全碳四取代烯烃广泛存在于天然产物、药物分子及有机功能材料中, 烯烃的几何构型(E/Z)通常对其生物活性具有决定性影响(图1)[1]. 因此, 发展高效、高立体选择性的全碳四取代烯烃合成方法, 不仅是有机合成化学领域的重要课题, 也具有显著的药物化学应用价值. 传统的烯烃构建方法包括Wittig反应、Peterson消除、烯烃复分解及Heck反应等, 在大多数情况下更适用于二取代或三取代烯烃的合成. 近年来, 过渡金属催化的交叉偶联反应是构建四取代烯烃的有力手段[2-4], 然而生成的烯基金属中间体容易发生Z/E异构化, 加之四取代烯烃的E和Z异构体之间自由能差异小, 导致产物的立体选择性往往较低. 目前, 通过构型反转的交叉偶联策略, 从E-烯基底物出发, 专一性合成Z构型四取代烯烃的方法仍未实现.
相比于烯基三氟甲磺酸酯等其他类型的烯基亲电试剂[5], 烯基乙酸酯是一类原子经济性高、环境友好的烯基亲电试剂, 在交叉偶联领域受到广泛关注. 然而, 目前已发展的方法大多主要依赖于环状、未取代或单取代的烯基乙酸酯, 普适性十分有限[6-7]. 通过多取代烯基乙酸酯的C—O键活化合成单一构型的全碳四取代烯烃极具挑战, 特别是从热力学稳定的E-烯基乙酸酯出发, 采用立体反转策略直接构建Z-四取代烯烃, 更是难点所在.
近日, 苏州大学材料与化学化工学部李杰及其合作者[8]报道了一种钴催化的立体反转交叉偶联策略, 通过活化C—O键, 以E-烯基乙酸酯和有机锌试剂为底物, 1,10-菲罗啉为配体, 高效、高立体选择性地构建了全碳四取代Z-烯烃(Scheme 1). 作者在E-烯基乙酸酯底物中引入一个可参与配位的酯基或酰胺基团, 通过调控二面角扭转, 形成酯基与金属配位的Z-烯基钴中间体, 从而实现了全碳四取代Z-烯烃的立体反转式合成. 该策略条件温和、操作简便, 为高效合成全碳四取代Z-烯烃提供了重要手段.
该催化体系兼容含酯基、氰基、磺酰胺和烯烃等多种官能团的四取代烯基乙酸酯底物, 并能选择性活化C(sp²)—OAc键, 保留C(sp²)—Br/OTs/OTf键. 反应产率最高达98%, 多数底物获得中等以上产率及Z∶E>50∶1的立体选择性. E-、Z-及E/Z混合的烯基乙酸酯均可通过立体反转、立体保持和立体收敛型的Negishi交叉偶联反应转化为全碳四取代Z-烯烃. 该方法已被成功用于香茅醇、布洛芬及胆固醇等复杂分子的后期修饰及药物类似物的合成, 展现了良好的药物化学应用潜力.
在机理研究方面, 动力学实验表明, 该反应对钴催化剂表现为一级动力学关系, 而对烯烃和有机锌试剂均表现为零级动力学关系. 此外, 作者合成并分离了1,10-菲罗啉配位的零价钴催化剂, 验证了其在立体反转与立体保持两类反应中均具有催化活性, 由此表明零价钴可能是反应的催化活性物种. 结合密度泛函理论(DFT)计算, 作者提出了可能的催化循环路径(Scheme 2).
综上所述, 李杰课题组发展了一种钴催化的立体反转C—O键活化策略, 通过Negishi交叉偶联反应, 成功解决了全碳四取代Z-烯烃合成中长期存在的立体选择性控制难题. 该方法具有底物适用范围广、官能团兼容性好、立体选择性高及反应条件温和等优点. 该工作不仅为四取代Z-烯烃的合成开辟了新的路径, 也为药物分子及天然产物的后期立体选择性修饰提供了实用工具, 是全碳四取代烯烃合成领域的一项重要进展.
(Zhao, C.)