A Review of Research on mTOR Inhibitors

Abstract

mTOR, a serine/threonine kinase, is a target molecule of rapamycin. In cells, mTOR acts as the catalytic subunit of two functionally distinct complexes, called mTORC1 and mTORC2. These complexes coordinate a variety of processes that include gene transcription, protein translation initiation, ribosome biosynthesis, apoptosis and many other biological processes. Dysregulation of mTOR signal pathway is closely related with tumorigenesis. Inhibition of mTOR pathway leads to an effective block of abnormal signal transduction and blocks the development of cancer. Traditional mTOR inhibitors are rapamycin and its derivatives, among which everolimus and temsirolimus have already been approved for the treatment of renal-cell carcinoma. In addition, a number of small molecule inhibitors of mTOR, including several PI3K/mTOR dual inhibitors, have been developed. NVP-BEZ235, PKI587, PKI179, GSK2126458, AZD8055 and WYE-354 have entered the clinical stage.

Key words: mTOR inhibitor, rapamycin, anti-tumor, immunosuppression

Cite this article

TANG Yan, GONG Yue-Song, XU Yun-Gen, YOU Qi-Dong. A Review of Research on mTOR Inhibitors[J]. Chin. J. Org. Chem., 2011, 31(07): 1144-1154.

Export EndNote|Reference Manager|ProCite|BibTeX|RefWorks

share this article

References

[1] Marone, R.; Cmijanovic, V.; Giese, B.; Wymann, M. P. Biochim. Biophys. Acta. 2008, 1784, 159.

[2] Brown, E. J.; Albers, M. W.; Shin, T. B.; Ichikawa, K.; Keith, C. T.; Lane, W. S.; Schreiber, S. L. Nature, 1994, 369, 756.

[3] Vezina, C.; Kudelski, A.; Sehgal, S. N. Antibiot, 1975, 28, 721.

[4] Holmes, D. F.; Gilpin, C. J.; Baldock, C.; Ziese, U.; Koster, A. J.; Kadler, K. E. P. Natl. Acad. Sci.2001, 98, 7307.

[5] Helliwell, S. B.; Wagner, P.; Kunz, J.; Deuter-Reinhard, M.; Henriquez, R.; Hall, M. N. Mol. Cell. Biol. 1994, 5, 105.

[6] Kim, D. H.; Sarbassov, D. D.; Ali, S. M.; King, J. E.; Latek, R. R.; Erdjument-Bromage, H.; Tempst, P.; Sabatini, D. M. Cell. 2002, 110, 163.

[7] Loewith, R.; Jacinto, E.; Wullschleger, S.; Lorberg, A.; Crespo, J. L.; Bonenfant, D.; Oppliger, W.; Jenoe, P.; Hall, M. N. Mol. Cell. 2002, 10, 457.

[8] Sncak, Y.; Thoreen, C. C.; Peterson, T. R.; Lindquist, R. A.; Kang, S. A.; Spooner, E.; Carr, S. A.; Sabatini, D. M. Mol. Cell. 2007, 25, 903.

[9] Sarbassov, D. D.; Ali, S. M.; Kim, D. H.; Guertin, D. A.; Latek, R. R.; Erdjument-Bromage, H.; Tempst, P.; Sabatini, D. M. Curr. Biol. 2004, 14, 1296.

[10] Frias, M. A.; Thoreen, C. C.; Jaffe, J. D.; Schroder, W.; Sculley, T.; Carr, S. A.; Sabatini, D. M. Curr. Biol. 2006, 16, 1865.

[11] Laura, R. P.; Xu, H.; Jér?me, B.; Rafa?, P.; Stephan, W.; Maria, D.; Adel, F. M. I.; Robert, G.; Mark, A. M.; Dario, R. A. Biochem. J. 2007, 405, 513.

[12] Sarbassov, D. D.; Ali, S. M.; Sabatini, D. M.; Curr. Opin. Cell. Biol. 2005, 17, 596.

[13] Sarbassov, D. D.; Ali, S. M.; Sabatini, S. Sheen, J. H.; Hsu, P. P.; Bagley, A. F.; Markhard, A. L.; Sabatini, D. M. Mol. Cell. 2006, 22, 159.

[14] Andrade, M.; Bork, P. Nat. Genet. 1995, 11, 115.

[15] Asnaghi, L.; Bruno, P.; Priulla, M.; Nicloin, A. Pharmacol. Res. 2004, 50, 545.

[16] Jacinto, E.; Hall, M. N. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4, 117.

[17] Guertin, D. A.; Sabatini, D. M. Cancer. Cell. 2007, 12, 9.

[18] Abraham, R. T.; Gibbons, J. J.; Clin. Cancer. Res. 2007, 13, 3109.

[19] Wullschleger, S.; Lo, E.; Hall, M. Cell. 2006, 124, 471.

[20] Wiederrecht, G. J.; Sabers, C. J.; Brunn, G. J.; Martin, M. M.; Dumont, F. J.; Abraham, R. T. Prog. Cell. Cycle. Res. 1995, 1, 53.

[21] Edinger, A. L.; Thompson, C. B. Mol. Biol. Cell. 2002, 13, 2276.

[22] Jaclyn, A. L.; Gideon, M. B.; Wendy, B. B.; Phillip, A. D. Drug. Resist. Updates. 2008, 11, 32.

[23] Vezina, C.; Kudelski. A.; Sehgal, S. N. J. Antibiot. 1975, 28, 721.

[24] Martel, R. R.; Klicius, J.; Galet, S. Can. J. Physiol. 1977, 55, 48.

[25] Houchens, D. P.; Ovejera, A. A.; Riblet, S. M.; Slagel, D. E. Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. 1983, 19, 799.

[26] Dumont, F. J.; Staruch, M. J.; Koprak, S. L.; Melino, M. R.; Sigal, N. H. Immunol. 1990, 144, 251.

[27] Flanagan, W. M.; Crabtree, G. R. Ann. NY. Acad. Sci. 1993, 696, 31.

[28] Sedrani, R.; Cottens, S.; Kallen, J.; Schuler, W. Trans, Proceedings. 1998, 30, 2192.

[29] Papadimitrakopoulou, V.; Soria, J. C.; Douillard, J. Y.; Giaccone, G.; Wolf, J.; Crino, L.; Cappuzzo, F.; Sharma, S.; Gross, S. H.; Shepherd, F. A. ASCO Annual Meeting Proceedings, 2007, 25.

[30] Yuan, R. R.; Andrea, K.; William, J. B.; David, L. Journal of Hematology & Oncology. 2009, 2. 45.

Yuan, R. R.; Andrea, K.; William, J. B.; David, L.

[31] Soria, J.; Shepherd, F. A.; Douillard, J.; Wolf, J.; Giaccone, G.; Crino, L.; Cappuzzo, F.; Sharma, S.; Gross, S. H.; Dimitrijevic, S.; Di, S. L.; Gardner, H.; Nogova, L.; Papadimitrakopoulou, V. Ann. Oncol. 2009, 20, 1674.

[32] Motzer, R.; Escudier, B.; Oudard, S.; Porta, C.; Hutson, T.; Bracarda, S.; Hollander, N.; Urbanowitz, G.; Ravaud, A. ASCO 2009 Genitourinary Cancers Symposium, Abstract 278.

[33] Shi, Y. J.; Gera, J.; Hu, L. P.; Hsu, J. H.; Bookstein, R.; Li, W. Q.; Lichtenstein, A. Cancer. Res. 2002, 62, 5027.

[34] Hudes, G.; Carducci, M.; Tomczak, P.; Dutcher, J.; Figlin, R.; Kapoor, A.; Staroslawska, E.; Sosman, J.; Mcdermott, D.; Bodrogi, I.; Kovacevic, Z.; Lesovoy, V.; Schmidt-wolf, I. G.; Barbarash, O.; Gokmen, E.; O’Toole, T.; Lustgarten, S.; Moore, L.; Motzer, J. N. Engl. J. Med. 2007, 356, 2271.

[35] Sessa, C.; Tosi, D.; Vigano, L.; Albanell, J.; Hess, D.; Maur, M.; Cresta, S.; Locatelli, A.; Angst, R.; Rojo, F.; Cocean, N.; Rivera, V. M.; Berk, L.; Haluska, F.; Gianni, L. Ann. Oncol. 2009

[36] Feldman, E.; Giles, F.; Roboz, G.; Yee, K.; Curcio, T.; Rivera, V. M.; Albitar, M.; Laliberte, R.; Bedrosian, C. L. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 6631.

[37] Luengo, J. I.; Yamashita, D. S.; Dunnington, D.; Beck, A. K.; Rozamus, L. W.; Yen, H. K.; Bossard, M. J.; Levy, M. A.; Hand, A. Newman-Tarr, T. Chem & Bio. 1995, 2, 471.

[38] Nelson, F. C.; Stachel, S. J.; Eng, C. P.; Sehgal, S. N. Bio & Med. Chem. Letters. 1999, 9, 295.

[39] Sedrani, R.; Jones, L. H.; Jutzi-Eme, A. M.; Schuler, W.; Cottens, S. Bio & Med. Chem. 1999, 9, 459.

[40] Maddess, M. L.; Tackett, M. N.; Brennan, P. E.; Spilling, C. D.; Scott, J. S.; Osborn, D. P.; Ley, S. V.

Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 591.

[41] Walker, E. H.; Pacold, M. E.; Perisic, O.; Stephens, L.; Hawkins, P. T.; Wymann, M. P.; Williams, R. L.

Mol. Cell. 2000, 6, 909.

[42] Wymann, M. P.; Bulgarelli-Leva, G.; Zvelebil, M. J. Mol. Cell. Biol. 1996, 16, 1722.

[43] Ihle, N. T.; Williams, R.; Chow, S.; Chew, W.; Berggren, M. I.; Paine, M. G.; Minion, D. J.; Halter, R. J.; Wipf, P.; Abraham, R.; Kirkpatrick, L.; Powis, G. Mol. Cancer. Ther. 2004, 3, 763.

[44] Vlahos, C. J.; Matter, W. F.; Hui, K. Y.; Brown, R. F. J. Biol. Chem. 1994, 269, 5241.

[45] Ballou, L. M.; Selinger, E. S.; Choi, J. Y.; Drueckhammer, D. G.; Lin, R. Z. J. Biol.Chem. 2007, 282, 24463.

[46] Yang, J.; Shamji, A.; Matchacheep, S.; Schreiber, S. L. Chem & Bio. 2007, 14, 371.

[47] Knight, Z. A.; Gonzalez, B.; Feldman, M. E.; Zunder, E. R.; Goldenberg, D. D.; Williams, O.; Loewith, R.; Stokoe, D.; Balla, A.; Toth, B.; Balla, T.; Weiss, W. A.; Williams, R. L.; Shokat, K. M. Cell. 2006, 125, 733.

[48] Stauffer, F.; Garcia-Echeverria, C.; Furet, P.; Capraro, H. G.; Holzer, P.; Maira, M. Proceedings of the American Association for Cancer Research (AACR), Los Angeles, CA. 2007, 3953.

[49] Stauffer, F.; Garcia-Echeverria, C.; Furet, P.; Capraro, H. G.; Holzer, P.; Maira, M.Proceedings of the American Association for Cancer Research (AACR), Los Angeles, CA. 2007, 269.

[50] Mutton, S. P.; Pass, M. WO 07066103, 2007.

[51] Lohar, M. V.; Mundada, R.; Bhonde, M.; Padgaonkar, A.; Deore, V.; Yewalkar, N.; Bhatia, D.; Rathos, M.; Joshi, K.; Vishwakarma, R. A.; Kumar, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3603.

[52] Hummersone, M. G.; Gomez, S.; Menear, K. A.; Cockcroft, X. F.; Edwards, P.; Loh, V. J. M. L.; Sm, G. C. M. WO 06090169, 2006.

[53] Hummersone, M. G.; Gomez, S.; Menear, K. A.; Simth, G. C. M.; Malagu, K.; Duggan, H. M. E.; Cockcroft, X. F.; Hermann, G. J. WO 07060404, 2007.

[54] Hummersone, M. G.; Gomez, S.; Menear, K. A.; Cockcroft, X. F.; Simth, G. C. M. WO 06090167, 2006.

[55] Hickson, I.; Smith, L. M.; Maguire, S. J.; Duggan, H. M. E.; Malagu, K.; Hummersone, M. G.; Menear, K. A.; Chresta, C. M.; Davies, B.; Pass, M.; Martin, N.; M.; Smith, G. C. M. AACR Annual Meeting, San Diego, CA, 2008.

[56] Chen, X.; Coate, H.; Crew, A. P.; Dong, H. Q.; Honda, A.; Mulvihill, M. J.; Tavares, P. A. R.; Wang, J.; Werner, D. S.; Mulvihill, K. M.; Siu, K. W.; Panicker, B.; Bharadwaj, A.; Arnold, L. D.; Jin, M.; Volk, B.; Weng, Q.; Beard, J. D. WO 07061737, 2007.

[57] Shokat, K. M.; Knight, Z. A.; Aspel, B. WO 07114926, 2007.

[58] Bhagwat, S. V.; Crew, A. P.; Gokhale, P. C.; Cooke, A.; Kahler, J.; Yao, Y.; Chan, A.; Tavares, P. A.; Panicker, B.; Mantis, C.; Workman, J.; Landfair, D.; Bittner, M.; Wild, R.; Arnold, L. D.; Epstein, D. M.; Pachter, J. A. AACR Annual Meeting, San Diego, CA, 2008.

[59] Ververka, V.; Crabbe, T.; Bird, I.; Lennie, G.; Muskett, F. W.; Taylor, R. J.; Carr, M. D. Oncogene, 2008, 27, 585.

[60] Claus, E.; Seipelt, I.; Guenther, E.; Polymeropoulos, E. Czech, M.; Schuster, T. EP 1785423, 2007.

[61] Felding, J.; Pedersen, H. C.; Krog-Jensen, C.; Praestegaard, M.; Butcher, S. P.; Linde, V.; Coulter, T. S.; Montalbetti, C.; Uddin, M.; Reignier, S. WO 05097107, 2005.

[62] Xu, L.; Tao, S.; Wang, X.; Yu, Z.; Wang, M.; Chen, D.; Jing, Y.; Dong, J. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5351.

mTOR抑制剂的研究概况