烷氧基自由基具有丰富多样的化学反应特性, 在有机合成领域扮演着重要角色. 烷氧基自由基的高反应活性主要源于氧原子上未成对电子所赋予的亲电性, 使其能够通过多种反应途径参与化学转化[1-5]. 过去几十年中, 化学家们发展了多种烷氧基自由基前体, 包括亚硝酸盐、硝酸盐、次卤酸盐、次磺酸酯以及N-烷氧基吡 啶-2-硫酮等. 然而, 传统条件下烷氧基自由基的生成通常需要依赖加热、强氧化剂或紫外光照射等较为剧烈的条件, 严重限制了其在温和合成体系中的应用. 因此, 发展温和、高效且具有良好官能团兼容性的烷氧基自由基生成策略, 始终是自由基化学领域的重要研究方向.
近年来, 可见光诱导的氧化还原催化反应发展迅速. 该类反应在可见光照射下, 通过光催化剂介导的单电子转移、能量转移等过程实现自由基的生成及转化反应, 具有反应条件温和、底物适用范围广和官能团兼容性良好等优势[6-12]. 目前已报道的氧自由基前体主要包括过氧化物、次氯酸酯和N-烷氧基邻苯二甲酰亚胺 等[13-15]. 其中, N-烷氧基吡啶盐作为一类结构稳定、易于制备的烷氧基自由基前体, 近年来受到广泛关注. 该类化合物可通过N—O键均裂生成烷氧基自由基和吡啶分子, 兼具自由基前体和杂芳基源的双重功能, 为惰性键的温和官能化提供了新的反应平台. 由N-烷氧基吡啶盐产生的烷氧基自由基可沿多条路径进行转化 (Scheme 1): (1)可作为分子间氢原子转移(HAT)试剂, 攫取底物中的氢原子, 使其生成新的自由基; (2)通过分子内1,5-HAT过程, 将自由基中心由氧原子转移至远端碳位点; (3)直接加成至分子内双键, 构建四氢呋喃环或与外源烯烃发生分子间加成, 实现烯烃的官能团化; (4)经历β-裂解、与亲核试剂偶联等其他转化模式. 这些多样化的反应路径构成了N-烷氧基吡啶盐在可见光诱导官能化反应中的应用基础. 然而, 目前尚缺乏从烷氧基自由基反应路径角度系统总结该领域进展的相关综述. 因此, 本文以烷氧自由基的不同反应模式为主线, 简要总结近十年来N-烷氧基吡啶盐参与的可见光诱导反应研究进展, 重点讨论其底物适用范围、反应机理及合成应用, 并对该领域未来的发展趋势进行展望.
1 N-烷氧基吡啶盐作为分子间HAT试剂实现C—H/X—H键的官能化
在光照条件下, N-烷氧基吡啶盐可通过N—O键均裂生成烷氧基自由基. 该类自由基能够作为分子间氢原子转移(HAT)试剂, 攫取底物中的氢原子, 进而产生新的自由基物种, 并实现C—H或X—H键的官能化. 近年来, 国内外多个研究团队围绕这一反应模式开展了连续而深入的研究.
2016年, Lakhdar及其合作者[16]报道了绿光诱导下芳基氧膦与炔烃的加成环化反应. 该反应以曙红Y为光催化剂, N-乙氧基-2-甲基吡啶四氟硼酸盐为攫氢试剂, 高效构建了一系列高度官能团化的苯并[b]磷杂环戊二烯氧化物(Scheme 2). 该方法反应条件温和, 对富电子及缺电子底物均表现出良好的反应活性. 多种取代炔烃都能够顺利地和二苯基氧磷发生反应, 并且能够兼容炔烃结构中的羟基、酯基等官能团. 对于不对称炔烃, 反应表现出较好的区域选择性, 这主要归因于芳基取代基能够有效地稳定反应过程中生成的烯基自由基中间体. 当二芳基氧膦底物苯环对位连有二甲氨基或三氟甲基时, 反应能以良好的收率和单一选择性得到目标产物; 而当芳环对位连有甲基、甲氧基、氟等基团时, 反应过程中会伴随芳基迁移, 得到混合产物.
作者对该反应机理进行了系统研究. 电子自旋共振(EPR)实验表明, 反应体系中存在烷氧基自由基和二苯基氧膦自由基. 紫外可见吸收光谱、荧光分析、X单晶衍射、ROESY核磁共振实验进一步证明, 曙红Y (EY) 与吡啶盐可通过π-π相互作用, 以1∶1的比例形成电子给体-受体(EDA)复合物. 基于以上研究, 作者提出了可能的反应机理. 曙红Y与乙氧基吡啶盐2d形成的EDA复合物吸收绿光光子后发生电子转移, 生成不稳定的乙氧基自由基. 随后, 该自由基从二苯基氧膦2e中攫取氢原子, 产生相应的磷酰自由基2f. 该自由基与炔烃2g加成, 生成烯基自由基2h, 继而进一步发生分子内进攻氧化膦苯环, 形成环己二烯基自由基2i. 2i(氧化还原电位为－0.1 V)可被氧化态曙红自由基正离子EY•+氧化(氧化还原电位为0.7 V), 生成碳正离子2j, 同时实现光催化剂EY的再生. 最后, 碳正离子2j在碱作用下脱质子并恢复芳香性, 从而以较高产率得到目标产物2k.
作者通过紫外-可见吸收光谱、开/关灯实验、EPR实验等对反应机理进行探究, 并据此提出可能的反应机理. 首先, 胺3a作为电子给体, 与N-乙氧基-2-甲基吡啶四氟硼酸盐3d缔合形成EDA复合物3e. 在可见光激发下, 该EDA复合物发生单电子转移, 裂解产生乙氧基自由基3f和胺自由基正离子3g. 随后, 铵自由基正离子3g快速发生氢原子转移生成亚胺离子3h. 该亚胺离子中间体被体系中的乙醇捕获, 生成化合物3i, 并经核磁共振氢谱得到证实. 进一步, 亚胺离子3h与亲核性更强的三价磷P(III)(芳基氧化膦的互变异构体)发生反应, 形成鏻离子中间体3j; 最终, 中间体3j在碱作用下去质子化, 得到目标产物3c.
基于Stern-Volmer荧光淬灭实验、EPR图谱分析、密度泛函理论计算等机理探究, 作者提出了可能的反应机理. 首先, 激发态光催化剂PC*与N-甲氧基吡啶盐4f发生单电子转移, 生成还原态吡啶自由基中间体. 随后, 该中间体经N—O键断裂释放吡啶并产生甲氧基自由基. 生成的甲氧基自由基从硅烷4g (X=SiMe2tBuH)或甲醇4b (X=CH2OH)中攫取氢原子, 分别生成亲核性的硅基自由基或羟甲基自由基X•. 紧接着, X•对4f的吡啶环进行自由基加成, 形成自由基中间体4h; 4h在碱作用下去质子化, 生成中性自由基4i. 中性自由基4i进一步发生N—O键均裂, 生成最终产物4k或4l, 并再生甲氧基自由基, 构成高效的自由基链式催化循环.
喹啉酮和香豆素广泛存在于多种天然产物中, 是重要的优势药用骨架. 由于其具有广泛的生物活性和优异的光学性质, 相关衍生物的合成与官能化研究一直受到广泛关注[19-21]. 2017年, Hong团队[22]报道了一种光促进、无外加光催化剂的喹啉酮和香豆素衍生物的区域选择性C—H磷酰化反应. 该反应以N-乙氧基-2-甲基吡啶四氟硼酸盐为攫氢试剂, 在温和条件下实现了杂环骨架的直接磷酰化修饰(Scheme 5). 值得注意的是, 在相同反应条件下, 香豆素底物与二苯基氧膦首先发生反应, 得到3-膦酸化香豆素, 其还可继续与另一分子二苯基氧膦发生加成反应. 而对于喹啉酮底物, 则未观察到类似的二次加成产物. 为解释这一差异, 作者通过量子化学计算分析了相关中间体的部分电荷分布. 结果表明, 3-膦酰化香豆素的C4位相较于对应喹啉酮中间体具有更强的正电性, 因此更容易受到亲核性二苯基氧膦的进攻, 从而发生进一步加成反应.
作者通过紫外可见吸收光谱没有观察到EDA复合物形成的证据, 反应混合物也没有观察到明显颜色变化. 因此, 作者推测该反应可能由底物自身的光激发引发, 这一推测进一步得到了Stern-Volmer淬灭实验的支持. 基于上述实验结果, 作者提出了可能的反应机理: 首先, 喹啉酮或香豆素底物吸收可见光后跃迁至激发态5h, 并充当光敏剂, 通过单电子转移途径促使乙氧基吡啶盐5f发生裂解, 生成乙氧基自由基和2-甲基吡啶. 随后, 乙氧基自由基从二苯基氧化膦中攫取氢原子, 生成相应的磷酰自由基. 该磷酰自由基随后与喹啉酮或香豆素底物加成, 生成自由基中间体5j, 该自由基与具有氧化性的喹诺酮底物或产物自由基正离子5i再次发生单电子转移, 生成碳正离子中间体5k, 同时再生基态底物或产物5g. 最终, 碳正离子中间体5k在碱作用下去质子化, 得到目标产物.
在上述研究中[22], 作者发现3-膦酰基喹啉酮在520 nm处具有明显吸收, 是一种有效的可见光光催化剂. 其激发态(E*red=－1.29 V vs SCE)可以对吡啶盐(Ered=－0.60 V vs饱和甘汞电极)进行还原. 基于这一发现, 2019年该课题组[23]又发展了以可见光介导N-乙氧基-2-甲基吡啶四氟硼酸盐与二苯基氧膦的直接膦酰化反应 (Scheme 6). 研究结果表明, C3-膦酰化喹诺酮表现出优异的光催化活性. 多种含给电子(如甲基、甲氧基)或吸电子基团(如氯、酯基、苄基、苯基和三氟甲基)的吡啶盐底物, 均可在该体系中选择性地发生C4位膦酰化反应. 此外, 该策略还可进一步扩展至N-乙氧基吡啶盐与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的直接氨基甲酰化反应, 得到一系列C2-氨甲酰基取代基吡啶化合物. C—H膦酰化和氨甲酰化反应表现出不同的位置选择性, 主要因为在氨基甲酰化反应中, 甲酰胺氧原子与吡啶鎓底物氮原子之间存在静电吸引作用, 使氨基甲酰基自由基优先进攻邻位; 而在膦酰化反应中, 由于膦酰基自由基中磷原子空间位阻较大, 反应主要发生在C4位. 该方法还可用于比沙可啶 (bisacodyl)、吡丙醚 (pyriproxyfen)和维莫德吉(vismodegib)等复杂分子的后期位点选择性修饰, 显示出良好的实用性和应用潜力.
一系列机理探究表明, 该反应由具有光敏性的喹啉酮衍生物7h引发, 在可见光照射下, 其激发态可作为还原剂(E*red=－1.92 V vs SCE)对N-乙氧基吡啶盐(Ered=－1.11 V)进行单电子还原, 促使其生成乙氧基自由基和吡啶. 随后, 乙氧基自由基通过氢原子转移过程, 分别将硫酚或二芳基氧膦转化为硫自由基或膦自由基. 生成的自由基对喹啉酮底物上的炔键发生自由基加成, 形成乙烯基自由基中间体7i. 该中间体7i与喹啉酮底物的自由基阳离子进一步发生单电子转移, 生成相应的碳正离子中间体7j. 最终, 该碳正离子中间体7j在碱作用下脱质子得到相应的目标产物7l或7m. 值得注意的是, 当硫醇作为反应物时, 自由基中间体7i更容易攫取硫醇中的氢原子生成化合物7k.
2018年, 该团队[25]报道了一种可见光诱导、无金属催化的未活化烯烃三氟甲基化/吡啶化串联反应. 该反应以廉价的曙红Y为有机光催化剂、Langlois试剂(CF3SO2Na)为三氟甲基源、N-甲氧基吡啶盐为吡啶基源, 在蓝光LED照射和室温条件下, 一步构建了具有重要合成及药物价值的β-三氟甲基烷基吡啶骨架(Scheme 8).该策略对多种未活化烯烃(如链状烯烃、环状内烯烃、烯醇醚和烯胺)均表现出良好的兼容性. 同时, 吡啶盐C4位可耐受氰基、甲基酮、三氟甲基、苯基、甲基等多种取代基, 喹啉和哒嗪盐体系同样适用. 该反应还可用于雌酮(estrone)和L-酪氨酸(L-tyrosine)等生物活性分子的后期修饰, 并取得了良好结果.
为了探究反应机理, 作者进行了前线分子轨道计算、Stern-Volmer淬灭实验和TEMPO抑制实验. 结果表明, 该反应经历自由基路径. 在蓝光LED照射下, 有机光催化剂曙红Y (EY)跃迁至激发态(EY*), 随后与CF3SO2Na发生单电子转移(SET)过程生成CF3自由基, 同时EY自身被还原为EY˙-. 生成的CF3自由基优先选择性加成至烯烃双键, 生成相应的亲核性烷基自由基中间体8e. 该烷基自由基8e对N-甲氧基吡啶盐8f进行自由基亲核加成, 得到自由基阳离子中间体8g. 接着, 体系中的还原态光催化剂EY˙-将8g单电子还原为中性中间体8h, 并再生基态EY, 完成光氧化还原催化循环. 最后, 8h经过消除甲醇得到目标产物8j. 值得注意的是, 该反应在蓝光下的量子产率Φ为7.51 (>1), 表明除光氧化还原催化循环外, 反应体系中还存在自由基链式放大途径: 自由基阳离子中间体8g经去质子化形成中性的吡啶基自由基8i; 8i在蓝光照射下发生N—O键均裂, 释放目标产物8j的同时产生甲氧基自由基(CH3O•). 该甲氧基自由基进一步与CF3SO2-反应, 再次生成CF3自由基, 从而引发新的链式传递过程, 显著提高反应的整体效率.
紧接着, Hong团队[26]进一步发展了可见光诱导N-甲氧基或N-酰胺基吡啶盐选择性C—H酰化反应 (Scheme 9). 在该反应体系中, 吡啶盐裂解产生的甲氧基自由基或酰胺基自由基可通过氢原子转移过程攫取醛的醛基氢原子, 从而生成酰基自由基. 该自由基进一步与吡啶盐发生自由基加成反应, 实现吡啶骨架的直接酰基化. 研究发现, 通过改变吡啶盐氮原子上的取代基, 可以有效调控酰基自由基的加成位点. 当采用N-甲氧基吡啶盐作为底物时, 反应主要生成C2-酰基化产物; 而当使用N-氨基吡啶盐时, 反应选择性转向C4位. 作者进一步通过密度泛函理论计算, 对上述位置选择性进行了解释. 计算结果表明, 该反应的位置选择性主要由酰基自由基加成步骤决定. 对于N-甲氧基吡啶盐而言, 底物中带正电的氮原子与酰基自由基的羰基氧之间存在有利的静电相互作用, 生成C2产物的过渡态能量比生成C4产物的过渡态低. 该方法操作简便、底物适用范围广, 并在复杂生物活性分子的后期修饰中展示出良好的实用价值. 例如, 当由阿达帕林(adapalene)衍生的醛9e在标准反应条件下参与反应时, 不同吡啶盐骨架均可发生选择性C—H酰基化, 并分别以良好的官能团耐受性生成相应的C4-和C2-产物9g和9h. 此外, 该策略还可用于维莫德吉(vismodegib)衍生物的位点选择性酰基化(9i和9j), 进一步体现了其在药物分子后期官能化中的应用潜力. 值得注意的是, 该反应模式还可拓展至自由基串联反应, 用于氧化吲哚的酰基官能团化以及吡啶桥联色满-4-酮骨架9q的构建, 表明该策略不仅适用于简单吡啶骨架的区域选择性修饰, 也为复杂含氮杂环结构的快速构建提供了有效方法.
基于紫外-可见吸收光谱、Stern-Volmer淬灭实验、自由基抑制实验、光解实验、密度泛函理论计算及相关文献报道, 作者提出了可能的反应机理. N-甲氧基吡啶盐10a经可见光激发后发生N—O键均裂, 生成吡啶自由基正离子10h和甲氧自由基10i. 随后, 甲氧自由基10i通过氢原子转移攫取含C/X—H键底物中的氢原子, 生成相应的碳/杂原子自由基10j. 该自由基进一步与另一分子N-甲氧基吡啶盐10a发生自由基加成反应, 随后通过质子化和脱自由基过程, 得到目标产物10f, 并再生甲氧自由基, 从而维持自由基链式循环. 反应的位置选择性主要归因于原位生成的自由基与吡啶环氮原子之间的静电吸引作用: 对于酰基、氨基甲酰基等极性自由基, 反应倾向于发生在C2位; 而对于空间位阻较大的自由基, 则更有利于在C4位发生加成.
2023年, Musacchio团队[28]以吸电子取代的N-甲氧基-4-氰基吡啶盐作为高效的氢转移试剂, 报道了一种可见光催化的苄位C(sp3)—H键与唑类N—H直接偶联反应, 实现了一系列苄位C—H底物与多种唑类化合物(如吡唑、三唑、四唑、咪唑、苯并咪唑等)的偶联, 生成了具有药物价值的N-苄基唑类产物(Scheme 11). 该反应对唑类底物具有良好的官能团兼容性, 吡唑环上卤素、酯基、三氟甲基、氰基、硝基等吸电子基, 以及甲基、甲氧基等给电子基均可耐受. 利用该方法能够实现化合物11f的高效合成, 所得产物还可进一步进行叠氮化、硫代化、酯化等取代反应以及钯催化交叉偶联反应, 均能以较高收率得到相应衍生物, 体现了该方法良好的后续转化潜力.
作者通过紫外-可见吸收光谱、循环伏安法、Stern- Volmer荧光淬灭实验等对反应机理进行深入探究. 实验结果表明, 富电子苄位C—H底物与吡啶盐之间能够形成EDA复合物. 作者推测, 该EDA复合物可促进芳烃底物的氧化, 进而诱导吡啶盐裂解并释放甲氧基自由基. 进一步的紫外-可见吸收实验显示, 只有富电子底物能够与吡啶盐形成明显的EDA复合物, 说明对于其他电子性质不同的底物, 反应可能遵循光催化剂介导的机理路径.
2023年, 何玉涛课题组[29]以N-烷氧基吡啶盐同时作为氢转移试剂和杂芳基化试剂, 发展了一种可见光催化的亚氨氧自由基串联反应策略, 实现了C—O键与 C—C键的连续构建, 为亚甲基桥连双杂环骨架提供了一条高效、简洁的合成新途径(Scheme 12). 该方法具有良好的放大潜力, 作者进行了克级放大实验, 并以71%的收率获得模板产物, 显示出一定的实际应用价值. 所得产物还具有良好的后续转化能力, 例如化合物12f中的二氢异噁唑啉结构单元可在铁粉作用下发生还原裂解, 得到化合物12g, 进一步体现了该类产物的合成应用价值. 此外, 该策略还可拓展至磺酰腙底物12h, 从而构建二氢吡唑类化合物, 充分展示了该方法在不同杂环骨架合成中的适用性和拓展潜力.
2 N-烷氧基吡啶盐引发的远程C(sp3)—H键官能化
除作为分子间HAT试剂实现C—H/X—H键官能化外, N-烷氧基吡啶盐还可通过生成烷氧基自由基, 引发分子内1,5-氢原子转移(1,5-HAT)过程, 从而实现远程C(sp3)—H键的选择性官能化. 该策略能够将氧中心自由基转化为远端碳中心自由基, 为惰性C(sp3)—H键的位点选择性转化提供了有效途径.
2018年, Hong团队[30]以N-烷氧基吡啶盐作为烷氧基自由基前体, 利用3-膦酰化喹诺酮的光敏性, 实现了远程C(sp3)—H键的选择性杂芳基化反应, 为4-杂芳基醇类化合物的一步构建提供了便捷高效的合成方法(Scheme 13). 该方法具有良好的底物适用性和官能团兼容性, 并可用于复杂生物活性分子的后期修饰. 例如, 结构复杂的类固醇衍生物(Cholesterol)、己酮可可碱类黄嘌呤(Pentoxifyline)药物, 以及吡丙醚(Pyriproxyfen)、维莫德吉(Vismodegib)等吡啶类药物分子均可在该体系中实现位点选择性修饰, 充分体现了该方法的普适性与合成应用价值.
作者通过控制实验、Stern-Volmer荧光淬灭实验以及量子化学计算等对反应机理进行了系统研究, 并提出了可能的反应路径. 在可见光激发下, 光敏剂13c被激发至激发态[13c]*, 激发态光敏剂通过单电子转移(SET)过程还原N-烷氧基吡啶盐13d. 被还原的吡啶盐经N—O键断裂释放吡啶, 生成烷氧基自由基13e. 随后, 自由基13e随即经历1,5-氢原子转移过程, 转化为亲核性碳中心自由基13f. 该自由基进一步选择性加成至另一分子底物13d的吡啶环对位, 形成环己二烯基自由基中间体13g. 随后, 13g经去质子化生成吡啶基自由基13h, 后者通过N—O键均裂释放最终产物, 并再生烷氧基自由基13e, 从而构成高效的自由基链式催化循环.
2019年, 祝介平团队[31]利用可见光诱导的光氧化还原/铜协同催化策略, 实现了N-烷氧基吡啶盐与商业易得的硅基试剂(TMSN3、TMSCN、TMSNCS)的远程δ-C(sp3)—H官能化反应, 高效合成了一系列δ-叠氮、δ-氰基及δ-硫氰基取代醇类化合物(Scheme 14). 该反应表现出良好的官能团兼容性. 底物芳环上可耐受氟、氯、溴和三氟甲基等吸电子取代基; 而对于甲氧基等给电子取代基, 由于可能发生竞争性环化过程, 目标产物收率有所降低. 该方法不仅适用于一级、二级甚至三级δ-C(sp3)—H, 也兼容苄位和脂肪族C—H位点, 顺利生成相应的季碳叠氮化物、腈化物及硫氰化物. 特别地, 通常较难通过1,5-HAT实现官能化的甲基C—H键, 也可在该体系中以42%的收率转化为目标产物. 此外, 由二级醇衍生的吡啶盐以及含苄醚、叠氮基等官能团的底物同样能够较好地兼容. 进一步, 作者通过在反应体系中引入双噁唑啉手性配体, 发展了催化对映选择性氰化反应, 产物最高可获得 86% ee, 凸显该策略在不对称远程C(sp3)—H官能化中的潜在应用价值.
该反应可能经历如Scheme 14所示的反应路径. 首先, 激发态IrIII*物种还原14d, 其经历N—O裂解生成烷氧基自由基14e和吡啶, 同时生成的IrIV将CuI氧化为CuIIX(OAc)物种. 随后, 烷氧基自由基14e通过分子内1,5-氢原子转移转化为碳中心自由基14f. 14f可与CuIIX(OAc)作用形成CuIII物种14h, 继而经还原消除得到δ-C(sp3)—H官能团化产物(14i、14j、14k)并释放CuI, 完成铜催化循环(路径a). 此外, 自由基14f也可通过铜中心介导的氧化还原配体转移过程直接生成目标产物(路径b). 该途径尤其适合叠氮化反应, 高对映选择性氰基化反应的实现, 进一步表明铜物种参与了碳中心自由基14f的官能团化过程.
作者提出了合理的光氧化还原/铜协同催化反应路径. 首先, 激发态Ir(III)*配合物还原底物15d生成烷氧基自由基15f和Ir(IV)物种. 随后, Ir(IV)物种被Cu(I)还原, 在再生Ir(III)催化剂的同时生成Cu(II)物种. 该Cu(II)物种进一步与芳基或烯基硼酸发生转金属化, 形成Cu(II)中间体15g. 与此同时, 烷氧基自由基15f通过高效的1,5-氢原子转移过程转化为碳中心自由基15h. 15h被Cu(II)物种15g捕获, 经氧化加成形成Cu(III)物种15i; 随后经还原消除得到δ-C(sp3)—H芳基化或烯基化产物15j或15k, 并再生Cu(I)盐, 完成催化循环. 值得注意的是, 尽管反应体系中同时存在高活性的烷氧基自由基和铜盐, 乙腈溶剂仍可在该温和条件下稳定存在. 究其原因, 烷氧基自由基中间体可经由动力学优势的分子内1,5-HAT快速发生转化, 进而有效抑制其对溶剂分子的竞争性氢原子攫取.
2021年, 唐果课题组[33]以fac-Ir(ppy)3和Cu(OAc)2为共催化剂, 经光/铜协同催化策略, 实现了N-烷氧基吡啶盐和二烷基二硫代磷酸的δ-C(sp3)—H硫代磷酸化反应, 高效构建了一系列δ-硫代磷酸酯醇类化合物(Scheme 16). 该反应具有较好的底物适用性. 芳环上带有给电子基团(Me、MeO)和吸电子基团(Cl、Br)的N-烷氧基吡啶盐, 均能与(EtO)2P(O)SH顺利反应, 并以较好的收率得到相应产物(62%~75%). 此外, 不同烷基链长度和支链的N-伯烷氧基吡啶盐以及N-仲烷氧基吡啶盐等底物均可兼容该反应体系, 顺利转化为相应的δ-C(sp3)—H硫代磷酸化产物. 作者进一步考察了δ-C(sp3)位点结构对反应效率的影响. 结果发现, 相较于仲碳C—H键, 苄位C—H键和叔碳C—H键更易发生1,5-HAT, 并参与后续官能化, 因此通常可获得更高收率; 而对于甲基C—H键, 则未能得到相应的迁移官能化产物. 随后, 作者还将该光氧化还原/铜协同催化策略拓展至含末端烯烃结构的吡啶盐底物. 通过其与二乙基二硫代磷酸反应, 可合成一系列β-硫代磷酸连接的四氢呋喃化合物, 进一步展示了该策略在构建含磷杂环化合物中的应用潜力.
1,5-氢原子转移也是实现未官能化烷烃远程去饱和化的一种有效策略. 2022年, 俞寿云课题组[34]报道了一种可见光诱导、Pd(PPh3)4催化的N-烷氧基吡啶盐远程去饱和化反应(Scheme 17). 该反应适用于伯醇和仲醇衍生的N-烷氧基吡啶盐, 并且能兼容未保护的醛基和羟基等官能团. 值得注意的是, 该反应可以放大至2 mmol规模, 并以72%的分离收率获得目标产物, 体现出良好的实用性. 此外, 该方法还可用于结构复杂分子的后期修饰, 例如石胆酸(lithocholic acid)衍生物中的烯烃修饰, 进一步证明了其在药物分子修饰和潜在工业应用中的价值. 该策略也为碳自由基或氮自由基介导的远程去饱和化反应提供了有益补充.
根据紫外-可见吸收光谱、Stern-Volmer淬灭实验、自由基捕获实验的分析并参考以往相关文献, 作者提出了可能的自由基链式反应机理. 蓝光激发Pd(0)配合物后, 激发态Pd(0)物种通过单电子转移过程还原N-烷氧基吡啶盐17c, 促使其发生N—O键裂解, 生成烷氧基自由基17d, 并引发自由基链式过程. 随后, 烷氧自由基17d经分子内1,5-氢原子转移转化为远端碳中心自由基17e; 该碳自由基17e进一步被另一分子N-烷氧基吡啶盐17c单电子氧化, 生成碳正离子17f, 同时再生烷氧基自由基17d, 从而维持链式循环. 最终, 碳正离子17f经去质子化得到最终的去饱和产物, 而烷氧基自由基17d则进入下一轮催化循环.
七元氧杂环氧庚烷骨架广泛存在于多种天然产物和生物活性分子中. 因此, 开发高效构建氧杂环庚烷骨架的合成方法一直受到有机合成和药物化学领域的广泛关注. 2023年, 刘峰课题组[35]报道了一种光氧化还原催化的N-烷氧基吡啶盐与1,3-二烯/1,3-烯炔的[5＋2]环加成反应, 合成了一系列结构多样的含烯烃/炔烃的氧杂环庚烷类化合物, 为高效构建重要的氧杂环庚烷骨架提供了一种新颖且实用的合成平台(Scheme 18). 该反应通过烷氧基自由基介导的分子内1,5-HAT过程, 实现了远端未活化C(sp3)—H键的选择性官能化, 表现出良好的官能团耐受性以及优异的化学选择性和位点选择性. 该方法适用于结构多样且官能团复杂的分子体系, 并成功应用于复杂天然产物的后期修饰. 例如, 源自石胆酸(lithocholic acid)和油菜素甾醇(brassino-steroid)的N-烷氧基吡啶盐均能顺利与1-苯基丁-1,3-二烯反应,并以满意收率得到含氧杂环庚烷结构的多环化合物, 进一步体现了该策略在复杂分子修饰中的应用潜力.
作者提出了可能的反应机理. 激发态光催化剂Ir(III)*对N-烷氧基吡啶盐18a进行单电子还原, 生成烷氧基自由基18f. 烷氧基自由基18f经分子内1,5-HAT生成远端烷基自由基18g. 18g与1,3-二烯18h发生加成, 形成相对稳定的烯丙基自由基18i. 该中间体18i被Irᴵⱽ物种氧化为烯丙基碳正离子18j, 同时再生Ir(III)光催化剂并完成光氧化还原催化循环. 最后, 18j经分子内环化反应, 生成目标产物18k或18l.
作者提出了可能的反应机理. Cu(II)将亚磺酸钠19d氧化为磺酰自由基19e, 同时自身被还原为Cu(I)物种. 磺酰自由基19e在过量亚磺酸钠存在下发生脱氧过程, 形成中间体19f. 中间体19f进一步发生歧化, 产生硫基自由基19g及磺酰自由基19e. 实验表明, 中间体19f可能存在另两种竞争性转化路径: (1)与自由基19e偶联生成产物19i; (2)自身二聚生成产物19j. 其中, 硫基自由基19g既可发生二聚生成产物19k, 也可与自由基19e偶联形成产物19l. 另一方面, 在可见光照射下, 激发态光催化剂4CzIPN*对N-烷氧基吡啶盐19a进行单电子还原, 生成烷氧基自由基19m, 随后, 通过分子内1,5- HAT产生烷氧基自由基19n. 该烷氧基自由基19n与自由基中间体19i、19j或19k偶联得到目标产物19o. 此外, 自由基19n也可与自由基19l偶联生成副产物19p.
3 N-烷氧基吡啶盐作为氧自由基前体参与双键官能团化
由N-烷氧基吡啶盐生成的烷氧基自由基, 除可通过氢原子转移过程参与C—H/X—H键官能化外, 还可被烯烃等自由基捕获剂以分子间或分子内方式捕获, 从而实现双键的官能团化反应. 该类转化为烯烃的烷氧基化、氧化双官能团化以及氧杂环构建提供了新的策略. 2018年, Dagousset团队[37]首次报道了光氧化还原催化产生的烷氧基自由基与烯烃的加成氧化反应, 高效实现了烯烃的双官能团化反应, 获得了一系列具有反马氏规则区域选择性的官能化醚类化合物(Scheme 20). 作者分别在批量反应(batch)和连续流(flow)两种条件下对该光催化羟基烷氧基化反应的底物范围进行了考察. 结果表明, 该反应具有良好的官能团兼容性, 多种含卤素、醚、硫醚、酰胺和硼酸酯等官能团的烯烃衍生物均可顺利参与反应, 并以良好收率得到相应目标产物. 连续流条件下的放大实验未观察到明显收率降低, 进一步体现了连续流技术在该类光化学转化中的高效性和放大优势. 此外, 其他由伯醇或仲醇衍生, 并带有卤素、叠氮基、氰基、酯基、三氟甲基和磺酰基等官能团的N-烷氧基吡啶盐也适用于该反应, 能够以良好收率得到相应的加成产物. 通过向反应体系中加入醇或乙腈, 该方法还可进一步拓展至二烷氧基化或胺烷氧基化产物的合成, 为复杂烷氧基化合物的快速构建提供了有力工具.
基于自由基捕获实验和自旋捕获/电子顺磁共振实验的结果, 作者证实反应经历自由基过程, 并提出了如Scheme 20所示的可能反应机理. 首先, 激发态光催化剂Ir(ppy)3*通过单电子转移将N-烷氧基吡啶盐20b还原, 经N—O键裂解生成烷氧基自由基20d. 该自由基对烯烃底物20a进行加成, 形成苄位稳定的碳中心自由基20e. 随后, 自由基中间体20e被氧化态光催化剂Ir(ppy)3＋经单电子氧化, 生成同样位于苄位的稳定碳正离子20f. 最终, 碳正离子20f被体系中的水、醇或乙腈等亲核试剂捕获, 分别得到相应的烷氧基化产物20c.
Hong及其团队以N-烷氧基吡啶盐作为自由基前体, 发展了多个烯烃双官能团化反应策略. 2019年, 该团 队[38]以3-膦酰基喹啉酮为光催化剂, N-(戊-4-烯-1-氧基)基吡啶盐为底物, 发展了一种可见光诱导的级联烷氧基自由基环化/吡啶化反应新策略(Scheme 21). 该方法在温和、无金属条件下, 以好的官能团耐受性、优异的区域选择性和位点选择性获得了吡啶桥链四氢呋喃类重要杂环骨架. 此外, 含共轭二烯链的吡啶盐底物也能够参与该反应, 从而为吡啶并双环类复杂骨架的构建提供了简洁高效的合成路径. 该策略还可用于复杂生物活性分子的后期修饰, 并能够兼容底物分子中的多种官能团, 进一步体现了其良好的合成实用性和应用潜力.
该反应的催化循环始于N-烷氧基吡啶盐21d对激发态光敏剂21c*的单电子还原, 生成光敏剂自由基阳离子21c•+, 同时促使21d发生N—O键裂解并释放烷氧基自由基21e. 随后, 烷氧基自由基21e对分子内双键发生加成, 并经5-exo-trig环化构建四氢呋喃环, 同时生成碳自由基21f. 该亲核性烷基自由基进一步进攻另一分子N-烷氧基吡啶盐21d的吡啶环, 形成自由基阳离子中间体21g. 随后, 该反应可能通过自由基链式途径继续进行: 自由基阳离子中间体21g经去质子化生成中性吡啶基自由基21h, 后者进一步发生N—O键均裂, 释放目标产物并再生烷氧基自由基21e, 从而推动链式反应持续进行. 此外, 该反应也可能经光氧化还原催化循环完成. 具体而言, 自由基阳离子中间体21g可被光敏剂自由基阳离子21c+•单电子氧化, 生成相应的吡啶鎓中间体, 同时再生基态光催化剂21c. 随后, 该中间体经去质子化形成烷基化吡啶盐21h, 并进一步通过单电子转移过程发生N—O键裂解, 释放最终产物和烷氧基自由基21e, 从而维持催化循环并促进反应进行.
该反应由三氟甲基自由基对底物22f中末端烯烃的选择性加成引发, 生成的亲核性烷基自由基22g随后发生分子内自由基加成, 选择性进攻吡啶盐C2位, 形成自由基阳离子中间体22h. 该中间体经去质子化及N—O键断裂, 生成烷氧基自由基22i. 随后, 烷氧基自由基22i可有效引发自由基链式传递过程, 这一点可由该反应较高的量子产率Ф为5.1 (>1)得到证明. 此外, 反应体系中也可能存在经单电子转移还原进行的替代性光氧化还原催化路径, 以维持光催化剂的持续再生和循环利用.
羰基是一类重要的基础结构单元, 由于其兼具亲电性的羰基碳和亲核性的α-碳, 因而表现出丰富而多样的反应活性. 2019年, Hong及其团队[40]报道了N-α-烯氧基吡啶盐的光还原反应, 在温和条件下实现了分子内吡啶基的选择性C2—H活化, 构建多种γ-吡啶基酮化合物(Scheme 23). 密度泛函理论计算表明, 烯烃的最高占据轨道(HOMO)和α-羰基自由基的单占分子轨道(SOMO)具有良好的能级匹配; 同时, 反应生成的烷基自由基SOMO与吡啶盐的LUMO之间能隙较小, 也表现出较好的轨道匹配. 因此, 该烷基自由基可作为亲核性自由基物种, 优先进攻吡啶盐底物的C2位, 从而实现高选择性的分子内吡啶基化反应.
该反应可兼容多样化的底物结构, 并可以用于复杂生物活性分子的后期修饰, 具有重要的合成应用价值. 在该反应条件下, 源自丙磺舒(probenecid)、L-酪氨酸(L-Tyrosine)、雌酮(estrone)、环丙贝特(ciprofibrate)、S-萘普生(S-naproxen)和丁香酚(eugenol)等复杂分子的底物均能顺利发生碳-吡啶化反应, 并以良好结果得到相应产物.
作者通过自由基捕获、EPR以及荧光淬灭等实验对反应机理进行了研究, 结果表明该反应可能经历如下过程: 首先, 激发态 [RuII]*被硫叶立德24f经单电子转移还原猝灭, 生成硫鎓叶立德自由基24g及还原态光催化剂[RuI]. [RuI]继而经SET还原N-甲氧基吡啶盐24h, 生成亲电性烷氧基自由基中间体24i, 并再生基态光催化剂[RuII], 完成光催化循环. 作者推测, 瞬态烷氧基自由基24i可通过与Cu(I)盐配位得以稳定, 从而促进其后续自由基加成. 24i对原位生成的2-乙烯基苯酚盐24j的烯烃进行自由基加成, 生成苄基自由基中间体24k并释放Cu(I). 随后, 24k被持久性自由基24g捕获形成中间体24m, 最终经分子内SN2取代反应得到环化产物24n.
对照实验、荧光淬灭实验结果表明, 该反应同时依赖光照与IrIII催化剂. 其量子产率Φ小于0.45, 说明光催化循环是主要路径, 而非长链自由基机理. 在光照下, IrIII催化剂被激发至激发态, 激发态Ir(ppy)3具有足够的还原能力, 可通过单电子转移将25b或25c还原, 生成相应的自由基. 随后, 该自由基选择性地加成至底物25a的γ位, 形成更为稳定的烯丙基自由基中间体25e. 25e经SET氧化转化为碳正离子25f, 继而发生脱硅基反应, 最终得到目标产物25d.
2024年, 许鹏飞课题组[43]以N-烷氧基吡啶盐为双官能团化试剂, 发展了一种可见光催化烯烃的分子间烷氧基吡啶化反应, 实现了烯烃的双官能团化转化 (Scheme 26). 该策略将N-乙烯基酰胺、乙烯基醚及未活化烯酸酯等底物转化为相应的吡啶和烷氧基同时加成的产物, 为含吡啶结构单元的官能化分子构建提供了有效方法. 该反应底物适用范围宽泛, 涵盖多种结构类型. 对于芳基取代烯烃, 苯环对位或间位连有给电子基团(如甲氧基)或吸电子基团(如氟、氯、溴、三氟甲基和酯基等)时, 均能顺利参与反应, 并以58%~98%的收率得到目标产物. 含杂芳基取代基的底物, 如吡啶基、呋喃基和噻吩基取代烯烃, 也表现出良好的反应兼容性. 此外, N-Boc保护的乙烯基胺、N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺以及乙烯基醚等底物均可适用于该体系, 进一步拓展了该方法的适用范围. 在吡啶盐底物方面, C4位带有氰基、卤素或苯基取代基的N-烷氧基吡啶盐, 以及N-乙氧基吡啶盐等均能顺利发生反应, 并以中等至良好的收率得到相应产物. 值得注意的是, 该反应表现出较高的C4位选择性, 未观察到C2位加成产物, 表明该体系在区域选择性控制方面具有明显优势.
N,O-螺环胺缩醛骨架是一类特殊的螺杂环结构单元, 广泛存在于天然及合成的生物活性分子中. 2025年, 易东课题组[44]利用N-δ-烯基氧基吡啶盐作为自由基前体, 与乙烯基叠氮发生加成串联反应, 一步构建C—O、C—C和C—N三个化学键, 实现了烯烃的1,1,2-三官能团化, 同时形成螺环季碳中心, 实现了N,O-螺缩胺的合成 (Scheme 27). 该反应条件温和, 官能团耐受性良好. 一系列乙烯基叠氮化物, 包括苯环对位、间位或邻位带有给电子基团或吸电子基团的底物, 均能与N-吡啶盐顺利反应, 以较高的收率得到相应的N,O-螺环胺缩醛. 该策略不仅适用于伯烷氧基自由基中间体, 还可成功拓展至仲烷氧基自由基, 从而构建含有2-取代四氢呋喃环的产物. 带有环状骨架(如环丁基、环戊基和环己基)的N-(ω-烯基氧基)吡啶盐也能顺利发生1,1,2-三官能化反应, 得到具有两个相邻螺环季碳中心的双螺环产物. 当使用碳链更长的N-(ω-烯基氧基)吡啶盐作为烷氧基自由基前体时, 通过6-exo-trig氧自由基环化, 也能成功实现乙烯基叠氮化物与未活化烯烃的1,1,2-三官能化, 以较好的效率得到含四氢吡喃环的产物. 将该方法学用于生物活性分子的后期修饰、进一步的放大实验、产物的进一步衍生转化, 均证实该反应的工业应用潜力.
作者进一步提出了可能的催化循环. 首先, 在可见光照射下Ir(III)激发至其激发态Ir(III)*. 随后, 27d对激发态Ir(III)*发生单电子氧化淬灭, 触发N—O键断裂, 生成烷氧自由基27e, 同时形成光催化剂的氧化态Ir(IV). 此外, 自由基27e可通过路径II直接发生N—O键均裂产生. 烷氧基自由基27e继而发生分子内5-exo- trig氧自由基环化反应, 生成带有四氢呋喃结构的亲核性烷基自由基27f, 该自由基被27g捕获, 伴随N2分子的释放形成亚胺自由基27i. 随后, 自由基27i经历1,5-HAT, 生成α-氨基碳自由基27j, 与亚胺基团发生分子内5-endo-trig环化, 得到含有更为稳定的苄基自由基的吡咯啉物种27k. 最终, Ir(IV)对自由基27k进行单电子转移氧化, 并经去质子化过程释放N,O-螺环胺缩醛产物27n, 同时实现基态光催化剂的再生. 另一种可能路径亦不能完全排除. 模型反应的量子产率测定值 (Φ=6.2)表明, 自由基27k亦可能被27d氧化, 生成阳离子中间体27l及烷氧基自由基27e, 后者沿自由基链式路径(路径III)持续进行反应.
4 β-裂解及与亲核试剂反应
除氢原子转移、自由基加成和远程C(sp3)—H官能化等反应模式外, N-烷氧基吡啶盐生成的烷氧基自由基还可通过与亲核试剂结合或-裂解等途径实现多样化转化.
2020年, Lakhdar团队[45]发展了一种可见光催化下N-烷氧基吡啶盐与亚磷酸酯反应合成磷酸酯的新方法(Scheme 28). 该方法避免了传统磷酸酯合成中毒性磷卤化物或过量氧化剂的使用, 反应条件温和, 底物适用范围广泛. 多种伯烷氧基吡啶盐, 包括含苄基、烯丙基、炔丙基和长链烷基等取代基的底物, 以及仲烷氧基吡啶盐, 均能顺利参与反应, 并转化为相应的磷酸酯产物. 值得注意的是, 对于含烯烃或炔烃结构的吡啶盐底物, 反应未发生分子内自由基环化, 而是优先形成磷酸酯产物, 表明该体系中烷氧基自由基与亚磷酸酯的反应具有较高竞争优势. 此外, 亚磷酸酯底物也可由三甲酯拓展至三乙酯和三异丙酯. 具有天然相关性的咖啡因及5'-磷酸核苷均能经该方法实现磷酸酯, 充分展示了该方法在生物相关分子的后期修饰能力.
作者提出了该反应可能的机理. 首先, 蓝光照射下fac-Ir(ppy)3生成强还原性的激发态[fac-Ir(ppy)3]*, 后者经单电子转移还原N-烷基吡啶盐28e, 生成烷氧基自由基28g并释放吡啶. 28g与亚磷酸酯28d结合形成磷中心自由基28h, 随后经快速β-断裂生成磷酸酯产物28f(路径I). 磷自由基28h也可通过另一路径转化(路径II), 被氧化态光催化剂[fac-Ir(ppy)3]•＋或吡啶盐28e氧化, 经单电子转移形成鏻离子28j. 最终, 原位生成的吡啶与鏻离子28j发生Arbuzov型亲核取代反应, 生成目标磷酸酯28f和N-甲基吡啶盐28l, 完成催化循环. 量子产率测定结果支持路径后者为更可能的途径.
经紫外-可见吸收光谱分析发现, N-烷氧基吡啶盐与NaI能够形成EDA复合物, 该复合物进一步与NHC配位而得到活化(路径I). 对该三元复合物29d进行光照后, 可产生α-碳自由基29e、碘自由基及2,6-二甲基吡啶. 随后发生的自由基-自由基偶联反应生成α-碘代酮中间体29f, 该中间体再与亲核试剂作用, 最终得到α-官能化酮产物29g. 与此同时, 原位生成的2,6-二甲基吡啶可使相应的氮杂环卡宾前体盐去质子化, 从而再生NHC催化剂(路径I). 在此过程中, NHC通过两中心三电子相互作用稳定生成的碘自由基, 进而显著提升了碘化反应的效率. 此外, 该反应也可能经由α-碳自由基与叠氮自由基的交叉偶联路径进行, 但该途径效率较低(路径II).
作者为该反应提出了链式反应模式. 在蓝光照射下, 光催化剂被激发至激发态, 继而通过单电子转移过程将N-烷氧基吡啶盐30c还原, 生成PC•+与烷氧基自由基30d, 同时释放出4-甲基吡啶. 随后, 生成的氧自由基30d迅速发生β-裂解, 生成碳中心自由基30e. 该烷基自由基30e进一步与N-烷氧基吡啶盐发生自由基加成反应, 形成自由基中间体30f. 中间体30f经光催化剂氧化并去质子化, 得到相应的吡啶盐30g, 进一步经单电子还原过程生成目标产物30h, 同时再生烷氧基自由基30d参与下一轮催化循环.
5 结论与展望
近年来, 随着可见光氧化还原反应的不断发展, N-烷氧基吡啶盐的自由基生成方式已从传统的过量金属试剂介导逐渐转向光催化调控下的温和、可控路径. 这一转变使高活性烷氧基自由基能够在更加温和和实用的条件下产生, 并为其后续选择性转化奠定了重要基础. 目前, 围绕N-烷氧基吡啶盐已发展出多种反应模式, 包括氢原子转移、自由基加成、远程C(sp3)—H官能化、β-裂解以及自由基偶联等. 这些策略能够高效、高选择性地实现C—H/X—H键和碳碳双键等结构单元的官能化, 并已成功应用于多种具有重要应用价值的药物分子、天然产物及复杂骨架的后期修饰, 充分展示了该类试剂在可见光诱导自由基合成中的独特优势和广阔应用前景.
尽管该领域取得了显著进展, 仍有一些挑战性问题值得关注. 首先, 从原子经济性角度看, 亟需开发更高效、环境友好的光催化方法, 涉及更丰富多样的杂芳氮氧化合物, 充分发挥N-烷氧基吡啶盐作为烷氧基自由基源和杂芳亲电体的双重角色, 实现杂芳环的官能团化修饰. 特别地, 发展廉价有机光催化剂以替代贵金属光氧化还原体系, 采用可持续溶剂体系, 并探索可见光驱动的流动合成放大工艺, 显著提升该方法的可持续性和工业化潜力. 其次, 当前的反应模式主要依赖自由基介导的氢转移和加成反应, 这在一定程度上限制了烷氧基自由基物种更为通用的合成应用. 未来, 若能将烷氧基自由基与过渡金属催化、路易斯酸催化或有机催化相结合, 发展新型催化模式, 将促进全新合成范式的建立. 在此基础上, 引入不对称催化构建手性中心、拓展至复杂药物分子的后期修饰, 将是推动该领域走向绿色合成和实用化应用的关键突破口. 此外, 烷氧自由基的氢原子转移、β-裂解、加成反应这三种基本反应模式天然存在竞争关系, 如何借助催化剂或添加剂调控其活性, 发展更具选择性的转化路径, 进一步提升其合成潜力, 也是未来研究的重要方向.
(Li, L.)