₁H₁₁NNaO₂ [M+ Na]⁺ 212.0682, found 212.0691.

3-苯基中氮茚-1-甲酸甲酯(4kaa): 黄色油状物, 49.6 mg, 产率66%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.46~8.11 (m, 2H), 7.60~7.45 (m, 4H), 7.45~7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12~7.03 (m, 1H), 6.71 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.53, 136.54, 131.33, 129.22, 128.74, 128.15, 126.61, 123.49, 122.48, 120.24, 116.13, 112.77, 103.99, 51.0; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₆H₁₄NO₂ [M+H]⁺ 252.1019, found 252.1009.

3-(2-氟苯基)中氮茚-1-甲酸甲酯(4laa): 黄色油状物, 51.6 mg, 产率64%. R_f=0.4 (PE/EtOAc, V∶V=5∶1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.20 (dt, J=9.2, 1.1 Hz, 1H), 7.94~7.70 (m, 1H), 7.43~7.32 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.22~7.11 (m, 2H), 7.03 (ddd, J=9.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (td, J=6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.43, 160.26 (d, J=248.00 Hz), 136.73, 132.06 (d, J=3.00 Hz), 130.43 (d, J=8.00 Hz), 124.90 (d, J=3.00 Hz), 124.47 (d, J=4.00 Hz), 122.71, 120.34 (d, J=71.00 Hz), 119.09, 118.94, 117.51, 116.33 (d, J=22.00 Hz), 112.69, 104.11, 51.09; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –111.15; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₆H₁₂FNNaO₂ [M+Na]⁺ 292.0744, found 292.0739.

3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)中氮茚-1-羧酸乙酯(4aba): 黄色油状物, 83.8 mg, 产率59%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13~7.00 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.97 (sept, J=6.07 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40 (q, J=7.6, 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.13, 163.40, 140.75, 136.10, 134.55, 131.99, 130.79, 127.52, 125.96, 122.94, 122.87, 121.75, 120.67(q, J=283.81 Hz), 120.16, 116.03, 112.59, 103.38, 66.81 (sept, J=34.65 Hz), 59.58, 30.41, 14.73; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.08; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₂H₁₇- F₆NNaO₄ [M+Na]⁺ 496.0954, found 496.0948.

3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)中氮茚-1-羧酸叔丁酯(4aca): 黄色油状物, 81.1 mg, 产率54%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.49 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.44~7.36 (m, 1H), 7.10~6.96 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.68 (td, J=6.8, 1.2 Hz, 2H), 5.98 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.62 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 164.76, 163.40, 140.89, 135.61, 134.54, 131.95, 130.69, 127.46, 125.90, 122.89, 122.49, 121.38, 120.68 (q, J=280.50 Hz), 120.19, 116.41, 112.37, 105.08, 79.65, 66.81(sept, J=34.5 Hz), 30.36, 28.71; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.05; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₄H₂₁F₆NNaO₄ [M+Na]⁺ 524.1267, found 524.1273.

3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)-2-甲基中氮茚-1-羧酸乙酯(4ada): 黄色油状物, 67.2 mg, 产率46%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.17~8.111 (m, 1H), 7.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.44~7.26 (m, 2H), 7.07~6.98 (m, 1H), 6.75~6.44 (m, 2H), 6.10 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.92, 163.62, 141.24, 136.27, 134.75, 132.02, 128.81, 127.20, 125.67, 122.58, 121.74, 120.78 (q, J=280.00 Hz), 119.87, 119.73, 112.40, 102.41, 66.91 (sept, J=35.00 Hz), 59.41, 27.39, 14.83, 11.72; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –72.98; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₃H₁₉F₆NNaO₄ [M+Na]⁺ 510.1110, found 510.1114.

二甲基3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)中氮茚-1,2-二甲酸酯(4aea): 黄色油状物, 88.4 mg, 产率57%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.24~8.17 (m, 1H), 8.14~8.08 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.00 Hz), 7.46~7.40 (m, 1H), 7.39~7.33 (m, 1H), 7.14~7.05 (m, 1H), 6.95~6.89 (m, 1H), 6.73~6.66 (m, 1H), 6.06 (sept, J=6.00 Hz), 4.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 166.72, 164.37, 163.66, 140.08, 135.56, 134.75, 131.81, 129.73, 127.43, 125.67, 123.24, 123.07, 122.37, 121.73 (q, J=282.24 Hz), 120.57, 113.80, 101.94, 66.97 (sept, J=34.65 Hz), 52.53, 51.43, 28.15; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –72.99; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₃H₁₇F₆NNaO₆ [M+Na]⁺ 540.0852, found 540.0850.

3-(2-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)苄基)-2-苯基中氮茚-1-羧酸甲酯(4afa): 黄色油状物, 91.5 mg, 产率57%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.35 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.42 (td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.40~7.29 (m, 6H), 7.11 (ddd, J=9.2, 6.8, 0.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.69 (td, J=6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.01 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.51, 163.42, 141.36, 136.34, 134.86, 134.75, 132.19, 132.05, 130.21, 128.92, 127.81, 127.27, 127.20, 125.61, 123.13, 122.46, 120.71 (q, J=279.00 Hz), 120.50, 120.43, 113.00, 102.00, 66.88 (sept, 34.00 Hz), 50.73, 28.09; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –72.99; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₇H₁₉F₆NNaO₆ [M+Na]⁺ 558.1110, found 558.1107.

1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基 2-((1-甲酰基-2-苯基中氮茚-3-基)甲基)苯甲酸酯(4aga): 黄色油状物, 80.3 mg, 产率53%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.80 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.42~7.27 (m, 7H), 7.23~7.03 (m, 1H), 6.85~6.59 (m, 2H), 5.94 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 185.79, 163.41, 140.96, 135.83, 134.90, 133.59, 132.48, 132.23, 130.65, 128.83, 128.63, 127.99, 127.43, 125.66, 124.97, 123.35, 120.69 (q, J=282.00 Hz), 120.55, 120.09, 114.74, 111.88, 66.92 (sept, J=35.00 Hz), 28.09; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –72.97; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₁₈F₆- NO₃ [M+H]⁺ 506.1185, found 506.1183.

1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基 2-((1-乙酰基-2-苯基中氮茚-3-基)甲基)苯甲酸酯(4aha): 黄色油状物, 90.3 mg, 产率58%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.63 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.49~7.27 (m, 7H), 7.23~7.15 (m, 1H), 6.90~6.58 (m, 2H), 6.00 (sept, J=6.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.00 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 194.71, 163.43, 141.19, 136.07, 135.60, 134.72, 132.05, 131.74, 130.28, 128.83, 128.55, 127.93, 127.23, 125.60, 124.03, 122.88, 121.21, 120.68 (q, J=282.00 Hz), 120.52, 113.96, 113.15, 66.87 (sept, J=34.50 Hz), 30.67, 28.02; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.00; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₇H₂₀F₆NO₃ [M+H]⁺ 520.1342, found 520.1342.

3-(2-(甲氧羰基)苄基)中氮茚-1-羧酸甲酯(4aab): 黄色油状物, 54.2 mg, 产率56%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.21 (dt, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.86~7.99 (m, 1H), 7.42~7.35 (m, 1H), 7.34~7.28 (m, 1H), 7.08~6.99 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (td, J=6.8, 1.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 167.85, 165.45, 138.76, 136.06, 132.47, 131.08, 130.20, 129.56, 126.92, 123.88, 123.19, 121.68, 119.86, 115.80, 112.41, 102.69, 52.15, 50.83, 30.11; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₉H₁₇NNaO₄ [M+Na]⁺ 346.1050, found 346.1051.

3-(2-(乙氧羰基)苄基)中氮茚-1-甲酸甲酯(4aac): 黄色油状物, 53.5 mg, 产率53%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.43~7.28 (m, 2H), 7.90~7.00 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.31 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 167.63, 165.57, 138.60, 136.15, 132.42, 131.11, 130.31, 130.16, 127.02, 124.06, 123.30, 121.78, 119.97, 115.88, 112.52, 102.77, 61.19, 50.94, 30.28, 14.32; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₀H₁₉NO₄ [M+Na]⁺ 360.1206, found 360.1199.

3-(2-((2,2,2-三氟乙氧基)羰基)苄基)中氮茚-1-甲酸甲酯(4aad): 黄色油状物, 73.8 mg, 产率63%. R_f=0.4 (PE/EtOAc, V∶V=5∶1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.46~7.24 (m, 2H), 7.06~6.93 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.63~4.45 (m, 4H), 3.79 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δδ: 165.29, 139.63, 136.09, 133.52, 131.62, 130.58, 127.59, 127.23, 123.46, 123.00, 121.76, 119.93, 115.73, 112.50, 102.77, 60.93, 60.57 (q, J=34.00 Hz), 50.85, 30.31; ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ: –73.52; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₀H₁₇F₃NO₄ [M+H]⁺ 392.1104, found 392.1099.

3-(2-((2-羟乙氧基)羰基)苄基)中氮茚-1-羧酸甲酯(4aae): 洗脱液: 石油醚/乙酸乙酯(V∶V=1∶1). 黄色油状物, 49.7 mg, 产率47%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.20 (d, J=9.00 Hz), 8.04~7.96 (m, 1H), 7.85 (d, J=7.00 Hz), 7.45~7.38 (m, 1H), 7.37~7.31 (m, 1H), 7.13~7.02 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.76~6.68 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.42~4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85~3.81 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 167.78, 165.58, 138.73, 136.12, 132.72, 131.21, 130.60, 129.79, 127.14, 124.10, 123.22, 121.86, 120.02, 115.73, 112.60, 102.79, 66.75, 61.31, 50.99, 30.47; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₀H₂₀NO₅ [M+H]⁺ 354.1336, found 354.1329.

3-(2-((环氧乙烷-2-基甲氧基)羰基)苄基)中氮茚-1-甲酸甲酯(4aaf): 洗脱液: 石油醚/乙酸乙酯(V∶V=1∶1). 黄色油状物, 44.8 mg, 产率41%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.24~8.18 (m, 1H), 8.06~8.01 (m, 1H), 7.86~7.81 (m, 1H), 7.45~7.38 (m, 1H), 7.37~7.31 (m, 1H), 7.10~7.01 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.75~6.67 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.58~4.51 (m, 1H), 4.15~4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.26~3.20 (m, 1H), 2.82 (t, J=4.50 Hz), 2.66~2.61 (m, 1H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 167.03, 165.51, 139.05, 136.15, 132.86, 131.40, 130.51, 129.24, 127.13, 123.96, 123.26, 121.80, 119.97, 115.84, 112.54, 102.82, 65.57, 50.92, 49.42, 44.82, 30.39; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₁H₂₀NNaO₅ [M+Na]⁺ 388.1155, found 388.1146.

3-(2-(苯乙氧羰基)苄基)中氮茚-1-甲酸甲酯(4aag): 黄色油状物, 59.4 mg, 产率48%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.32~7.26 (m, 1H), 7.25~7.09 (m, 6H), 7.05~6.88 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.60 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.48~4.34 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (t, J=6.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 167.48, 165.55, 138.73, 137.85, 136.14, 132.50, 131.14, 130.22, 129.90, 129.01, 128.67, 127.01, 126.75, 123.95, 123.31, 121.77, 119.95, 115.92, 112.49, 102.78, 65.65, 50.93, 35.18, 30.18; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₆H₂₃NNaO₄ [M+Na]⁺ 436.1519, found 436.1512.

2-((1-(甲氧羰基)中氮茚-3-基)甲基)苯甲酸(4aah): 洗脱液: 石油醚/乙酸乙酯(V∶V=1∶1). 黄色油状物, 52.8 mg, 产率57%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.28 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25~7.14 (m, 2H), 6.90 (td, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.60, 164.20, 138.35, 135.01, 132.08, 130.81, 130.67, 127.01, 125.32, 124.24, 122.34, 118.72, 114.35, 112.58, 101.54, 50.53, 29.59; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₈H₁₆NO₄ [M+H]⁺ 310.1074, found 310.1079.

3.2.3 3-(2-(苄基氨基甲酰基)苄基)中氮茚-1-羧酸甲酯(5)的合成

向100 mL圆底烧瓶中加入4aaa (132.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)、三乙胺(36.4 mg, 0.36 mmol, 1.2 equiv.)和二氯甲烷(DCM, 6.0 mL). 混合物在室温下搅拌约5 min, 逐滴加入苄胺(80.4 mg, 0.75 mmol, 2.5 equiv.), 反应混合物在室温下搅拌12 h. 将反应混合物转移至分液漏斗, 并用20 mL的二氯甲烷稀释. 有机层依次用2 mol/L盐酸、20 mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤, 无水Na₂SO₄干燥. 去除溶剂, 残余物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂: 石油醚/乙酸乙酯, V∶V=3∶1), 得到黄色油状物5 (105.1 mg, 产率88%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.24~7.09 (m, 5H), 7.08~6.99 (m, 3H), 6.98~6.88 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.59 (td, J=6.8, 0.8 Hz, 1H), 6.27 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 169.68, 165.46, 137.82, 136.35, 136.14, 135.44, 130.47, 130.29, 128.74, 127.65, 127.58, 127.34, 127.11, 124.06, 123.58, 122.02, 119.74, 115.75, 112.56, 102.59, 50.85, 43.96, 29.26; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₂₅H₂₃N₂O₃ [M+H]⁺ 399.1703, found 399.1709.

3.2.4 3-(2-(羟甲基)苄基)中氮茚-1-甲酸甲酯(6)的合成

向100 mL圆底烧瓶中加入MeOH (6.0 mL)和4aaa (132.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.), 将其降至0 ℃, 缓慢分批次加入硼氢化钠(22.8 mg, 0.6 mmol, 2.0 equiv.). 反应2.0 h完成后, 将反应混合物转移到分液漏斗中, 并用去离子水(约20 mL)稀释. 水相用乙酸乙酯萃取(20 mL×3). 合并有机层, 并用无水Na₂SO₄干燥. 去除溶剂, 残余物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂: 石油醚/乙酸乙酯, V∶V=1∶1), 得到黄色油状物6 (85.8 mg, 产率97%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.18~7.12 (m, 1H), 7.06~6.95 (m, 1H), 6.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.66~6.58 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.67, 138.77, 136.19, 135.17, 129.12, 128.86, 128.31, 127.20, 123.51, 123.31, 121.91, 119.76, 115.78, 112.47, 102.50, 63.23, 50.92, 28.77; HRMS (ESI- TOF) calcd for C₁₈H₁₈NO₃ [M+H]⁺ 296.1281, found 296.1286.

3.2.5 3-(2-羧基苄基)中氮茚-1-甲酸(7)的合成

向100 mL圆底烧瓶中加入四氢呋喃(THF, 6 mL)、H₂O (2 mL)和4aaa (132.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.). 搅拌5 min后, 滴加1 mol/L NaOH水溶液(0.9 mL, 0.9 mmol, 3 equiv). 反应混合物在室温下搅拌12 h后, 用1 mol/L HCl水溶液(10 mL)酸化, 将其转移到分液漏斗中, 用乙酸乙酯萃取(20 mL×3). 合并有机层, 并用Na₂SO₄干燥. 除去溶剂, 残余物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂: 石油醚/乙酸乙酯, V∶V=1∶1), 得到黄色油状物7 (84.0 mg, 产率95%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.24 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16~7.08 (m, 1H), 6.86 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.58 (s, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.72, 165.53, 138.53, 134.94, 132.16, 130.85, 130.75, 127.07, 124.97, 124.11, 121.82, 119.02, 114.91, 112.40, 102.72, 29.68; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₇H₁₄NO₄ [M+H]⁺ 296.0917, found 296.0907.

3.2.6 3-(2-(甲氧羰基)苄基)中氮茚-1-甲酸甲酯(8)的合成

向100 mL圆底烧瓶中加入MeOH (6.0 mL)和三乙胺(91.1 mg, 0.90 mmol, 3.0 equiv.), 将其在室温下搅拌约5 min后, 加入4aaa (132.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.). 反应混合物在室温下搅拌过夜, 然后将反应混合物转移到分液漏斗中, 并用去离子水(约20 mL)稀释. 水相用乙酸乙酯萃取(20 mL×3). 合并有机层, 并用无水Na₂SO₄干燥. 去除溶剂, 残余物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂: 石油醚/乙酸乙酯, V∶V=5∶1), 得到黄色油状物8 (89.2 mg, 产率92%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.09~6.98 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (td, J=6.8, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 167.93, 165.53, 138.84, 136.14, 132.55, 131.16, 130.28, 129.65, 127.00, 123.97, 123.28, 121.77, 119.94, 115.88, 112.49, 102.77, 52.23, 50.91, 30.19; HRMS (ESI-TOF) calcd for C₁₉H₁₇NNaO₄ [M+Na]⁺ 346.1050, found 346.1053.

辅助材料(Supporting Information) 化合物4ada单晶数据、化合物1和4的¹H NMR、¹³C NMR及¹⁹F NMR谱以及化合物5~8的¹H NMR和¹³C NMR谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

(Zhao, C.)

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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Abstract

图1 含有中氮茚骨架的生物活性分子

图式1 中氮茚骨架的合成途径

1 结果与讨论

1.1 反应条件探索

表1 优化实验

1.2 底物适用范围探索

1.2.1 溴化N-酰烷基吡啶的适用范围探索

图式2 溴化N-酰烷基吡啶的底物范围

图式3 溴化N-酰烷基吡啶的底物范围

1.2.2 共轭炔羰基化物的适用范围探索

图式4 共轭炔羰基化物的底物范围

1.2.3 醇的适用范围探索

图式5 醇的底物范围

1.3 3-烷基中氮茚产物的转化与衍生

图式6 中氮茚产物的转化与衍生

2 结论

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 实验方法

3.2.1 溴化N-酰烷基吡啶化合物1的合成

3.2.2 中氮茚化合物4的合成

3.2.3 3-(2-(苄基氨基甲酰基)苄基)中氮茚-1-羧酸甲酯(5)的合成

3.2.4 3-(2-(羟甲基)苄基)中氮茚-1-甲酸甲酯(6)的合成

3.2.5 3-(2-羧基苄基)中氮茚-1-甲酸(7)的合成

3.2.6 3-(2-(甲氧羰基)苄基)中氮茚-1-甲酸甲酯(8)的合成

参考文献