在有机化学中, 自由基离子是一类兼具自由基与离子双重特性的高活性中间体, 其结构特征在于分子内同时存在未配对电子与正电荷或负电荷[1-2]. 依据电荷属性, 自由基离子可分为自由基阳离子与自由基阴离子: 前者源于中性分子失去一个电子, 具有正电荷与自由基的活性; 后者则源于中性分子获得一个电子, 具有负电荷与自由基的活性. 该类中间体通常经由电子转移过程生成, 可通过化学还原剂、电化学或光化学等途径实现单电子转移[3-5]. 由于兼具自由基与离子的反应特性, 自由基离子能够在温和条件下实现传统离子型或自由基型反应难以触及的化学转化, 通过类似于“极性反转”策略, 打破电子性质的匹配限制, 实现与有机分子原本电子性质不同的反应(Scheme 1).
在众多自由基离子中, 烯烃自由基离子因其结构清晰, 反应路径多样而成为研究焦点. 其中, 烯烃自由基阳离子的化学在过去几十年间已获得系统发展, 其生成与控制体系日益成熟[6-9]. 相较之下, 通过烯烃单电子还原生成的烯烃自由基阴离子, 其相关转化研究仍明显滞后, 主要归因于缺乏温和、通用且可控的生成方法, 导致其反应类型受限, 立体选择性调控困难. 近年来, 随着光催化、电催化及金属催化等策略的交叉融合, 高效、高选择性的烯烃自由基阴离子生成新策略相继被开发, 其生成与控制方法日趋丰富, 在烯烃的多样化转化领域的应用不断拓展, 为烯烃的直接与精准官能化提供了新的反应范式(Scheme 2)[10-11].
本章主要围绕烯烃自由基阴离子的生成方式及其参与的多样性转化反应, 对近年来相关领域的研究进展进行系统总结, 并对未来的发展方向进行展望. 有关烯烃自由基阴离子的产生与转化主要分为以下三种方式: (1)化学还原剂还原生成烯烃自由基阴离子并参与后续转化反应; (2)电化学还原生成烯烃自由基阴离子并实现相关转化; (3)光化学还原生成烯烃自由基阴离子并促进多样性官能化反应. 通过对上述研究工作的梳理, 本文旨在系统总结该领域的发展现状, 加深对烯烃自由基阴离子反应特性的理解, 并为相关合成方法学与反应体系的进一步发展提供理论依据与方法参考.
1 化学还原剂介导的烯烃自由基阴离子的产生与转化
化学还原剂因化学性质活泼, 价格低廉, 在早期的有机合成研究中应用十分普遍, 其中碱金属(如锂、钠、钾)与二碘化钐等金属盐的使用尤为频繁. 19世纪下半叶, Berthelot等[12]在阐述其同期开发的有机合成方法时报道, 部分芳香化合物与熔融碱金属反应可生成一类特殊的有色溶液, 且这类溶液兼具自由基与碳负离子的相关理化性质. 1914年, Schlenk等[13]进一步报道了金属钠对烯烃碳-碳双键的还原反应, 该研究证实烯烃同样可形成与芳香化合物自由基阴离子性质相似的物种, 为烯烃自由基阴离子的存在提供了关键佐证. 在后续研究中, 化学家们以碱金属为还原剂, 实现了烯烃的一系列氢化还原、聚合反应等(Scheme 3)[14-22]. 后来, 随着研究人员通过对各类亲电试剂的不断拓展与应用, 逐步丰富了烯烃自由基阴离子的多样化转化模式与反应类型.
1944年, Walker[23]在专利中报道了一项早期探索: 在丁二烯的乙醚溶液中研磨金属钠, 并持续通入二氧化碳, 得到了不饱和聚合酸混合物, 但该产物未被进一步分离与表征. 1961年, Frank等在此基础上取得了关键突破, 他们以共轭二烯或芳基烯烃为底物, 通过碱金属介导的金属化二聚-羧化反应, 对产物进行了系统的分离与分析, 成功建立了一种高效合成脂肪二元酸的新方法[24-25]. 该方法以金属钠为还原剂, 在无水乙醚中将丁二烯I-4或芳基烯烃I-6还原为自由基阴离子中间体I-6-i, 随后经过自由基二聚以及与二氧化碳的羧化反应, 并经酸化得到目标二元酸产物I-7 (Scheme 4). 研究中, 作者通过熔点测定、元素分析及红外光谱等手段对产物结构进行了表征, 并系统考察了取代基效应对反应收率与选择性的影响. 该工作不仅拓展了烯烃还原二聚反应的合成应用, 而且证实了烯烃在碱金属作用下可形成具有反应活性的自由基阴离子中间体, 为后续烯烃自由基阴离子化学及还原双官能化反应的发展奠定了重要基础.
1965年, Weyenberg等[26]在非质子溶剂体系中, 以氯硅烷I-9与苯乙烯I-8为原料, 在碱金属(Li或Na)作用下实现了芳基烯烃的二硅烷化反应, 成功制得含单个或两个还原烯烃单元的二硅基烷烃类产物I-10/I-11, 并通过调控氯硅烷与烯烃的物质的量比, 实现了单分子/双分子二硅烷化产物的定向合成. 该研究通过核磁共振氢谱与苄基碳-硅键的碱性裂解, 验证了产物结构, 证实反应核心是, 氯硅烷对碱金属与芳基烯烃反应生成的有机碱金属短寿命中间体的捕获, 同时也发现萘锂化物可作为碱金属源参与该反应, 且二甲基二氯硅烷I-12与苯乙烯反应还能生成硅杂环戊烷类衍生物I-13. 碱金属与芳基烯烃的反应为单电子转移过程, 且反应经由烯烃自由基阴离子中间体完成. 这一研究成果不仅为烯烃的硅烷化修饰开辟了全新方法, 也为烯烃自由基阴离子中间体的相关研究提供了重要的实验支撑与拓展依据(Scheme 5a).
随后, 1988年Kira团队[27]以锂粉为还原剂, 在氩气保护下单电子还原1,1-双(三甲基硅基)乙烯I-14, 生成自由基阴离子I-14-i, 该中间体进一步二聚得到1,1,4,4-四(三甲基硅基)丁烷双阴离子I-14-ii, 其在氩气氛围的THF溶液中稳定性良好, α-位三甲基硅基的阴离子稳定作用是其顺利形成的关键驱动力. 作者系统探究了该新型双阴离子的反应特性, 证实其作为高活性亲核中间体, 可实现多样化的有机合成转化: 该双阴离子可与二氯硅烷、甲基二氯硅烷等二卤硅烷发生分子内环化, 成功合成含高位阻取代基的硅杂环戊烷衍生物I-16. 此外也能作为Peterson反应的新型试剂, 与甲醛、苯甲醛等醛类缩合, 生成含双乙烯硅烷基团的1,5-二烯, 还能与碘甲烷、烯丙基溴等烷基卤化物发生高效烷基化反应, 与溴仿则优先发生金属-卤素交换(Scheme 5b). 该研究突破了此前烯烃二聚双阴离子反应性单一的限制, 不仅开发出一种制备简便、反应性丰富的新型硅基有机双金属中间体, 还为Peterson反应的试剂拓展、硅基取代烷烃及硅杂环化合物的合成提供了新方法, 进一步丰富了硅基有机金属化学的反应体系与应用场景.
在以上碱金属试剂介导的烯烃还原官能化转化中, 反应体系通常会生成单硅烷化与双硅烷化产物的混合物, 二者的比例需通过反应物投料比实现调控. 此外, 反应过程中生成的烯烃自由基阴离子中间体极易发生二聚反应, 进而转化为双阴离子物种并参与后续反应, 这一过程的自发性较强, 导致反应路径难以精准控制. Yus等[28]开发了4,4'-二叔丁基联苯(DTBB)催化的锂化策略, 并应用于芳基烯烃的官能化修饰, 在四氢呋喃溶剂, 低温反应条件下, 以过量锂粉为还原剂, 催化量的DTBB为电子转移催化剂, 结合Barbier反应条件(在亲电试剂存在下实现金属化), 成功实现了芳基烯烃双键两个碳上的双亲电试剂(包括氯硅烷与羰基化合物)引入(Scheme 6). 该方法有效避免了苯乙烯在锂还原体系中易聚合的问题, 首次实现了苯乙烯衍生物的一步法1,2-双官能化, 可高效引入硅基、羟基等官能团, 为烯烃化合物的双官能化修饰提供了温和、简便的新策略, 同时也丰富了芳烯催化锂化反应的应用场景, 对有机锂试剂参与的烯烃官能化反应发展具有重要参考价值.
除醛酮类化合物之外, 酰氯/酸酐作为活性更高的亲电试剂, 早期也被应用于烯烃自由基阴离子的转化. Maekawa团队在2001年[29]与2002年[30]分别报道了金属镁促进的烯烃的酰化反应, 构建了两类烯烃的高效酰化修饰新策略, 二者均通过镁金属向烯烃双键转移电子生成阴离子自由基中间体启动反应. 2001年的研究聚焦芳香族α,β-不饱和羰基化合物I-19(如肉桂酸乙酯、香豆素衍生物), 以酸酐或酰氯为酰化试剂, 在镁-TMSCl的共同作用下, 高区域选择性地实现1,4-二羰基化合物的合成(Scheme 7a); 2002年的工作[30]则将该策略拓展至二苯乙烯、苊烯等芳香族烯烃I-20, 同样以酸酐或酰氯为酰化试剂时, 以中等至良好收率得到芳基烯烃酰化产物, 且α-甲基二苯乙烯、1-甲基苊烯等取代烯烃表现出独特的位阻调控, 仅在空间位阻更大的烯烃碳上发生酰化, 而以酰氯为酰化试剂时, 还能通过串联环化反应一步生成难制备的环丙醇酯类化合物(Scheme 7b). 2015年, 该团队[31]继续将烯烃的底物范围拓展至4-乙烯基吡啶类化合物I-24, 并使用三氟乙酸乙酯作为酰基化试剂, 高区域选择性地在β-烯烃碳引入三氟乙酰基(Scheme 7b). 相较于此前研究中常用的钠、锂等高度活泼的碱金属, 金属镁的使用为烯烃自由基阴离子的转化开辟了更温和, 可控且具备实用价值的全新路径.
除了烯烃的酰化反应外, 2018年Maekawa等[32]报道了以金属镁为还原剂下的三氟甲磺酸乙烯酯与三甲基氯硅烷的还原硅基化反应, 该反应通过溶剂的简单选择即可实现反应产物的精准调控. 研究发现, 在四氢呋喃中反应可高选择性地得到单硅基化的乙烯基硅烷产物I-28, 而在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中则以较高收率生成偕二硅基化产物I-29, 溶剂调控的本质与镁金属还原反应的还原电势阈值相关——THF中镁还原的电势约为－1.40 V, 还原能力远低于NMP中的－2.40 V, 反应可中止在单硅基化步骤, 而NMP中镁的还原能力更强, 单硅基化产物I-28可进一步进行还原, 从而得到双硅基化产物(Scheme 8). 因底物烯烃双键上连有三氟甲磺酸取代基, 烯烃自由基阴离子中间体在被镁进一步还原的同时, 三氟甲磺酸根离去, 进而生成乙烯基碳负离子中间体I-27-ii; 该中间体可被三甲基氯硅烷捕获, 最终得到单硅基化产物I-28. 单硅基化产物可继续被镁还原, 经硅试剂捕获与质子化后, 生成偕二硅基化产物I-29.
在烯烃自由基阴离子的转化研究中, 亲电试剂的范围拓展始终是核心挑战之一, 究其原因, 在于亲电试剂本身作为富正电性的物种, 还原势通常高于烯烃, 极易被优先还原发生无效消耗, 难以有效参与烯烃自由基阴离子的捕获反应. 针对该挑战, Yorimitsu等[33]于2020年开发了金属钠促进的芳基烯烃还原双官能化反应, 创新性地选用具有还原抗性的烷氧基取代亲电试剂, 成功解决了传统亲电试剂易被碱金属优先还原, 烯烃自由基阴离子中间体易分解的核心问题, 实现了硼基、碳基、硫基等不同官能团向烯烃双键的高效引入(Scheme 9). 该研究以三甲氧基硼烷、环氧化合物等亲电试剂为底物, 利用氧原子的共振效应提升亲电试剂的还原稳定性, 使其可与碱金属还原产生的烯烃自由基阴离子中间体快速发生捕获反应, 避免了中间体的分解; 同时以高比表面积的钠分散体为还原剂, 搭配LiI为添加剂, 在温和条件下实现了芳基烯烃的高非对映选择性1,2-二硼化反应, 且无论起始烯烃为E式或Z式构型, 均能立体收敛性生成苏式二硼化产物I-31. 基于该反应体系, 研究还通过分步加入不同亲电试剂, 成功实现了烯烃的不对称碳硼化、硫硼化转化, 以及环氧乙烷、氧杂环丁烷参与的双羟烷基化反应, 所得产物非对映选择性良好. 该策略突破了传统碱金属促进的烯烃还原官能化中亲电试剂范围受限、底物普适性差的瓶颈, 不仅拓展了烷氧基取代亲电试剂在还原双官能化中的应用, 也为烯烃的还原多官能化修饰提供了新的通用方法, 为碱金属参与的不饱和烃还原官能化反应设计提供了参考.
研究发现, 传统碱金属还原体系仅能实现二苯乙烯自身的Z→E异构化, 无法适用富电子的烷基/芳基取代烯烃或二烷基烯烃, 而选用线性铁(I)硅酰胺配合物[Fe(NR2)2]⁻作为还原剂与配位位点时, 可通过形成铁(II)结合的烯烃自由基阴离子中间体, 将Z→E异构化的底物范围拓展至β-甲基苯乙烯、3-己烯等富电子烯烃, 突破了传统体系的底物限制. 机理研究表明, [K(18c6)]＋包封的二苯乙烯自由基阴离子I-30-i可直接介导Z→E异构化, 修正了此前认为该异构化由二苯乙烯双阴离子引发的结论; 而铁(I)配合物催化的异构化则在金属配位球内发生, Z-烯烃与铁(I)中心配位形成η²-烯烃配合物[铁(II)结合的烯烃自由基阴离子], 经碳-碳键旋转实现构型翻转, 释放E-烯烃并完成催化循环.
二碘化钐(SmI2)作为一种兼具普适性与选择性的还原剂, 在醛酮类化合物的还原反应与偶联反应中被广泛运用. Hilmersson等[37]的相关研究表明, 类似的策略同样能够被应用于烯烃的转化中, 其开发的二碘化钐/水/胺复合体系实现了共轭烯烃中碳-碳双键与叁键的高选择性还原. 该体系以THF为溶剂, 以三乙胺、TMEDA或PMDTA为辅助胺, 可在室温下快速完成还原反应, 且仅对共轭烯烃起作用, 孤立双键(如底物I-39)不参与反应(Scheme 11). 反应中, 水作为质子源, 胺作为配体协同活化SmI2, 通过单电子转移与质子化生成自由基中间体, 经共振稳定后再接受电子与质子完成还原, 自由基阴离子中间体的形成是反应核心. 该体系不仅能高效还原苯乙烯、二苯乙烯等芳基共轭烯烃, 还可选择性还原共轭二烯烃、三烯烃, 甚至能通过控制反应时间实现共轭三烯烃的分步还原, 且以D2O为质子源时便捷实现氘代产物合成.
相较于碱金属, 二碘化钐的还原性更为温和, 使其在反应中展现出更优异的化学选择性与官能团兼容性, 同时操作安全性也显著提升. 然而, 这种温和的还原能力也限制了其适用范围, 使其仅能实现共轭烯烃的单电子还原, 难以兼容非共轭烯烃等底物; 加之SmI2作为稀土金属试剂成本远高于碱金属, 在规模化工业生产中缺乏经济优势. 受上述因素共同制约, SmI2介导的烯烃自由基阴离子转化反应在后续发展中未能获得广泛的研究与实际应用.
化学还原剂介导的烯烃自由基阴离子生成策略在该领域的发展中起到了奠基性作用, 其核心特征在于通过强还原性金属或低价试剂实现快速单电子转移过程. 然而, 该类方法通常依赖高活性还原剂, 电子转移过程缺乏精细调控, 使得反应在动力学上往往表现为高效但选择性差的特征: 一方面, 烯烃自由基阴离子一经生成即易发生二聚、过度还原或副反应; 另一方面, 亲电试剂与底物之间的还原电位差难以匹配, 导致竞争性还原问题突出, 从而限制了反应选择性与底物适用范围.
2 电化学介导的烯烃自由基阴离子的产生与转化
早在1959年, Wawzonek等[42-43]开展的极谱研究为烯烃电解还原生成自由基阴离子的机制提供了早期且关键的佐证. 该研究以二甲基甲酰胺为溶剂, 四正丁基碘化铵为电解质, 对二苯乙烯、萘、菲、联苯及二苯乙炔等底物进行了极谱还原与规模化电解还原研究, 首次证实萘、菲、联苯等芳烃及二苯乙烯、二苯乙炔等芳基取代烯烃可在该电还原体系中生成相应的自由基阴离子中间体, 且这类中间体的形成可通过极谱波的特征及电化学参数直接表征. 研究发现, 底物的还原行为与溶剂质子性密切相关, 质子源(如水)的加入会促使自由基阴离子快速发生质子化, 进而引发二次电子转移完成还原, 而在非质子的二甲基甲酰胺中, 自由基阴离子可稳定存在, 部分还会发生二聚反应. 同时, 通过在电解体系中引入二氧化碳作为亲电试剂, 能够成功实现对烯 烃/芳烃自由基阴离子的捕获, 得到羧基化产物, 明确了自由基阴离子作为亲核中间体的反应特性. 该工作不仅建立了电化学方法研究烯烃自由基阴离子的早期范式, 也为后续理解烯烃电化学还原的电子转移机制, 自由基阴离子的结构与稳定性规律奠定了重要基础, 成为烯烃自由基阴离子电化学研究领域的开创性工作.
2.1 电化学介导的烯烃自由基阴离子的还原氢化反应
研究明确了反应产物比例的调控规律: 底物浓度升高会促进二聚产物生成, 而质子供体(如水、重水)的加入则偏向于单分子还原路径, 且不同取代基的电子效应与空间位阻会显著影响还原电位与产物选择性(如2-吡啶基取代仅生成二聚体, 而苯基取代在低浓度下以单分子还原为主). 氘代实验进一步揭示了质子化机制: 单分子产物的两个碳原子均会发生氘代, 二聚产物则在两端芳基取代碳上实现氘代, 且DMF可作为弱质子源参与质子化过程. 该工作系统阐明了烯烃自由基阴离子的偶联与还原竞争机制, 为通过调控电位、浓度及质子供体等参数实现烯烃电化学转化的产物选择性控制提供了关键实验依据, 也丰富了对芳基取代烯烃自由基阴离子的反应特性认知.
此外, 2023年张亚辉与卿光焱等[46]报道了一种类似的二芳基酮与芳基烯烃的电化学还原方法, 相比之下, 该体系以N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为牺牲电子供体与质子供体, 采用铂片为阴阳两极, 在未分隔电解池中实现了高效还原. 其中乙腈不仅作为溶剂, 还兼具质子供体和反应参与者的多重作用, 并通过自由基阴离子机制实现还原过程.
除还原氢化外, 电化学还原策略同样适用于烯烃的还原氘代反应. 2020年程旭等报道了一种无需催化剂和外部还原剂的缺电子烯烃电化学氘代方法, 反应以D2O为氘源, 石墨为电极, 在中性条件下实现了α,β-不饱和羰基化合物II-8的高效氘代[47]. 该体系通过阳极析氧反应替代传统化学还原剂, 既避免了化学计量的金属试剂带来的副产物污染与官能团兼容性问题, 又能通过析氧过程调控反应体系pH维持中性, 使对碱敏感的官能团得以兼容. 反应在2 h内即可完成, 产物II-9氘代率高达99%, 产率最高达91%, 底物适用范围广泛, 涵盖烷基肉桂酸酯、天然产物衍生物、氨基酸衍生物及炔烃等. 机理研究证实, 反应始于阴极向底物的单电子转移, 生成烯烃自由基阴离子中间体, 随后与D2O发生氘化, 经二次电子转移与氘代完成转化, 石墨电极的高比表面积与多孔结构促进了电子转移与氘代过程的协同进行, 有效抑制了中间体二聚等副反应. 该工作为缺电子烯烃的绿色高效氘代提供了全新路径, 尤其适用于药物分子的后期氘代修饰(Scheme 14).
针对此前电化学氘代方法难以兼容富电子芳基烯烃的局限, 2023年仇有爱等[48]开发了三苯基膦介导的芳基烯烃电化学氘代策略, 首次实现了富电子、缺电子及多取代芳基烯烃的高效氘代. 该体系同样以D2O为氘源, 四乙基碘化铵为电解质, 石墨为阳极, 铅板为阴极, 在常温常压下即可进行, 通过三苯基膦作为电子梭, 同时也能够起到降低芳基烯烃的还原电位作用, 避免了直接电解导致的底物氧化副反应. 反应展现出优异的氘代选择性与官能团兼容性, 适用于单取代、二取代、三取代芳基烯烃及1,3-二取代烯烃, 成功实现了氨基酸、薄荷醇、半乳糖衍生物等生物相关分子的后期氘代. 通过机理研究发现, 三苯基膦在阳极被氧化为三苯基氧化膦(TPPO), TPPO在阴极接受电子生成自由基阴离子, 随后通过单电子转移将芳基烯烃转化为自由基阴离子中间体, 经D2O氘代后再接受电子与氘代生成产物II-11, 碘离子与三苯基膦的协同作用有效保护底物不被阳极氧化. 该工作突破了芳基烯烃尤其是富电子芳基烯烃的电化学氘代瓶颈, 为有机介导的电还原氘代反应提供了新范式(Scheme 15).
2.2 电化学介导的烯烃自由基阴离子的官能化反应
除了质子(H＋)或氘离子(D＋)作为亲电试剂实现烯烃的还原氢化或氘代外, 羰基、二氧化碳等缺电子亲电基团, 更是烯烃自由基阴离子多样转化的重要亲电试剂. 这类反应的核心在于生成的自由基阴离子中间体具有极强的亲核性, 能够克服电子云排斥, 高效进攻各类缺电子中心, 从而在构建新C—C键的同时实现烯烃的多样化官能化. 1977年, Lund[49]与Shono[50]课题组几乎同时独立报道了缺电子烯烃II-12/II-15的电化学还原酰化反应(Scheme 16), 这两项开创性工作均证实, α,β-不饱和酯、腈等缺电子烯烃可在阴极接受单电子转移, 生成关键的烯烃自由基阴离子中间体. 该中间体可作为亲核试剂进攻酸酐II-13, 构建γ-酮酯或γ-酮腈骨架. 其中, Lund等采用汞电极在恒电位下实现了肉桂酸乙酯II-12的乙酰化, 验证了反应的可行性; 而Shono等则通过隔膜电解池体系, 进一步拓展了酸酐试剂的适用范围, 并明确了反应对还原电位的依赖性, 证实只有当施加电位达到烯烃的还原阈值时, 电子转移与后续的酰化偶联才能发生.
随后, 1978年Engels与Schäfer等[51]在上述研究的基础上实现了关键突破, 将电化学还原酰化的适用范围从缺电子烯烃拓展至富电子的芳基烯烃II-17 (Scheme 17). 该工作不再依赖外源酸酐作为酰化试剂, 而是利用MeCN, DMF等溶剂兼作亲电试剂, 在铂阴极上实现了苯乙烯、α-甲基苯乙烯等底物的高效酰化, 机理涉及了两步单电子还原的过程. 根据不同的条件可能会得到与亲电试剂一次加成的产物II-18或两次加成的产物II-19. 其核心逻辑与1977年的两项研究类似, 即利用电化学手段生成并稳定烯烃自由基阴离子, 但芳基的共轭效应在此过程中起到了关键的稳定作用, 使得还原能垒较高的富电子烯烃也能顺利参与反应.
2024年Polyzos团队[52]报道了一种基于快速交替极性(rAP)电解的无催化剂、无牺牲电极电化学策略, 首次实现了芳基烯烃II-20、稠环杂芳烃II-21与未活化脂肪醛II-22的高效还原偶联及脱芳构化偶联(Scheme 18). 该体系以网状玻璃碳(RVC)为电极, 四己基溴化铵为电解质, 三苯基膦为还原牺牲剂, 在乙腈或NMP溶剂中, 通过毫秒级电极极性反转, 精准控制烯烃II-20或杂芳烃II-21 C2-C3双键的单电子还原, 生成并稳定高活性的烯烃/杂芳烃自由基阴离子中间体, 有效避免了传统恒电流电解中常见的还原氢化与二聚副反应. 反应展现出广谱底物兼容性, 不仅能兼容芳基烯烃、环烯烃及含羟基、酰胺、卤素等官能团的底物, 还能实现苯并呋喃、苯并噻吩等杂芳烃的分子间脱芳构化C2位官能化, 高效构建各种二级醇骨架. 机理研究通过线性扫描伏安法、自由基钟实验等证实, RVC电极与烯烃/杂芳烃的π-堆积作用促进了动力学优先还原, 反应遵循“烯烃/杂芳烃优先还原→自由基阴离子亲核进攻醛→自由基阴极再次还原→质子化”的机理.
机理研究表明, 烯烃在阴极表面吸附并接受单电子转移生成烯烃自由基阴离子中间体, 该中间体快速捕获CO2后, 经二次电子转移与质子化得到目标羧酸II-26; 循环伏安法与氘代标记实验证实, 烯烃还原优先于CO2还原, 且TEOA不仅提供质子, 还能通过活化CO2提升反应效率. 该工作摆脱了传统羧化反应对牺牲电极或过渡金属催化剂的依赖, 与广泛报道的金属催化体系及光化学体系形成互补.
同年, Buckley团队[54]进一步拓展底物范围, 将上述电化学羧化策略应用于共轭二烯II-27, 实现了首例高选择性α,δ-羧基氢化反应(Scheme 20a). 通过优化电极组合(不锈钢阴极/碳阳极)并引入水作为共质子源, 专一地在共轭二烯的δ-位羧化, 避免了传统方法中常见的α-羧化或双羧化副产物. 底物兼容性覆盖芳基、脂肪族及杂环共轭二烯烃. 机理研究揭示, 共轭二烯生成的自由基阴离子中间体因共轭效应使δ-位具有更高电子云密度, 从而选择性地与CO2结合. 2021年, 该团队继续深化该电化学羧化体系, 针对α,β-不饱和酯类底物II-29开发了高选择性氢羧化方法[55], 并实现了药物中间体的规模化合成(Scheme 20b). 值得注意的是, 该反应中目标产物可通过简单结晶纯化, 无需柱层析分离, 且能无缝对接连续流反应装置, 实现抗癫痫药物乙琥胺前体的克级制备, 避免了传统合成中有毒氰化物的使用, 实现了从基础方法学到应用合成的跨越, 为CO2资源化利用与精细化学品绿色合成提供了实用范例.
根据机理探究实验, 作者提出了如下反应机理: 2-乙烯基苯胺在阴极发生单电子还原, 形成自由基阴离子中间体II-31-i, 随后CO2捕获该阴离子自由基生成中间体II-31-ii, II-31-ii进一步接受电子并结合质子生成中间体II-31-iii, 最终胺基分子内进攻羧酸根的羰基得到目标内酰胺产物.
除了普通的烯烃外, 二氟烯烃也可作为自由基阴离子前体参与羧化反应. 周剑、周锋与吴海虹团队[57]于2020年报道了一种简便经济的电化学脱氟羧化方法, 首次实现偕二氟烯烃II-33与二氧化碳的直接转化, 高效合成α-氟丙烯酸类化合物II-34 (Scheme 22). 该体系采用无隔膜电解池, 以铂片为工作阴极, 镍片为牺牲阳极, 在室温, 101 kPa CO2氛围下通过8 mA恒电流电解, 即可顺利反应. 底物兼容性广泛, 芳基、烯基、炔基取代的偕二氟烯烃均能高效反应, 酯基、酰胺基、氰基、三氟甲基等官能团均可耐受, 且仅选择性活化偕二氟烯烃上的C—F键, 芳环上的Ar—F、CF3或OCF3基团保持完整. 机理研究通过循环伏安法证实, 反应遵循以下过程: 偕二氟烯烃在阴极先经单电子还原生成自由基阴离子中间体II-33-i, 其快速与CO2结合, 发生二次单电子还原, 随后脱氟生成羧酸盐阴离子II-33-iii, 最终酸化得到α-氟丙烯酸产物II-34. 该工作为含氟羧酸的绿色合成提供了新路径, 具有重要合成意义.
机理研究表明, 反应先通过烯丙基苯的电化学异构化生成苯乙烯中间体II-35-i, 经阴极单电子还原得到烯烃自由基阴离子II-35-ii, 其质子化形成碳中心自由基II-35-iii, 再与另一分子烯烃发生分子间加成, 最终通过质子转移或氢原子转移得到产物II-37. 自由基阴离子为关键反应中间体, 且产物中的氢主要来源于溶剂.
2.3 电化学介导的烯烃自由基阴离子的环加成反应
研究发现, 反应通过非协同的C—C键形成过程进行, II-39经单电子转移与分子内加成生成远程阴离子自由基中间体II-39-ii, 该中间体可选择性发生[2＋2]环加成(Scheme 25); 芳酰基取代基的共轭效应与电子特性对反应选择性至关重要, 增强阴离子自由基离域性的取代基(如芳基)可显著提升环加成产物的收率. 对应的电化学催化体系虽然只能得到顺反异构体混合物, 但环化产物总收率高达88%. 该研究首次建立了化学还原剂与电化学两种模式下的阴离子自由基环加成策略, 为环状化合物的合成提供了新范式, 也为单电子转移介导的周环反应发展奠定了基础.
3 光催化烯烃自由基阴离子的产生与转化
此前, 化学还原剂介导的均相电子转移与电化学催化体系已在烯烃自由基阴离子的生成及转化中取得显著进展, 成功实现了酰化、羧化、环化等多样化官能化反应, 但两类体系仍存在固有局限: 前者常依赖化学计量的昂贵还原剂, 后者受限于电极材料的催化活性、电解体系的兼容性及反应装置的特殊性, 在温和条件适配, 复杂底物兼容及对映选择性精准调控等方面仍有较大提升空间. 近年来, 可见光驱动的光氧化还原催化凭借反应条件温和、电子转移精准可控、无需额外化学还原剂等突出优势, 已成为激活惰性化学键、原位生成高活性中间体的核心工具[60-64]. 对于烯烃单电子还原这一热力学挑战, 近年陆续开发的高还原性光催化剂(如铱配合物、吖啶盐衍生物、酚噻嗪衍生物等), 能够通过激发态电子转移突破电位壁垒, 高效生成烯烃自由基阴离子(Scheme 26); 更可与金属催化、有机催化等策略协同, 构建多催化体系, 实现反应选择性的精准调控与底物适用范围的大幅拓展[65]. 因此, 光氧化还原催化已成为当前烯烃自由基阴离子转化领域极具潜力的优选路径, 使得高活性烯烃自由基阴离子的生成与后续转化在动力学上更加可控, 并能够通过多催化体系进一步实现反应路径分化与选择性调控, 为该类反应的实用化与多样化提供了全新可能[66].
早在1977年, Arnold团队[67]首次报道了电子给体型光敏剂(如1-甲氧基萘、1,4-二甲氧基萘)介导的1,1-二苯乙烯光催化转化, 通过紫外光激发实现光敏剂与烯烃间的单电子转移, 高效生成烯烃自由基阴离子中间体, 并进行后续的烷氧基化与氰基化等反应(Scheme 27). 在该反应中, 自由基阴离子中间体经质子化, 氧化形成碳正离子后, 可与甲醇、氰化物等亲核试剂发生马氏加成反应, 从而实现烯烃的氢烷氧基化与氢氰化, 反应在温和的非酸性条件下进行, 避免了传统催化体系的苛刻要求. 荧光猝灭实验与自由能计算证实, 光敏剂激发单线态与烯烃间的电子转移为自发过程, 极性溶剂(如乙腈)的使用则有效促进了自由基离子对的分离与稳定, 为后续反应的选择性进行提供了保障.
机理探究表明, 光敏剂受光激发后向缺电子烯烃转移单电子生成烯烃自由基阴离子, 其电子云与自旋密度分布由烯烃的电子结构决定——芳香族二腈烯烃III-4的自由基阴离子因苄基稳定效应使芳基α-位更易被烯丙基自由基进攻, 而脂肪族二腈烯烃III-7的自由基阴离子则受氰基的吸电子效应影响, 氰基α-位成为反应活性位点. 这一发现揭示了烯烃自由基阴离子的电子特性对反应区域选择性的调控作用, 为后续精准设计光催化烯烃的官能化反应提供了关键理论依据.
由于汞灯能量高、能耗大, 且易引发底物分解等固有缺陷, 这些早期基于高能汞灯光催化的烯烃自由基阴离子转化研究未能得到长足发展, 而随着近年来可见光氧化还原催化技术的迅猛崛起, 这一局面逐渐被打破.
3.1 光催化烯烃自由基阴离子的还原氢化反应
2020年Hyster课题组[69]开发出一种新型光酶催化体系, 实现了杂芳基烯烃的高对映选择性氢化, 为含氮杂环类药物分子的不对称合成提供了全新的绿色催化策略. 研究以念珠藻来源的烯还原酶(NostocER)为生物催化剂, Ru(bpy)3Cl2为光氧化还原催化剂, 葡萄糖脱氢酶(GDH-105)/葡萄糖为NADPH再生体系, 实现了2-乙烯基吡啶类化合物III-9的不对称氢化反应(Scheme 29). 与烯烃还原酶的氢化物转移机制不同, 该反应的催化剂经蓝光激发后, 首先将乙烯基吡啶单电子还原为自由基阴离子III-9-i, 该中间体在质子性介质中快速质子化, 生成苄基自由基III-9-ii; DFT计算证实该苄基自由基具有一定的稳定性, 寿命足以使其扩散进入酶的活性位点; 最终由酶活性位点中结合的黄素(FMN)提供氢原子, 完成立体选择性的氢原子转移, 生成手性氢化产物III-10. 氘代标记实验与竞争实验进一步验证: 底物的初始单电子还原发生在酶活性位点外, 而酶的核心作用是通过活性位点的空间位阻调控苄位自由基的HAT过程, 从而实现高对映选择性.
研究表明, 使用常见的[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6为光催化剂, 通过多光子串联光氧化还原循环, 生成强还原物种[Ir2]0*, 该物种在蓝光照射下, 将难以还原的苯乙烯类烯烃单电子成功还原为烯烃自由基阴离子中间体III-11-i, 随着质子化、再次单电子还原与再次质子化, 完成还原反应(Scheme 31).
2022年, 郭浩课题组[71]报道了缺电子烯烃的光氧化还原氢化反应, 使用硫杂蒽酮(TX)与三氟甲磺酸(TfOH)形成的复合物(9-HTXTF)作为光敏剂, 廉价石油工业产物对二甲苯作为电子与氢源(Scheme 32). TfOH的关键作用是通过质子化修饰TX, 以改变其光物理性质, 使复合催化剂的激发态氧化电位提升至＋2.53 V vs. SCE(远高于纯TX的＋1.54 V vs SCE), 足以氧化对二甲苯生成苄基自由基与质子, 同时得到光敏剂自由基阴离子, 并将缺电子烯烃III-14单电子还原为烯烃自由基阴离子, 从而实现相应转化. 该体系对喹诺酮类化合物、α,β-不饱和酰胺/酯、香豆素衍生物等多种底物表现出优异的催化活性, 更可通过添加D2O实现高选择性氘代标记, 为药物研发中的同位素探针合成提供了便捷方法.此外, 该体系还成功应用于非那雄胺、度他雄胺等生物活性分子的后期氢化修饰, 且能避免过度还原与官能团兼容问题, 展现出良好的应用潜力.
3.2 光催化烯烃自由基阴离子的官能化反应
与电化学介导的转化相类似, 除烯烃自由基阴离子参与的还原氢化反应外, 通过调控反应体系中亲电或亲核试剂的类型, 亦可实现该关键中间体的光催化官能化转化.
2012年, Wagenknecht团队[73]报道了使用1-(N,N-二甲基氨基)芘作为光催化剂催化的烯烃与醇的高效加成反应. 在365 nm LED照射下, 该体系以溶剂量甲醇作为亲核试剂, 可高效催化1,1-二芳基乙烯III-20与甲醇的马式加成(Scheme 34a). 在该研究基础上, Wagenk- necht课题组[74-75]进一步开发了N-苯基吩噻嗪衍生物系列光催化剂体系, 通过精准调控催化剂的电子结构, 成功突破了低活性烯烃的活化瓶颈, 将光催化烯烃-醇亲核加成反应的底物范围拓展至α-甲基苯乙烯III-24、非活化烷基烯烃III-22等此前难以兼容的体系(Scheme 34b). 值得注意的是, Wagenknecht课题组前期系列工作均依赖365 nm紫外光激发驱动反应, 虽实现了烯烃与醇的亲核加成, 但紫外光易引发底物副反应, 对实验设备有特殊要求, 限制了反应的实用性. 为解决这一关键瓶颈, 2021年作者[76]对N-苯基吩噻嗪类光敏剂进行骨架稠合修饰, 通过引入额外苯环拓展共轭体系, 成功将激发波长从紫外区(365 nm)红移至近可见光区(405 nm), 不仅规避了紫外光带来的副反应风险, 更提升了反应的选择性与操作便捷性(Scheme 34c).
从上述反应可以发现, 自由基阴离子中间体在反应多样性方面的优势不仅体现在其能够与多种亲电试剂发生反应; 在经自由基进一步氧化生成碳正离子后, 还可与各类亲核试剂反应, 从而实现更加丰富的转化.
2020年, 康彦彪课题组[77]报道了α,β-不饱和酰胺III-26的α-氧亲核加成反应, 通过自主开发的新型氧化还原中性有机光还原剂CBZ6, 突破了传统氧亲核试剂对α,β-不饱和羰基化合物优先发生β-加成(Michael加成)的限制(Scheme 35). CBZ6的激发态氧化电位高达－1.92 V (vs. SCE), 还原能力强于传统金属基与有机光催化剂, 其独特的光物理性质实现了α,β-不饱和酰胺的极性反转, 使电子云密度较低的α-位转变为亲电位点, 从而高效接受氧亲核试剂(水、醇、H218O、D2O)与氟亲核试剂(Et3N•3HF)的进攻, 合成一系列α-羟基酰胺、α-烷氧基酰胺及α-氟代酰胺产物. 机理研究证实, 反应经光催化单电子转移生成酰胺自由基阴离子中间体III- 26-i, 再经质子化与氧化形成α-碳正离子III-26-iv, 最终被亲核试剂进攻完成加成反应.
相关机理研究显示, 反应并非通过传统单电子转移启动, 而是由激发态光催化剂与烯烃发生能量转移生成三重态烯烃中间体III-28-i, 经氯离子单电子还原, 质子化及二次单电子氧化形成关键烷基碳正离子III-28-iv, 最终被唑类亲核试剂进攻得到目标产物III-30, 三氯甲烷在催化剂再生过程中起到关键作用. 需要指出的是, 文中所有机理研究均基于苯乙烯类底物展开, 而苯乙烯共轭体系的存在使其容易被还原, 可能更容易遵循作者提出的反应路径. 相比之下, 对于烯醇醚和烯酰胺等难以进行单电子还原的富电子底物, 其是否完全遵循相同机理尚不明确.
在上述光催化烯烃自由基阴离子的转化反应中, 氢离子通常作为亲电试剂参与过程, 随后通过自由基氧化为碳正离子、亲核试剂进攻等步骤完成催化循环, 整体反应维持氧化还原中性. 值得注意的是, 若在光催化体系中引入化学计量的还原牺牲剂, 烯烃自由基阴离子可突破单分子亲电试剂参与的局限, 实现与两分子亲电试剂的高效反应. 基于这一策略, 除前文提及的烯烃的光催化氢化还原反应外, 二氧化碳、羰基等多种亲电试剂均成功参与此类转化.
2021年, 余达刚团队[79]报道了首例可见光驱动的双羧基化反应, 以有机光催化剂4CzIPN介导, 有机胺作为还原牺牲剂, 通过单电子转移机制还原烯烃III-31、联烯III-32、1,3-二烯III-33及(杂)芳烃III-34生成自由基阴离子中间体, 进而与两分子CO2发生亲核加成, 高效构建二元羧酸类化合物III-35~III-38, 为CO2资源化利用与多官能团化反应提供了全新绿色路径(Scheme 37). 该方法展现出极高的普适性, 不仅兼容带不同电子效应取代基的1,1-二芳基乙烯、α-烷基苯乙烯等烯烃, 还能高效转化联烯、1,3-二烯烃及蒽、四并苯、萘并噻吩等(杂)芳烃, 实现脱芳构化双羧基化. 反应机理如下: 光敏剂光照下达到激发态, 随后与胺类还原牺牲剂发生单电子转移得到还原态光敏剂. 烯烃被还原态光敏剂单电子还原为自由基阴离子, 随后先与一分子CO2反应得到中间体III-31-ii, 随后自由基再次被单电子还原为碳负离子III-31-iii, 并与另一分子CO2反应得到双羧基化产物III-35.
2022年, Nicewicz团队[80]报道了激发态吖啶自由基催化的烯烃与酮的还原偶联反应, 实现了脂肪族与芳香族酮、醛与烯烃的分子内及分子间偶联(Scheme 38a). 机理研究证实反应存在底物依赖的双重路径: 对于α,β-不饱和酯、吲哚类底物, 优先通过“烯烃优先”还原生成烯烃自由基阴离子, 再对羰基进行亲核进攻; 对于芳香族羰基化合物, 则可能通过“羰基优先”还原生成酮基自由基完成环化, 为后续烯烃自由基阴离子参与的羰基偶联反应奠定了核心方法学基础. 在该研究的基础上, 2025年, Nicewicz团队[81]发表延伸工作, 进一步拓展了烯烃与羰基还原偶联的底物范围与机理认知. 聚焦于缺电子丙烯酰胺III-41与未活化酮/醛III-42的分子间还原偶联. 瞬态吸收光谱证实, 激发态吖啶自由基并非直接与烯烃发生单电子转移, 而是通过光致电离在乙腈溶剂中生成溶剂化电子; 该高活性物种作为真正的还原剂, 还原丙烯酰胺生成自由基阴离子, 再与羰基发生亲核加成(Scheme 38b).
2024年, 王民课题组[82]报道了一种可见光驱动的烯烃与醛亲核加成反应. 与以上体系不同的是, 该体系以甲酸钠为还原剂, 通过光催化的HAT策略产生二氧化碳自由基阴离子, 该中间体再将烯烃单电子还原为自由基阴离子中间体, 进而对醛基发生亲核进攻, 最终生成目标醇类产物. 该反应兼容多种取代苯乙烯、吲哚甲醛及脂肪族醛类底物, 进一步丰富了光催化烯烃自由基阴离子参与羰基亲核进攻的反应范式.
烯烃自由基阴离子中间体的核心优势在于兼具自由基与碳负离子的双重反应特性, 使其能够灵活适配多种亲电试剂的进攻. 目前, H＋, D＋, CO2, 羰基化合物等已成为该类中间体的经典亲电耦合伙伴, 但开发更多结构多样、反应活性可控的新型亲电试剂, 仍是拓展烯烃自由基阴离子转化反应类型、提升合成实用性的关键研究方向, 对丰富该领域的合成工具箱具有重要意义. 2024年, Polyzos团队[83]报道了一种基于多光子光氧化还原催化的创新策略, 通过烯烃自由基阴离子中间体, 高效生成烷基碳负离子, 进而与多种亲电试剂发生分子间C—C键形成反应(Scheme 39). 其核心优势在于将烯烃重新定义为“双碳负离子合成子”, 实现了四类高价值转化: 与醛的氢烷氧基化、与异氰酸酯的氢酰胺化、与胺的氨基烷基化及与CO2/胺的羧基氨基烷基化, 产物涵盖二级醇、酰胺、三级胺及γ-氨基丁酸等重要骨架, 为温和条件下从烯烃原料高效构建复杂碳骨架提供了全新范式, 进一步拓展了烯烃自由基阴离子与亲电试剂偶联反应中的应用边界.
对于烯烃自由基阴离子的反应性拓展而言, 除持续开发新型亲电试剂、丰富碳负离子中心转化路径外, 对其自由基片段反应性的探索亦是重要研究方向. 在已有的研究报道中, 烯烃自由基阴离子的自由基中心已实现多种经典转化: 包括经单电子氧化生成碳正离子, 单电子还原生成碳负离子, 通过氢原子转移实现氢官能化. 值得注意的是, 自由基作为高活性中间体, 其固有反应特性决定了它极易与C=C双键等不饱和键发生加成反应. 2023年, Melchiorre课题组[84]利用该策略, 报道了一种可见光驱动的烯烃还原交叉偶联反应, 通过烯烃自由基阴离子介导的自由基路径, 实现了缺电子烯烃III-50与中性/富电子烯烃III-51的高效C—C键构建. 该体系以铱配合物为光催化剂, 硫酚为氢原子转移催化剂, γ-萜品烯为氢供体, 在蓝光照射下, 通过单电子转移将富马酸二甲酯、丙烯腈等缺电子烯烃还原为自由基阴离子中间体III-50-i, 经质子化生成亲电型碳自由基III-50-ii, 进而与苯乙烯、脂肪族烯烃等受体烯烃发生自由基加成, 最终通过HAT过程完成还原偶联(Scheme 40). 为烯烃自由基阴离子在分子间交叉偶联反应中的应用提供了新的方法支撑.
与电催化体系一样, 偕二氟烯烃同样可在合适的光催化体系中被还原为自由基阴离子中间体, 衍生的自由基阴离子中间体因自身结构特性, 同样易发生C—F键断裂的脱氟过程, 进而转化为单氟烯基自由基, 这一特性使其能够以新型自由基物种参与后续反应. 2019年, 汪清民团队[85]报道了可见光驱动烯烃的三氟甲基与单氟烯基化反应, 通过自由基-自由基交叉偶联机制, 实现两种不同含氟基团的一步引入, 为高价值含氟烯丙基化合物的合成提供了高效路径. 该体系以三氟甲磺酸钠为三氟甲基自由基源, 偕二氟烯烃III-54为单氟烯基自由基前体, 通过光氧化还原催化的双重自由基生成与选择性交叉偶联完成转化(Scheme 41).
机理研究证实, 光催化剂激发后, 经单电子转移氧化三氟甲磺酸钠生成三氟甲基自由基, 其与烯烃加成形成烷基自由基中间体III-53-i; 同时, 还原态光催化剂将偕二氟烯烃还原为自由基阴离子, 并发生C—F键断裂生成单氟烯基自由基III-54-ii, III-53-i与III-54-ii经自由基偶联得到目标产物III-56.
这一策略表明, 通过合理设计EDA相互作用, 可以直接调控烯烃的单电子还原过程, 从而为发展无需外加光催化剂的自由基阴离子化学提供了新的范式.
3.3 光催化烯烃自由基阴离子的聚合/环加成反应
除聚合反应外, 烯烃自由基阴离子也被应用于光催化环加成反应中. 2008~2009年, Yoon团队[90-91]连续报道了可见光驱动的α,β-不饱和酮[2＋2]环加成反应, 通过自由基阴离子介导的机制, 突破了传统紫外光催化环加成依赖特殊设备, 底物局限于环状不饱和酮的瓶颈. 两篇工作均以三(联吡啶)氯化钌为光催化剂, 在可见光照射下启动反应: 光催化剂激发后经还原猝灭生成强还原性的Ru(bpy)₃＋, 在Li＋路易斯酸活化下将芳基不饱和酮还原为自由基阴离子中间体, 进而不饱和酮片段发生[2＋2]环加成. 2008年的工作首次实现分子内及对称芳基双α,β-不饱和酮III-61的分子间环加成, 兼容芳基、杂芳基取代, 以优异的非对映选择性生成环丁烷衍生物, 利用太阳光实现克级规模合成(Scheme 44a). 2009年的延伸工作则攻克了非环状α,β-不饱和酮III-63与III-64的分子间交叉环加成的难题, 通过选择“易还原芳基不饱和酮＋高活性迈克尔受体”的底物组合, 实现不同不饱和酮的高效分子间环加成反应(Scheme 44b).
除了经典的光催化剂外, 一些廉价金属配合物在一些情况下也能够展现出强的光还原活性. 2022年, Schmidt团队[92]报道了一种光铜催化的亚胺-烯烃分子间[2＋2]环加成反应, 通过金属-配体电荷转移(MLCT) 机制选择性活化烯烃, 为氮杂环丁烷的高效构建提供了全新策略(Scheme 45). 通过烯烃与Cu(I)的配位形成光活性配合物III-67-i, 经MLCT过程生成烯烃自由基阴离子活性中间体III-67-ii, 进而与亚胺发生环加成反应. 机理研究结合核磁, 电子吸收光谱及DFT计算证实, 烯烃与Cu(I)的配位是光活化的关键. MLCT后形成的活性物种III-67-ii优先与亚胺发生环加成, 而非烯烃二聚, 这一现象体现了该催化体系对反应选择性的精准调控能力.
3.4 光/金属协同催化烯烃自由基阴离子的转化
光氧化还原催化的核心优势之一, 在于其与过渡金属催化的高效协同融合, 通过两种催化体系的功能互补与机理协同, 成功突破传统单一光催化在选择性调控, 反应类型拓展及反应效率提升等方面的固有局限[93-94]. 2023年, 余达刚团队[95]运用光氧化还原催化与铜催化协同催化策略, 实现了烯烃与CO2的胺基羧基化反应, 为β-氨基酸衍生物的合成提供了兼具选择性与实用性的新方法(Scheme 46a). 通过开发联萘酚衍生的强效还原性光催化剂(ArOH), 其激发态还原电位高达－2.82 V (vs SCE), 可通过单电子转移高效激活烯烃生成自由基阴离子中间体III-69-i; 同时该光催化剂与铜催化剂协同作用, 实现了烯烃自由基阴离子的正交双官能化, 在氧化还原中性条件下高效构建C—C与C—N键. 机理研究表明, 烯烃自由基阴离子与CO2的选择性加成生成苄基自由基, 铜催化剂则介导胺类与自由基的C—N键形成, 避免了CO2与胺类直接生成氨基甲酸酯的副反应. 在该策略下, 该课题组[96]将胺亲核试剂替换为炔烃亲核试剂III-72, 实现了光/铜协同催化烯烃、末端炔烃与CO2的炔基羧基化反应(Scheme 46b), 为高价值β-炔基羧酸III-73的合成提供了高效路径.
尽管围绕烯烃自由基阴离子的反应已取得一系列突破性进展, 但不难发现, 上述转化大多局限于消旋过程, 而高对映选择性的实现仍然具有显著挑战, 这主要归因于立体控制难度较大, 以及强还原体系与不对称催化体系之间存在的兼容性问题.
为了解决以上挑战, 2024年, 肖文精与陈加荣课题组[97]报道了光氧化还原/铜协同催化的烯烃自由基阴离子的可控生成与多样转化, 实现了芳基烯烃III-74的不对称氢氰化、氘氰化及羧基氰化反应(Scheme 47). 其机理如Scheme 45所示: 光催化剂在光照下激发达到激发态, 随后该激发态光催化剂通过单电子还原使烯烃生成烯烃自由基阴离子III-74-i, 该中间体进一步质子化生成苄基自由基III-74-ii. 同时, L/Cu(I)/CN络合物在捕获来自TMSCN的氰根离子后, 被氧化态的光敏剂氧化, 生成L/Cu(II)/(CN)2络合物, 并再生基态光催化剂. 随后, 苄基自由基III-74-ii与L/Cu(II)/(CN)2络合物作用, 经由Cu(III)中间体形成最终产物III-75. 该体系的一大优势在于, 将反应中的质子源由水替换为氘水或二氧化碳时, 能高效制备相应的氘氰化手性产物III-75-D或羧基氰化手性产物III-76. 该反应首次实现了烯烃自由基阴离子这一高活性物种的立体选择性转化, 为发展基于这一中间体的高对映选择性反应奠定了重要基础.
2025年, 程彪等[98]报道了光/铜协同催化的立体发散性1,3-丁二烯的氢烷氧基化反应. 通过调控反应时间, 即可高立体选择性地合成E-或Z-构型烯丙基醚III-79, 反应30 min时, 体系优先生成热力学稳定的E-构型产物(E)-III-79; 将照射时间延长至12 h, 通过能量转移介导的异构化过程, 产物选择性可切换为Z-构型, 且收率能够保持稳定(Scheme 48). 通过机理研究发现: 铜催化剂主要在C—O键偶联过程起作用, 醇衍生的烷氧基阴离子与其形成铜-烷氧基配合物, 随后与烯丙基自由基发生交叉偶联生成产物, 最终低价铜催化剂与氧化态光敏剂进行单电子转移完成光催化剂与铜催化剂的循环再生. 该工作突破了传统过渡金属催化1,3-二烯氢烷氧基化反应中立体选择性单一的局限, 以“双催化协同加反应时间调控”的策略实现立体发散合成, 为立体可控的烯丙基醚合成提供了兼具实用性与创新性的解决方案.
4 结论与展望
随着有机合成方法学的持续发展与不断创新, 烯烃自由基阴离子的生成策略已实现跨越式突破, 从传统化学还原试剂介导、电化学驱动的产生方式, 逐步发展为光氧化还原催化下温和可控的生成路径, 其后续的转化模式也日趋丰富多样. 尤为重要的是, 光氧化还原催化与过渡金属催化的协同催化体系的建立与发展, 为烯烃自由基阴离子的不对称转化开辟了全新路径. 但是在该研究领域还存在一些挑战性的问题. 例如, 围绕该类中间体的不对称转化实例仍然十分有限, 相关方法体系尚未形成普适性策略. 目前已有研究主要依赖光/金属协同催化体系, 通过自由基中间体与手性金属配合物的结合实现立体控制. 然而, 这类策略的立体诱导通常发生在自由基后续转化阶段, 而初始反应阶段碳负离子部分反应的手性控制仍然难以实现. 未来研究可从以下几个方面展开: (1)发展新型协同催化策略(如光/金属/有机催化耦合), 通过有机催化(如手性酸催化)调控碳负离子部分的手性控制, 借助金属催化调控自由基部分的手性, 以实现对其手性构建的高效且可控调控; (2)探索光酶催化策略, 利用酶催化体系所提供的手性微环境, 实现对自由基与碳负离子双重反应特性的协同调控, 从而在单一催化体系中实现更高水平的对映选择性控制.
总体而言, 未来烯烃自由基阴离子化学有望在生成策略、不对称转化及底物拓展等方面取得进一步发展: 通过光、电及多催化协同体系实现单电子转移的精准调控, 构建能够同时调控自由基与碳负离子反应特性的手性催化体系, 并借助高还原性催化剂与底物预活化策略, 拓展未活化烯烃的适用范围, 从而推动该领域向更高选择性与更广泛应用迈进.
(Li, L.)