1,2-氨基醇结构广泛存在于各类生物活性分子与药物分子中[1], 同时作为多功能合成前体和优势手性配体被广泛应用于有机合成领域(Scheme 1). 因此, 开发高效、普适的合成方法一直是该领域的研究热点, 然而能够通用化构建这一手性母核的不对称合成手段仍十分有限. 目前主要合成路径包括: 有机金属试剂对手性亚胺的亲核加成[2]、氨基酮不对称还原[3]、Sharpless不对称氨基羟基化反应[4]、环氧/氮杂环丙烷开环反应等[5]. 但这些传统方法往往需要依赖苛刻的反应试剂、贵金属催化剂, 或需要从特定底物经多步转化制备产物. 这些局限性影响了选择性, 并阻碍了后期官能团化修饰.
与之相比, 地球丰产过渡金属催化为从简单原料出发构建复杂手性分子提供了强大的合成平台. 其中Baran课题组[6]开创性地实现了手性富集氨基醇的模块化合成, 相关体系以光学纯丝氨酸/异丝氨酸衍生氧化还原活性酯为原料, 在镍催化、电催化体系下与C(sp2)亲电试剂发生非对映选择性脱羧偶联, 该类反应的高非对映选择性依赖于预先引入的手性辅基试剂. 近年来, 镍催化烷基亲电试剂与多种偶联试剂的不对称交叉偶联反应取得了显著进展[7], 尽管如此, 目前仍缺乏能够从易得前体出发, 模块化、发散性且对映汇聚式合成α-和β-手性邻氨基醇的方法.
近日, 中国科学技术大学王细胜团队[8]依托其在不对称交叉偶联领域的系统性研究积累, 创新性开发一类互补型对映汇聚合成新策略: 选用商品化外消旋丝氨酸、异丝氨酸衍生的氧化还原活性酯作为烷基自由基前体, 与芳基亲电试剂进行对映汇聚式的脱羧交叉偶联, 规避了传统方法预先安装手性辅基的冗长操作. 该反应通过单电子转移产生烷基自由基, 继而与芳基镍物种结合, 在手性配体诱导下经还原消除实现立体选择性C—C键构建, 从而将廉价易得的丝氨酸/异丝氨酸转化为高对映纯度的α-或β-芳基取代的1,2-氨基醇类化合物, 为手性邻氨基醇骨架的高效构建提供了全新合成思路.
该反应表现出广泛的底物普适性, 丝氨酸衍生的氧化还原活性酯可与各类给电子或吸电子取代的芳基碘化物顺利进行反应, 以中等至优秀的收率和高对映选择性得到α-芳基取代的1,2-氨基醇类化合物(Scheme 2). 通过更换配体为(L2)时还可扩展至异丝氨酸衍生物, 实现β-芳基取代的1,2-氨基醇类化合物的合成(Scheme 3).
图式2 丝氨酸衍生物作为自由基前体的代表性产物举例Scheme 2 Representative examples of serine-derived radical precursors |
在合成应用方面, 该方法适用于多种N-保护基, 并能对复杂药物分子进行后期功能化. 此外, 反应可放大至克级规模合成而不损失效率或对映选择性, 且催化剂负载量可低至1 mol%. 所得产物可进一步进行Suzuki偶联、保护基选择性脱除以及羟基衍生化(酯化、叠氮化), 为手性1,2-氨基醇的模块化构建提供了高效、通用的平台.
通过自由基捕获、循环伏安等机理实验, 作者提出了可能的反应机理(Scheme 4): 在Mn和NaI的协同作用下, 丝氨酸或异丝氨酸衍生的氧化还原活性酯经单电子还原生成相应的烷基自由基中间体A; 同时, Ni(0)与芳基碘化物发生氧化加成生成芳基-Ni(II)络合物B. 随后, 自由基A被B捕获, 形成Ni(III)中间体C, 再经对映选择性还原消除得到C(sp2)-C(sp3)偶联产物, 并生成Ni(I)物种D. 最后, Mn将D还原再生Ni(0), 完成催化循环. 值得注意的是, 从D-和L-丝氨酸出发, 均以几乎相同的收率和对映选择性得到同一构型产物, 证实该过程为对映汇聚路径而非底物手性诱导.
综上所述, 王细胜团队成功开发了一种镍催化的对映汇聚式脱羧芳基化反应, 以消旋的丝氨酸和异丝氨酸衍生的氧化还原活性酯为烷基自由基前体, 与芳基卤化物在温和条件下高效构建手性α-和β-芳基取代邻氨基醇. 该工作不仅解决了传统方法中依赖手性辅基、贵金属或多步合成的局限性, 更展示了镍催化结合手性配体在控制自由基型碳碳交叉偶联立体化学中的强大能力, 为模块化、发散式合成手性1,2-氨基醇骨架提供了通用平台, 也为发展更多基于自由基过程的对映汇聚式交叉偶联反应开辟了新思路.
(Lu, Y.)