基于[3.3.3]螺桨烷的电压门控钙离子通道α2δ亚基配体的合成和生物活性研究

doi:10.6023/cjoc202210007

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基于[3.3.3]螺桨烷的电压门控钙离子通道α2δ亚基配体的合成和生物活性研究

何金燕^a^,^b, 田富云^b^,^c, 吴青青^b, 郑月明^c, 陈玉婷^b, 许海燕^c, 金正盛^b, 詹丽^c, 程新强^b, 顾跃玲^c, 高召兵^a^,^b^,^c^,^*(), 赵桂龙^a^,^b^,^c^,^*()

a 遵义医科大学药学院贵州遵义 563003
b 中科中山药物创新研究院广东中山 528400
c 中国科学院上海药物研究所上海 201203

收稿日期:2022-10-09 修回日期:2022-11-17 发布日期:2022-12-14
作者简介:
^† 共同第一作者
基金资助:
中山市自然科学基金(200805173640573); 中山市自然科学基金(210730214049987); 广东省自然科学基金(2021A1515010197); 广东省高水平新型研发机构战略专项资金(2019B090904008); 广东省高水平创新研究院战略专项资金(2021B0909050003)

Design, Synthesis and Bioactivity of [3.3.3]Propellane-Based Voltage-Gated Calcium Channel α2δ Subunit Ligands

Jinyan He^a^,^b, Fuyun Tian^b^,^c, Qingqing Wu^b, Yueming Zheng^c, Yuting Chen^b, Haiyan Xu^c, Zhengsheng Jin^b, Li Zhan^c, Xinqiang Cheng^b, Yueling Gu^c, Zhaobing Gao^a^,^b^,^c,*(), Guilong Zhao^a^,^b^,^c,*()

a School of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi, Guizhou 563003
b Zhongshan Institute for Drug Discovery, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Zhongshan, Guangzhou 528400
c Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203

Received:2022-10-09 Revised:2022-11-17 Published:2022-12-14
Contact: * E-mail: zhao_guilong@126.com; zbgao@simm.ac.cn
About author:
^† These authors contributed equally to this work
Supported by:
Zhongshan Municipal Natural Science Foundation(200805173640573); Zhongshan Municipal Natural Science Foundation(210730214049987); Guangdong Provincial Basic and Applied Basic Research Foundation(2021A1515010197); Guangdong Provincial High-Level New R&D Institute Strategic Special Fund(2019B090904008); Guangdong Provincial High-level Innovative Research Institute Strategic Special Fund(2021B0909050003)

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摘要/Abstract

电压门控钙离子通道(VGCC) α2δ亚基配体类药物是目前治疗慢性神经疼痛最安全有效的药物之一. 为了研究含有大位阻的、构象限制的烷基骨架对该类药物生物活性的影响, 设计并合成了3个含有[3.3.3]螺桨烷结构和1个含二环[3.3.0]辛烷结构的γ-氨基丁酸(GABA)衍生物. 所合成的化合物使用了¹H NMR, ¹³C NMR和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征, 并测试了它们对人源化电压门控钙离子通道α2δ亚基的亲和力(IC₅₀). 研究结果发现: [3.3.3]螺桨烷在VGCC α2δ配体类药物结构中具有一定的兼容性, 但是其体积已经超过了脂肪族取代结构的最佳体积; VGCC α2δ配体类药物分子中的GABA链上的氨基不能有任何取代或者衍生, 否则活性降低甚至完全丧失. 本研究的结论对于未来设计新颖的VGCC α2δ配体类药物具有重要的指导作用.

关键词: 螺桨烷, 电压门控钙离子通道, α2δ亚基, 合成, 生物活性, 构效关系

Voltage-gated calcium channel (VGCC) α2δ subunit ligands represent one of the most efficacious and safest classes of drugs for the treatment of chronic neuropathic pain. In order to investigate the effect of the sterically bulky alkyl moieties with constrained conformation on the bioactivity of VGCC α2δ subunit ligands, three γ-aminobutyric acids (GABAs) substitued with [3.3.3]propellane and one GABA with bicyclo[3.3.0]octane were designed and synthesized. All the syntheszied compounds were characterzied by ¹H NMR, ¹³C NMR and high-resolution mass spectrometry (HRMS), and subjected to in vitro human VGCC α2δ subunit binding assay. The bioactivity results indicated that: [3.3.3]propellane can be tolerated in the VGCC α2δ ligand, but its size is bulkier than the optimal size. The amino group in GABA chain can not be modified or replaced; otherwise, the bioactivity will decrease dramatically or even be lost. The structure-activity relationship revealed in the present study may be helpful for the future design of novel VGCC α2δ subunit ligands.

Key words: propellane, voltage-gated calcium channel, α2δ subunit, synthesis, bioactivity, structure-activity relationship

引用此文

何金燕, 田富云, 吴青青, 郑月明, 陈玉婷, 许海燕, 金正盛, 詹丽, 程新强, 顾跃玲, 高召兵, 赵桂龙. 基于[3.3.3]螺桨烷的电压门控钙离子通道α2δ亚基配体的合成和生物活性研究[J]. 有机化学, 2023, 43(6): 2226-2238.

Jinyan He, Fuyun Tian, Qingqing Wu, Yueming Zheng, Yuting Chen, Haiyan Xu, Zhengsheng Jin, Li Zhan, Xinqiang Cheng, Yueling Gu, Zhaobing Gao, Guilong Zhao. Design, Synthesis and Bioactivity of [3.3.3]Propellane-Based Voltage-Gated Calcium Channel α2δ Subunit Ligands[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2023, 43(6): 2226-2238.

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图/表 5

图1. γ-氨基丁酸和已经上市或处于临床研究阶段的电压门控钙离子通道α2δ亚基配体类药物(Part A)和本研究设计的结构(Part B)

Figure 1. Structures of γ-aminobutyric acid (GABA) and voltage-gated calcium channel α2δ subunit ligands approved and in active clinical trials (Part A) and designed in the present study (Part B)

图式1. 设计的目标化合物1~3的合成路线

Scheme 1. Synthetic route to designed target compounds 1~3

图式2. 本研究中前期尝试的未成功的合成目标化合物1的路线

Scheme 2. Initially attempted unsuccessful synthetic routes to target compound 1

图式3. 设计的目标化合物4的合成路线

Scheme 3. Synthetic route to designed target compound 4

Compd	IC₅₀/(μmol•L^–1)	Inhibition rate	K_i/(μmol•L^–1)	n_H
1•HCl	1.63		1.31	0.86
2•HCl	>7.29	31% at 7.29 μmol/L	—	—
3	>7.29	–5% at 7.29 μmol/L	—	—
4•HCl	1.09		0.87	0.97
4A•HCl	6.51		5.21	0.83
Mirogabalin	0.0066		0.00528	1.35

表1. 所合成的化合物1~4和4A抑制[3H]加巴喷丁结合表达在CHO细胞上的人重组钙通道Cav2.2/β3/α2δ-1亚基的活性(IC50)

Table 1. Result of inhibition of [3H]gabapentin binding to human recombinant calcium channel Cav2.2/β3/α2δ-1 receptor expressed in CHO cells by synthesized target compounds 1~4 and 4A

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基于[3.3.3]螺桨烷的电压门控钙离子通道α2δ亚基配体的合成和生物活性研究

Design, Synthesis and Bioactivity of [3.3.3]Propellane-Based Voltage-Gated Calcium Channel α2δ Subunit Ligands

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