1,3,5,7-环辛四烯(COT)是8π电子反芳香性体系, 采用非平面桶形构象以破坏环状π电子的共轭与离域, 其构象翻转能垒约为41.8 kJ•mol-1. COT的非平面特性激发了研究者对构象更稳定且具有光学活性的类似物的广泛兴趣. 其中, 四苯烯(一种由四个苯基通过连续邻位连接形成的八元环结构)已成为重要的研究对象(Scheme 1)[1]. 研究表明, 取代四苯烯即使无立体中心也可具有固有手性. 这些非典型手性分子已在不对称催化、液晶材料、分子机器、有机电子材料和手性识别系统等多个领域获得应用[2-3]. 然而, 从无环前体构建刚性的四苯烯骨架需要克服不利的焓、熵及跨环相互作用, 导致反应条件苛刻、产率低且底物适用范围有限.
固有手性四苯烯衍生物的合成非常具有挑战性, 现有的合成方法主要有两种(Scheme 2): Cu介导的Ullmann偶联反应与Rh催化的[2+2+2]三炔环加成反应[4-6], 但是, 该领域仍然存在许多亟待解决的挑战性问题. 例如, 将其中一个苯环替换为杂芳环(如呋喃、吡咯)的四苯烯类似物的催化不对称合成尚未见报道. 更重要的是, 合成兼具多重手性元素的化合物已成为一个新兴的研究方向[7]. 因此, 发展兼具固有手性和中心手性的四苯烯类似物的催化不对称合成方法, 已成为该领域的一个挑战性问题.
为了解决上述挑战性问题, 中国科学院广州医药与健康研究院朱强课题组[8]基于其对固有手性的深入理解, 通过手性氮杂环卡宾(NHC)催化的双醛分子内安息香缩合反应, 实现了兼具固有手性和中心手性的四苯烯类似物的不对称合成[9]. 如Scheme 3所示, 双醛底物1可转化为一系列八元环α-羟基酮产物2. 该类骨架因构象缺乏柔性, 呈现出固有的马鞍形手性, 同时兼具中心手性, 从而实现了优异的立体选择性控制(dr>20∶1, up to 94% ee). 将其中一个苯环替换为呋喃或噻吩等杂芳环时, 反应同样能顺利进行; 苯环上连有两个噻吩基或呋喃基时, 也能以高的收率和优秀的立体选择性获得相应的产物. 值得注意的是, NHC催化构建手性八元环骨架鲜有报道, 这是由于构建手性中环过程中需要克服不利的熵效应、跨环相互作用以及构象控制等难题[10].
在此基础上, 作者进一步考察了该产物的合成应用(Scheme 4). 产物2a与乙炔基溴化镁发生亲核加成反应, 以优良的立体选择性和收率得到邻二醇产物3. 随后, 邻二醇3与芳基碘化物经Sonogashira偶联反应, 以高对映选择性转化为相应的呋喃衍生物4. 此外, 通过光催化可将呋喃环中的氧原子替换为苄胺, 获得吡咯稠合产物5, 表明骨架编辑过程中马鞍形构象保持稳定; 该新型手性吡咯稠合骨架具有多个活性位点, 便于进一步衍生化. 最后, 4a与苯炔中间体顺利发生Diels-Alder反应, 再经张力释放的去氧芳构化, 以中等收率和良好的对映选择性得到萘嵌入的四苯烯类似物6.
综上所述, 朱强课题组为了解决合成固有手性四苯烯衍生物中存在的挑战性问题, 基于手性NHC催化的双醛分子内安息香缩合反应, 构建了兼具固有手性和中心手性的四苯烯类似物, 获得了高的非对映和对映选择性. 该方法为催化不对称合成具有多重手性元素的四苯烯类似物, 提供了一种高立体选择性的策略, 并且对多种取代底物均表现出优异的兼容性. 通过对产物中α-羟基酮结构单元进行化学转化, 可以高效合成呋喃、吡咯及萘嵌入的手性四苯烯类似物. 该工作不仅为固有手性家族增添了新成员, 而且也为催化不对称合成具有多重手性元素的分子提供了范例.
(Zhao, C.)