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2025 , Vol. 45 >Issue 7: 2245 - 2264

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202409035

综述与进展

“SO2F”源直接构建磺酰氟官能团的合成应用研究进展

  • 韩哲 a ,
  • 崔银 b ,
  • 丁成荣 a ,
  • 杨建 , a, c, * ,
  • 张国富 a
展开
  • a 浙江工业大学化学工程学院 杭州 310014
  • b 绍兴市上虞区应急管理服务中心 浙江绍兴 312000
  • c 浙江宇龙药业有限公司 杭州 310000

收稿日期: 2024-09-25

  修回日期: 2024-11-05

  网络出版日期: 2024-12-20

收起

Research Progress on the Synthetic Applications of Direct Construction of Sulfonyl Fluoride Functional Groups Using "SO2F" Sources

  • Zhe Han a ,
  • Yin Cui b ,
  • Chengrong Ding a ,
  • Jian Yang , a, c, * ,
  • Guofu Zhang a
Expand
  • a College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014
  • b Shaoxing Shangyu District Emergency Management Service Center, Shaoxing, Zhejiang 312000
  • c Zhejiang Udragon Pesticides and Chemicals Co., Ltd., Hangzhou 310000
*E-mail:

Received date: 2024-09-25

  Revised date: 2024-11-05

  Online published: 2024-12-20

Fold

摘要

磺酰氟化合物因其独特的生物活性和化学反应性能而备受关注. 磺酰氟官能团通常通过S—F键的构建来实现. 近年来, 随着点击化学概念的兴起, 化学家们获得了一种全新的方法, 能够利用“SO2F”源试剂, 直接在分子结构中引入磺酰氟官能团, 从而兼顾反应的选择性与合成效率. 本综述将对近年来开发的各类“SO2F”源试剂及其在合成中的应用进行概述.

关键词： 磺酰氟化合物; 硫酰氟; 氟磺酰胺咪唑盐; 点击化学

本文引用格式

韩哲 , 崔银 , 丁成荣 , 杨建 , 张国富 . “SO2F”源直接构建磺酰氟官能团的合成应用研究进展[J]. 有机化学, 2025 , 45(7) : 2245 -2264 . DOI: 10.6023/cjoc202409035

Abstract

Sulfonyl fluoride compounds have garnered significant attention due to their unique biological activity and reactivity. The sulfonyl fluoride functional group is typically introduced by constructing S—F bond. In recent years, the rise of the click chemistry concept has provided chemists with a novel approach, utilizing “SO2F” reagents to directly introduce the sulfonyl fluoride functional group into molecular structures, balancing both reaction selectivity and synthetic efficiency. This review provides an overview of the synthesis and applications of various “SO2F” reagents developed in recent years.

Key words： sulfonyl fluoride compounds; sulfuryl fluoride; fluorosulfuryl imidazolium salt; click chemistry

磺酰氟(SO2F)是一种重要的含氟结构单元, 由于其独特的稳定性和反应活性, 在药物化学、材料科学、有机合成等领域应用广泛[1-4]. 磺酰氟能提高化合物的生物利用度和药效, 增强化合物的代谢稳定性和药物安全性, 同时作为重要的中间体用于合成其他具有实际应用价值的分子结构[5-7]. 许多科学领域对磺酰氟的高度需求大大刺激了含磺酰氟官能团化合物合成策略的蓬勃发展[3,7-9].
磺酰氟化合物常见的合成方法包括: 磺酰氯的氟-氯交换反应(Scheme 1a)[10-12]、硫醇氧化氯化氟化(Scheme 1b)[13-14]、磺酸及其共轭碱脱氧氯化氟化(Scheme 1c)[15-16]、磺酰胺脱氨基氯化氟化(Scheme 1d)[17-18]、硫醇或二硫化物氧化氟化(Scheme 1e)以及经过渡金属催化依次引入“SO2”和“F”(Scheme 1f)[19-27]. 尽管目前引入磺酰氟官能团的方法报道很多, 但大多受限于反应底物的适用范围和苛刻的反应条件[8].
图式1 制备磺酰氟化合物的通用方法

Scheme 1 General methods for the preparation of sulfonyl fluoride compounds

Sharpless和董佳家[28]在2014年发表了关于点击化学的核心文章, 首次提出“六价硫氟交换[Sulfur (VI) Fluoride Exchange, SuFEx]”这一概念. 该反应以硫(Ⅵ)氟类化合物(硫酰氟)作为承载体可以通过简单高效的方式直接在分子结构中引入磺酰氟官能团. 这种高效高选择性反应的开发, 使得磺酰氟这种官能团的设计变得更加容易.
自此以后, 这种在分子中直接引入磺酰氟结构片段的策略受到了广泛关注. 值得注意的是, 除硫酰氟之外, 化学家们还报道了其他诸多高效的氟磺酰试剂, 以便有效提供磺酰氟官能团. 这些试剂包括氟磺酰胺咪唑盐、乙烯基磺酰氟(ESF)、双氟磺酰胺类以及氟磺酰基异氰酸酯(FSI)等[29-33]. 在这里, 我们将对这些典型的氟磺酰试剂进行了概述, 分别介绍了它们参与的各种化学转化过程.

1 硫酰氟(SO2F2)

硫酰氟(Vikane, SO2F2)是SVI型氟氧化物家族中分子量最小的成员, 沸点为－55.2 ℃, 是一种无色、无味的气体, 比空气重3.5倍, 最早被广泛用作杀虫剂. 硫酰氟气体具有光热稳定性, 气体状态下保持相对惰性, 在干燥情况下400 ℃亦不分解; 在保持稳定性的同时, SO2F2又具有特定的反应性能.
基于硫酰氟的独特反应活性, 2014年, Sharpless和董佳家[28]以此作为承载体之一, 提出“六价硫氟交换(SuFEx)”概念, 应用于与胺、酚、硅醚等亲核试剂的反应, 通过磺酰基连接骨架, 快速高效地构建硫-杂原子键. 在此, 我们对硫酰氟参与的化学反应做简要介绍, 考虑已有诸多相关综述, 仅对代表性的化学转化进行概述[34].

1.1 硫酰氟参与酚类的点击反应

第二代点击反应中最具代表的反应是硫酰氟与酚类形成氟磺酸酯. Sharpless等[28]利用三乙胺作为催化剂, 酚类化合物可以直接与硫酰氟气体反应, 以接近定量的收率获得芳基氟磺酸酯, 该反应条件温和, 转化高效, 后处理简单, 水洗后即可获得高纯度芳基氟磺酸酯(Scheme 2).
图式2 硫酰氟与酚反应合成芳基氟磺酸酯

Scheme 2 Production of aryl fluorosulfates from phenols trea- ted with SO2F2

2017年, 王华和他的同事们[35]将该点击反应与过渡金属催化联用合成了2-(二苯基膦基)苯基氟磺酸酯(Scheme 3). 先经二苯基膦与2-碘苯酚的Pd催化偶联反应得到2-(二苯基)膦酰基苯酚, 再与SO2F2气体在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的作用下反应得到白色结晶化合物2-(二苯基膦酰基)苯基氟磺酸酯, 收率达97%.
图式3 2-(二苯基膦酰基)苯基氟磺酸酯的合成

Scheme 3 Synthesis of 2-(diphenyl)phosphanyl phenyl fluoro- sulfate

Sharpless课题组[28]还将芳基氟磺酸酯进一步应用于芳基硅烷基醚反应, 将两个分子实现高效连接, 如Scheme 4. 以芳基氟磺酸酯和芳基硅烷基醚为原料, 经1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷环己烷(BMEP)碱催化, 在非质子极性溶剂中实现两分子间的有效连接.
图式4 芳基硅醚到二芳基硫酸酯的转化

Scheme 4 Conversions of aryl silyl ethers to diarylsulfates

1.2 硫酰氟参与酚类的过渡金属催化反应

在硫酰氟气体应用于酚类合成氟磺酸酯之后, 关于这类拟卤代物过渡金属催化反应的相关研究不断增多, 这些反应使酚更容易完成各种化学转化变成结构复杂的分子.
在SuFEx概念提出的第二年, Hanley团队[36]报道了镍和钯催化下芳基氟磺酸酯和芳基硼酸的Suzuki- Miyaura偶联反应(Scheme 5). 这些反应使用廉价易得的试剂, 如Pd(OAc)2和PPh3或NiCl2(PCy3)2, 在温和的条件下以良好到优秀的产率进行, 反应具有良好的官能团兼容性. 重要的是, 所述的苯酚衍生物可以通过与硫酰氟和碱的反应原位转化为相应的芳基氟磺酸酯, 然后通过一锅法的交叉偶联形成联芳烃化合物. 将这些经济、高效的催化剂和廉价的硫酰氟联用, 有助于在制药和农用化学领域中实现廉价易得的以酚类化合物为原料的Suzuki偶联构筑结构多样性单元.
图式5 硫酰氟促进酚一锅法转化成联芳烃

Scheme 5 SO2F2-promoted one-pot transformations of phenols into the corresponding biaryls

在2016年, Hanley课题组[37]报道了钯和镍催化芳基氟磺酸酯与芳香胺或烷基胺的胺化反应(Scheme 6). 通过钯金属和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)的组合催化, 将苯胺偶联到一系列不同的芳基氟磺酸盐上, 并与其他常见的芳基亲电试剂反应, 比较了芳基氟磺酸酯在Pd催化下胺化的相对反应活性. 此外, 作者通过与硫酰氟和碱反应原位生成芳基氟磺酸酯, 然后胺化形成新的C—N键, 从而实现苯酚的直接胺化. 最后, 作者还介绍了在乙腈存在下, Ni(COD)2和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)联合催化芳基氟磺酸酯的胺化反应. 芳基氟磺酸酯亲电试剂与通用的钯和镍催化剂体系的高反应活性, 结合其由硫酰氟制备简单的特点, 使丰富的酚类原料实现商业化胺化反应成为可能.
图式6 硫酰氟促进苯酚一锅法转化为二芳基胺

Scheme 6 SO2F2-promoted one-pot transformations of phenols into biarylamines

2017年, Sanford课题组[38]报道了一种经芳基氟磺酸酯(ArOSO2F)中间体和四甲基氟化铵(NMe4F)反应合成氟苯的方法(Scheme 7). 该反应能在温和条件下(常在室温下)进行, 得到大量电子多样性和富含各类官能团的芳基氟化物产品. 随后, 该转化还被证明能在一锅法操作下进行. 该方法简单快捷, 适用于医药和农用化学品的合成.
图式7 硫酰氟和四甲基氟化铵促进酚脱羟基氟化反应

Scheme 7 Deoxy fluorination of phenols using SO2F2 and Me4NF

除两组分的偶联外, 还可以实现三组分的插羰反应. 2017年, 秦华利课题组[39]发展了一种用水或醇(酚)作为亲核试剂, 通过钯催化一氧化碳的羰基化插入, 将酚类直接脱羟基转化为相应的芳基羧酸和酯的方法(Scheme 8). 该反应条件温和, 效率高. 这种实用的方法利用丰富且廉价的原料硫酰氟(SO2F2)、一氧化碳(CO)和酚类(ArOH), 为合成广泛使用的羧酸衍生物提供了一种极具吸引力的途径.
图式8 SO2F2介导的钯催化一氧化碳插入酚类化合物一锅法合成芳基羧酸和酯

Scheme 8 SO2F2-mediated one-pot synthesis of aryl carboxylic acids and esters from phenols through a Pd-catalyzed insertion of carbon monoxide

2018年, 秦华利课题组[40]继续将这类插羰反应应用于酰胺类结构的构建. 酚类先与硫酰氟成酯, 再经钯催化与胺类脱氢偶联反应, 并插入一氧化碳, 一锅法合成酰胺(Scheme 9). 该方法在温和条件下顺利进行, 能容忍多种官能团, 为直接以廉价、易得的酚类化合物为原料而制备不同类型的酰胺提供了一种有价值的合成策略.
图式9 硫酰氟促进钯催化酚的酰胺化反应

Scheme 9 SO2F2-promoted Pd-catalyzed amidation of phenols

此外, 2019年, 梅天胜团队[41]发展了以CO2为C1合成子构建羧酸类化合物的反应, 更符合绿色发展的需求(Scheme 10). 即在温和条件下, 经镍催化, 芳基氟磺酸酯和杂芳基氟磺酸酯与CO2的羧化反应, 以良好至优异的产率得到芳基羧酸. 同时, 他们还开发了苯酚氟磺酰化/羧化一锅法反应.
图式10 二氧化碳参与的镍催化芳基和杂芳基氟磺酸酯的羧化反应

Scheme 10 Nickel-catalyzed carboxylation of aryl and heteroaryl fluorosulfates using carbon dioxide

硫酰氟与酚类反应形成氟磺酸酯, 在过渡金属催化下与合适的氰源反应可转化成腈类化合物. 秦华利课题组[42]采用廉价的食品添加剂亚铁氰化钾(K4[Fe(CN)6])代替剧毒的氰化物作为氰化试剂, 发展了一种钯催化下酚类直接脱羟基氰化反应(Scheme 11). 该方法为安全且温和条件下制备芳腈提供了一种新颖且可靠的策略, 进一步拓展了脱羟基法在天然产物修饰和重要药物合成中的应用.
图式11 硫酰氟促进钯催化的脱羟基氰化反应

Scheme 11 SO2F2-promoted Pd-catalyzed dehydroxylative cyanation reaction

2020年, 我们课题组[43-44]将这类过渡金属催化的反应进一步拓展至C—P键的构造(Scheme 12), 报道了通过镍或钯催化的芳基氟磺酸酯和亚磷酸酯的交叉偶联反应合成芳基膦酸酯. 在温和的条件下, 使用Pd(OAc)2和DPEPhos或易得的NiCl2(dme)和Xantphos作为催化体系, 高产率地得到广泛官能团兼容性的产物. 值得注意的是, 该方法可应用于苯酚与SO2F2反应, 以及随后的钯催化交叉偶联反应, 通过这种一锅法, 苯酚可以直接转化为相应的芳基膦酸酯, 这是一种非常有效的C(sp2)—P键形成方法.
图式12 镍和钯催化的芳基氟磺酸酯和亚磷酸酯的交叉偶联

Scheme 12 Nickel- and palladium-catalyzed cross-coupling of aryl fluorosulfonates and phosphites

1.3 硫酰氟参与醇类化合物的化学转化

硫酰氟除了能与酚类反应外, 硫酰氟可以与脂肪族醇类化合物反应生成炔烃, 这种反应是通过SO2F2促进的, 经历了脱水和脱氢过程(Scheme 13)[45]. 该反应可以在温和条件下高产率地将廉价丰富的醇转化为炔烃, 而无需过渡金属催化剂, 收率可达95%; 可以直接将sp3-sp3 (C—C)键转化为sp-sp (C≡C)键, 生成的炔烃可直接用于进一步的转化. 例如, 使用一锅法Cu/膦催化的区域选择性Huisgen炔-叠氮环加成反应, 或使用Pd催化的Sonogashira偶联反应, 分别实现1,4-二取代- 1,2,3-三唑或二芳基炔烃的直接合成.
图式13 硫酰氟介导的醇的氧化脱氢及脱水生成炔烃

Scheme 13 SO2F2-mediated oxidative dehydrogenation and dehydration of alcohols to alkynes

此外, 2019年, 秦华利课题组[46]利用气体硫酰氟作为“完美的”活化试剂, 将该反应控制在羰基化合物阶段. 在室温条件下, 二甲基亚砜(DMSO)既作为氧化剂又作为反应溶剂, 在廉价易得的无机碱的作用下, 不需要严格的无水无氧条件, 即可将醇选择性氧化为醛或酮(Scheme 14). 该方案兼容(杂)芳烃、烯烃和炔烃底物上多种常见的含氮、含氧和含硫官能团(共有68例), 已应用于重要降胆固醇药物(罗伐他汀)中间体的合成, 收率达99%.
图式14 硫酰氟促进醇选择性氧化反应

Scheme 14 SO2F2-promoted selective oxidation of alcohols

醇类化合物和硫酰氟相互作用时, 也能在过渡金属催化下实现偶联(Scheme 15)[47]. 2019年, 秦华利课题 组[47]报道了一种钯催化(杂)苄醇与(杂)芳基硼酸在SO2F2作用下直接脱氢偶联构建二(杂)芳基甲烷衍生物的合成方法. 该新方法由简单易得的苄醇出发, 在温和条件下实现了构建具有生物活性的含杂环的二芳基甲烷衍生物分子, 并通过该方法实现了在贝罗贝特和氯环嗪药物中间体合成中的应用.
图式15 钯催化苄醇和芳基硼酸的直接脱羟基交叉偶联

Scheme 15 Pd-catalyzed direct dehydroxylative cross-coupling of benzylic alcohols and aryl boronic acids

硫酰氟和醇在金属钯的催化下还能与末端烯烃交叉偶联形成1,3-二烯结构(Scheme 16)[48]. 2019年, 秦华利课题组[48]通过原位生成的乙烯基氟磺酸酯中间体与缺电子烯烃交叉偶联, 一锅法将醇转化为1,3-二烯. 该反应在温和的条件下高效进行, 且可以容忍多种官能团, 产率较高. 这种反应提供了一种独特的合成策略, 可以将易得且丰富的醇制备成高价值的1,3-二烯衍生物.
图式16 硫酰氟介导钯催化醇与缺电子烯烃的脱水交叉偶联反应

Scheme 16 SO2F2-mediated dehydrative cross-coupling of alcohols with electron-deficient olefins using a Pd-catalyst

2018年, Sammis课题组[49]报道了硫酰氟气体在1,1-二氢氟烷基化反应中的新应用(Scheme 17). 该反应通过将SO2F2气体鼓入胺、1,1-二氢氟醇和二异丙基乙胺的混合液中, 以42%到80%的分离产率合成了1,1-二氢氟烷基胺. 一系列伯胺和仲胺均能参与反应形成相应的1,1-二氢氟烷基胺. 该反应表现出优异的官能团耐受性.
图式17 硫酰氟促进的一锅法1,1-二氢氟烷基化反应

Scheme 17 SO2F2-promoted one-pot 1,1-dihydrofluoro-alkylation

2020年, 我们课题组[50]利用硫氰酸铵作为硫氰化试剂, 在SO2F2促进下一步实现醇的C—O键断裂合成硫氰酸酯(Scheme 18). 该方法无需使用额外的催化剂, 在乙酸乙酯溶剂中多种(杂)芳烃、烯烃和脂肪醇均可在温和的条件下进行高效反应, 以优异至定量的产率获得相应的有机硫氰化合物. 此方法具有广泛的官能团兼容性.
图式18 硫酰氟促进醇的硫氰化反应

Scheme 18 Sulfuryl fluoride-promoted thiocyanation of alcohols

在此基础上, 我们[51]将该亲核取代策略扩展至卤代物的合成. 使用烷基醇作为原料, 利用多种卤化试剂, 在优异的产率下(大多数情况下超过90%), 成功地合成了相应的氯化物、溴化物、碘化物和氟化物(Scheme 19). 这种方法兼具底物范围广、反应条件温和和试剂廉价等优势, 在克级规模也可以高产率获得目标产物.
图式19 硫酰氟促进醇脱氧卤代反应

Scheme 19 SO2F2-promoted deoxygenhalogenation from alcohols

1.4 硫酰氟参与胺类化合物的化学转化

伯胺也易与气体硫酰氟发生反应, 获得氟磺酰胺化合物. 但是, 由于N-磺酰胺质子的酸性强于胺氢质子的酸性, 因而形成的氟磺酰胺在碱性条件下更容易被消除, 得到氮杂亚砜中间体[52], 继续被伯胺捕获生成对称取代的磺酰胺化合物(Scheme 20)[28].
图式20 对称取代磺酰胺的合成

Scheme 20 Synthesis of symmetrically substituted sulfamides

与伯胺相反, 仲胺在4-(N,N-二甲氨基)吡啶(DMAP)和三乙胺(Et3N)的作用下与气体硫酰氟反应, 可以顺利地得到能稳定存在的N,N-二取代氟磺酰胺化合物(Scheme 21)[33]. 值得注意的是, 在这一反应条件下, 二取代苯胺等弱亲核试剂未能与硫酰氟发生反应.
图式21 硫酰氟促进合成N,N-二取代氟磺酰胺

Scheme 21 SO2F2-promoted synthesis of N,N-disubstituted sulfamoyl fluorides

1.5 硫酰氟参与肟类化合物的化学转化

除了酚羟基和醇羟基, 肟结构上的羟基也是一个不错的反应位点. 几乎同时, 我们课题组[53]以及Fokin[54]、秦华利课题组[55]分别报道了醛肟的脱水反应(Scheme 22). 研究表明, 脂肪族、芳香族和杂芳香族醛能容易地与羟胺和硫酰氟在“一锅”反应中转化为相应的腈. 该反应在室温下进行, 不需要过渡金属催化剂和特殊反应条件, 以优异的产率生成腈类化合物. 它与多种官能团兼容, 可以在水相或有机溶剂中进行, 并且易于进行扩展应用.
图式22 硫酰氟促进醛肟脱水合成腈

Scheme 22 SO2F2-promoted dehydration of aldoximes into nitriles

随后, 我们课题组[56]及Fokin课题组[57]又将硫酰氟应用于酮肟的贝克曼重排反应中(Scheme 23). 酮肟在无金属催化、室温条件下可实现酰胺的转化, 并且具有空间位阻和多种电性官能团的芳香族、杂芳香族、脂肪族和类木质素肟均能以良好到优异的产率生成相应地酰胺. 机理研究表明: 该反应首先是硫酰氟与酮肟形成氟磺酸酯, 随后N—O碱断裂并伴随着贝克曼重排, 生成氮宾正离子中间体, 最后水解生成目标产物酰胺.
图式23 硫酰氟促进酮肟Beckmann重排反应合成酰胺

Scheme 23 SO2F2-activated efficient Beckmann rearrangement of ketoximes for accessing amides

除醛肟和酮肟外, 脒肟也能在硫酰氟作用下进行温和的化学转化(Scheme 24)[58]. 2019年, 我们课题组[58]报道了一种简单、温和且实用的腈直接转化为氰胺的方法, 该方法具有广泛的底物范围和强大的官能团耐受性(36个实例). 反应机理研究表明: 腈与羟胺反应原位生成眯肟, 随后进行Tiemann重排, 在硫酰氟气体作用下可高收率获得相应的氰胺.
图式24 通过硫酰氟活化蒂曼重排直接将腈转化为氰胺的串联过程

Scheme 24 A cascade process for directly converting nitriles (RCN) to cyanamides (RNHCN) via SO2F2-activated Tiemann rearrangement

1.6 硫酰氟参与的其他反应

2019年, Sanford课题组[59]以芳香醛、硫酰氟和四甲基氟化铵(Me4NF)为原料开展脱氧氟化反应, 最终获得相应的二氟烷基芳烃产物(Scheme 25). 值得注意的是, 在所报道的实例中, 这一新型的脱氧氟化体系比二乙胺基三氟化硫(DAST)的反应效率都高效.
图式25 醛利用硫酰氟和四甲基氟化铵发生脱氧氟化反应

Scheme 25 Deoxyfluorination of benzaldehydes using SO2F2 and Me4NF

同年, 秦华利课题组[60]发展了一种具有对位苯胺基团的芳基氟磺酸酯(ArOSO2F)的高效合成方法, 在没有任何金属催化剂的情况下, 通过硫酰氟介导芳香羟胺发生Bamberger重排(Scheme 26). 起始原料底物很容易从大自然丰富存在的硝基芳烃中制备, 反应具有高度的区域选择性、广泛的适用范围和官能团兼容性, 反应时对水分和空气不敏感.
图式26 硫酰氟促进N-芳基羟胺Bamberger重排反应

Scheme 26 SO2F2-promoted Bamberger rearrangement of N-arylhydroxylamines

与此同时, Kim课题组[61]开发了一种新型合成芳基磺酰氟的策略, 即在无过渡金属催化的条件下, 苯炔与仲胺、硫酰氟发生多组分反应得到芳基磺酰氟(Scheme 27). 这一温和的反应策略为合成2-烷基芳基、2-二烷基或2-二芳基胺基取代的芳基磺酰氟提供了一种实用的有机合成路线.
图式27 硫酰氟促进合成邻氨基芳基磺酰氟化合物

Scheme 27 SO2F2-promoted synthesis of arenesulfonyl fluorides

硫酰氟还参与格氏试剂的反应, Sammis等[62]以格氏试剂和硫酰氟为原料, 在四氢呋喃溶剂中室温条件下反应, 原位生成磺酰氟化合物(Scheme 28). 对于中性和富电子的苯基衍生物, 无论亲核位点附近的空间位阻如何, 均能以高收率生成所需的芳基和烷基磺酰氟. 一些缺电子的苯基衍生物也能成功反应, 但强吸电子取代的苯基衍生物不是该反应的有效底物. 此外, 该方法可以进一步转化, 实现由格氏试剂转化为不对称二芳基砜、磺酸酯和磺酰胺等目标产物, 优点在于可以在室温下进行反应, 并且对于大多数苯基衍生物都具有高的收率, 拓展了现有的磺酰氟化学反应方法学.
图式28 由硫酰氟和格氏试剂制备磺酰氟化合物

Scheme 28 Synthesis of sulfonyl fluorides from sulfuryl fluoride and Grignard reagents

2021年, Michaudel等[63]利用硫酰氟实现了β-酮磺酰胺的合成(Scheme 29). 首先, 酮在硫酰氟和碱的作用下, 烯醇式异构形成氟磺酸酯, 进一步与胺完成SuFEx过程, 随后经光介导铱金属催化下发生1,3-重排反应获得β-酮磺酰胺. 该方法简单便捷, 能够容忍各种敏感的官能团, 包括烯烃、炔烃和基于氮的杂环化合物, 并且收率良好. 反应氛围无需无氧处理、可见光催化以及温和的反应条件有助于该反应的大规模实施.
图式29 经SuFEx过程和1,3-重排实现酮的β-位磺酰胺化

Scheme 29 β-Sulfonamidation of ketones via SuFEx process and 1,3-rearrangement

2 氟磺酰胺咪唑盐

虽然SO2F2作为SuFEx试剂, 具有理想的反应性和选择性, 但在实验操作中, 作为温室气体需要注意气体泄漏的问题; 且与酚类反应相比, SO2F2与仲胺的反应较为缓慢, 生成氨磺酰氟的底物范围受限, 需要复杂的反应条件; 而与伯胺的反应得到氟磺酰胺后, 氮上氢质子由于在碱性条件下易发生消除, 进一步与伯胺反应形成对称取代的磺酰胺, 无法得到双氟磺酰胺[28,52]. 考虑到上述缺点, 且受磺酰基咪唑鎓盐试剂的启发[64-66], Sharpless和董佳家团队[33]开发了一种固态的氟磺酰试 剂氟磺酰胺咪唑盐. 以2-甲基咪唑为原料, 在碳酸钠作用下与硫酰氟发生SuFEx反应, 再在二氯甲烷溶剂中与三氟甲磺酸甲酯成盐, 获得1-(氟磺酰基)-2,3-二甲基- 1H-咪唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(A) (Scheme 30). 该物质具有优异的热稳定性、反应选择性和高效性, 完美地克服了以上缺点. 下面对基于氟磺酰胺咪唑盐的化学转化做简单介绍.
图式30 氟磺酰胺咪唑盐A的合成

Scheme 30 Synthesis of fluorosulfuryl imidazolium salt A

2.1 氟磺酰胺咪唑盐应用于酚的点击反应

在设计合成了氟磺酰胺咪唑盐这一试剂后, Sharpless和董佳家团队[33]探讨了其与酚形成氟磺酸酯的能力(Scheme 31). 在三乙胺存在下, 多种芳烃和杂芳烃酚类均能顺利进行, 形成氟磺酸酯, 且在室温条件下收率良好至优异. 具有空间位阻的底物和带有吸电子或供电子取代基的底物均耐受性良好. 对酚羟基表现出优异的选择性, 而脂肪族羟基不具反应活性. 当底物酚羟基官能团与仲酰胺相邻时, 观察到了环化产物的形成. 此外, 在该氟磺酰试剂作用下酚的转化仅需1 h即可完成, 而硫酰氟需要更长的反应时间(2~4 h)[28].
图式31 用氟磺酰胺咪唑盐合成氟磺酸酯

Scheme 31 Synthesis of fluorosulfonate using fluorosulfonamide imidazolium salt

2.2 氟磺酰胺咪唑盐作用于胺的反应

在完成氟磺酰胺咪唑盐和酚的反应研究之后, Sharpless团队[33]对于胺这一特殊的底物进行了探究, 发现氟磺酰胺咪唑盐同样能和仲胺反应, 且反应活性远远优于SO2F2 (Scheme 32)[28]. 与SO2F2的反应相比, 氟磺酰胺咪唑盐与仲胺的反应不需要添加有机碱, 具有反应时间短、产率高、底物适用范围广等显著优势.
图式32 氟磺酰胺咪唑盐与仲胺反应合成氟磺酰胺化合物

Scheme 32 Synthesis of sulfamoyl fluorides from fluorosulfuryl imidazolium salt and secondary amines

另一方面, 与硫酰氟不能反应的伯胺底物, 氟磺酰胺咪唑盐也表现出良好的反应活性(Scheme 33)[33]. 多种芳香胺或者脂肪伯胺均能在氟磺酰胺咪唑盐的作用下稳定转化为NH-磺酰氟, 这类化合物由于N-磺酰胺质子的酸性比胺氢质子的酸性强, 生成的氟磺酰胺容易在碱的存在下发生消除反应, 得到氮杂亚砜中间体, 因此鲜有报道. 继而增加氟磺酰胺咪唑盐的量, 同时加入三乙胺, 可以得到双氟磺酰化产物. 值得一提的是, 在氨基与酚羟基同时存在的情况下, 氟磺酰胺咪唑盐优先与氨基反应, 这与硫酰氟气体的选择性刚好相反.
图式33 氟磺酰胺咪唑盐与伯胺反应合成氟磺酰胺化合物

Scheme 33 Synthesis of sulfamoyl fluorides from fluorosulfuryl imidazolium salt and primary amines

氟磺酰胺咪唑盐与伯胺独特的反应性能也为合成具有潜在生物活性的化合物N,N'-二取代的磺酰胺提供了新的途径(Scheme 34)[67]. 2021年, 徐汉虹课题组[67]利用此氟磺酰试剂, 通过硫(VI)氟交换点击反应高效合成了一系列新型的N,N'-二取代氨基磺酰胺衍生物作为农药候选物. 通过生物测定评估了目标化合物的杀虫和杀真菌活性. 初步结果表明, 靶分子具有良好的生物活性. 尤其是化合物D25对木霉菌的评估参数LC50为2.42 mg/L, 显著优于商用杀虫剂茚虫威(LC50=3.99 mg/L). 此外, 一些化合物对植物病原菌稻瘟病菌、灰葡萄孢菌和瓜亡革菌也表现出令人满意的杀菌活性. 该工作为杂环N,N'-二取代氨基磺酰胺作为新型农药的应用带来新的思路.
图式34 利用硫(VI)氟交换点击反应合成新型杀虫剂N,N'-二取代磺酰胺衍生物

Scheme 34 Synthesis of novel pesticidal N,N'-disubstituted sulfamide derivatives using sulfur(VI) fluorine exchange click reaction

2.3 氟磺酰胺咪唑盐应用于叠氮化合物的合成

氟磺酰胺咪唑盐的独特反应性能在叠氮化合物的合成中起到至关重要的作用(Scheme 35)[68]. 2019年, 董佳家和Sharpless等[68]在Nature期刊上报道了一种简便、高效、安全的由氟代磺酰胺咪唑盐和叠氮化钠制备该试剂的方法. 它可与伯胺在室温条件下发生反应, 实现重氮基转移. 作者通过96孔微量滴定板构建了叠氮化合物分子库和三氮唑化合物分子库, 过程高效、高产, 且不存在中毒和爆炸风险. 该方法为叠氮基团在有机合成、药物化学、化学生物学和材料科学等领域的应用提供了切实可行的途径.
图式35 由氟硫酰叠氮化物高效合成叠氮类化合物

Scheme 35 Efficient synthesis of azidos using fluorosulfuryl azide diazotransfer reagent

Capicciotti等[69]将该策略应用到含叠氮基糖类化合物的合成, 通过引入硫酸铜催化剂, 不仅提高了反应效率, 反应普遍在5 min内完成, 而且还可以通过Cu(II)催化剂的颜色变化判断反应是否结束(Scheme 36). 该方案操作简单, 反应条件温和, 且收率高, 实现了具有正交保护基团的含叠氮糖基底物的合成.
图式36 由氟硫酰叠氮化物高效合成叠氮糖类化合物

Scheme 36 Efficient synthesis of azido sugars using fluorosulfuryl azide diazotransfer reagent

2.4 氟磺酰胺咪唑盐产生SO2F自由基的反应

目前关于使用氟磺酰自由基形式实现氟磺酰化的研究较为有限, 具有较高的挑战性. 2021年, 廖赛虎等[70]首次报道了利用FSO2Cl实现烯烃的氟磺酰自由基化. 然而, 气态FSO2Cl具有储存和处理不便、湿气敏感等特点, 因此开发新的实用氟磺酰自由基前体来获取磺酰氟无疑更具有吸引力[32,71-72].
在此背景下, 廖赛虎及其同事[71]设计了固态氟磺酰试剂1-氟磺酰基苯并咪唑三氟甲磺酸盐(FABI)作为方便有效的氧化还原活性氟磺酰自由基前体, 以实现烯烃的自由基氟磺酰化(Scheme 37). 相较于已知的FSO2Cl, 该氟磺酰胺咪唑盐稳定且易于操作, 兼容多种烯烃底物, 充分证明了其优于FSO2Cl. 此外, 还开发了用FABI光氧化还原催化实现烯烃烷氧基-氟磺酰化反应. 通过使用合适的醇和酸作为亲核试剂, 可以得到相应的β-烷氧基磺酰氟, 收率中等到良好. 在实验结果的基础上, 提出了可能的反应机理, 即氧化还原活性自由基前体通过激发的Ir(Ⅲ)进行单电子转移, 得到中性自由基, 然后通过N—S键的均裂转化为氟磺酰自由基. 与加入的烯烃底物产生新的碳自由基, 该碳自由基经过Ir(Ⅳ)的单电子氧化形成碳阳离子中间体并再生形成基态Ir(Ⅲ)以完成光催化循环. 最终, 碳阳离子可以被去质子化或被亲氧试剂捕获得到相应的产物.
图式37 光氧化还原催化烯烃的自由基氟磺酰化反应

Scheme 37 Photoredox-catalyzed radical fluorosulfonylation of alkenes

几乎同时, 王毅及其同事[72]报道了同种氟磺酰胺咪唑盐, 并将该试剂成功应用于不饱和烃的自由基氟磺酰化(Scheme 38). 在优化的光催化条件下, 该氧化还原活性氟磺酰自由基前体与各种烯烃反应, 高产率和高立体选择性的得到烯基磺酰氟、烷基磺酰氟和迁移性氟磺酰化产物. 这种操作简单的步骤能够有效向源自天然产物的各种复杂药物分子结构中引入FSO2官能团.
图式38 经氟磺酰胺咪唑盐合成烯基或烷基磺酰氟

Scheme 38 Synthesis of alkenyl or alkyl sulfonyl fluorides via fluorosulfonamidium salts

不久之后, 廖赛虎课题组[73]以同样的氟磺酰胺咪唑盐(FABI)为氟磺酰基自由基前体, 以氧掺杂蒽并蒽类(ODA)为光催化剂, 1,4-环己二烯(1,4-CHD)为氢供体, 进一步发展了烯烃的自由基氢氟磺酰化加成反应(Scheme 39). 此外, 以(TMS)3SiH为供氢体, 还展示了该光催化体系在炔烃自由基氢氟磺酰化加成反应中的应用, 能够形成具有高Z-选择性的烯基磺酰氟.
图式39 未活化烯烃和炔烃的光诱导催化自由基氢氟磺酰化反应

Scheme 39 Photocatalytic radical hydro-fluorosulfonylation of unactivated alkenes and alkynes

在化学生物学和药物开发领域, 通过将磺酰氟基引入生物活性分子中, 往往可以增强其生物活性. 2022年, 廖赛虎课题组[74]进一步将此试剂应用于烯烃的自由基氟磺酰化/分子内芳基化串联反应, 用于构建带有磺酰氟基团的苯并二氢吡喃(Scheme 40). 自由基介导的1,2-氟磺酰芳基化反应可以通过6-exo和6-endo两种环化方式进行, 实现色烷主体和磺酰氟官能团之间距离的调控.
图式40 通过内环化和外环化形式获得磺酰氟官能化的苯并二氢吡喃

Scheme 40 Accessing FSO2-functionalized chromanes via formal endo and exo cyclization

2.5 氟磺酰胺咪唑盐作用于肟类的反应

2022年, 我们课题组[75]利用氟磺酰咪唑盐A作为促进剂, 开发了一种温和、高效且实用的策略实现肟的β消除或贝克曼重排, 在10 min内转换成腈或酰胺(Scheme 41). 个别目标产物在克级规模下无需柱色谱纯化, 通过结晶即可得到目标产物.
图式41 “SO2F＋”源促进的肟类化合物氮氧键断裂反应

Scheme 41 Nitrogen-oxygen bond cleavage reaction of oxime compounds promoted by “SO2F＋” donor

3 其他磺酰氟源

3.1 乙烯基磺酰氟(ESF)

乙烯基磺酰氟(ESF)作为最重要的硫(VI)中心之一, 在硫点击化学和有机合成中表现出了非凡的反应活性. 2016年, Sharpless团队[76]通过氟氯交换先将2-氯乙烷磺酰氯转化成2-氯乙烷磺酰氟, 再经氧化镁实现β消除, 最终在水相中以高收率制得公斤级规模的ESF. 此方法大大降低了生产成本, 使作为SuFEx重要合成子之一的ESF在诸多领域的深入研究和大规模应用成为可能. ESF在点击化学、有机化学、材料科学、药物化学和许多其他领域有着重要的价值, 考虑已有相关综述详细介绍该试剂参与的反应[77], 因此, 我们仅对近几年来ESF的典型反应研究进行简要介绍, 其大多以Michael加成、Heck偶联和C—H键官能化等形式参与反应.
2021年, 秦华利课题组[78]在温和条件下发展了基于铜催化, 以喹啉、异喹啉和吡啶三组分为原料, 先经1,3-偶极环加成, 再通过Michael加成反应等关键步骤构建一类独特的含吲哚嗪骨架的烷基磺酰氟(Scheme 42). 该方法具有底物适用范围广、官能团兼容性好、原子和步骤经济等特点.
图式42 构建含吲哚嗪脂肪族磺酰氟的新型三组分反应

Scheme 42 A novel three-component reaction for constructing indolizine-containing aliphatic sulfonyl fluorides

翌年, 秦华利团队[79]又发展了一种铜催化的α-重氮基酮类化合物与乙烯基磺酰氟的串联反应, 以良好到优异的产率(66%~98%)得到多种高度官能化的吡唑基脂肪族磺酰氟(Scheme 43). 该转化具有底物广泛、区域选择性专一、原子经济性高、操作简单等特点, 为直接构建含吡唑结构的脂肪族磺酰氟类化合物提供了一种有效的方法, 在药物化学等相关领域中具有重要的应用价值.
图式43 经串联反应区域选择性地构建含吡唑的脂肪族磺酰氟

Scheme 43 A cascade reaction for regioselective construction of pyrazole-containing aliphatic sulfonyl fluorides

2021年, 焉明团队[80]通过(DHQD)2PHAL和硫脲的协同催化, 实现了吖内酯与ESF的不对称加成, 以良好到优秀的产率和对映选择性获得了多种2-苯基和4-苄基吖内酯(Scheme 44). 该过程为一系列手性吖内酯中高选择性引入磺酰氟官能团提供了一种简便的合成方法. 值得注意的是, 产物可以很容易地转化为手性磺胺类和α-季碳氨基酸衍生物, 这些衍生物大多具有开发为药物的潜质.
图式44 吖内酯和乙烯基磺酰氟的不对称加成

Scheme 44 Enantioselective addition of azlactones to ethylene sulfonyl fluoride

次年, 该团队[81]又发展了异噁唑-5-酮对乙烯基磺酰氟的高区域选择性共轭加成反应(Scheme 45). 在不同碱的作用下, 分别以良好到优异的产率获得了带有磺酰氟基团的N2-烷基化和C4-烷基化异噁唑-5-酮. 它们能进一步与胺和苯酚反应得到磺酰胺和磺酸酯. 异噁 唑-5-酮和磺酰氟基团的有趣组合产生了有价值的潜在药物分子结构.
图式45 异噁唑-5-酮与乙烯磺酰氟的区域选择性偶联加成

Scheme 45 Regioselective conjugate addition of isoxazol-5-ones to ethenesulfonyl fluoride

2022年, 赵立明团队[82]使用廉价且易于获得的钌催化剂活化芳基硝酮C—H键, 与乙烯磺酰氟反应合成2-芳基乙烯磺酰氟(Scheme 46). 在此过程中, 导向基团硝酮转换为酰胺基团. 有趣的是, 氮取代基从叔丁基改为位阻较小的甲基, 进一步发生环化反应则导致环状异吲哚啉酮的形成.
图式46 金属钌催化硝酮C—H键活化与乙烯基磺酰氟的反应

Scheme 46 Ru-catalyzed C—H activation of nitrones with ethenesulfonyl fluoride

Mayr等[83]在2022年报道了以乙烯基磺酰氟与重氮丙二酸二甲酯为原料, 在非催化条件下实现1,3-偶极环加成得到吡唑啉(Scheme 47). 吡唑啉在热分解过程中脱去分子氮的同时形成环丙烷和同分异构体亚烷基丙二酸二脂的混合物. 在碱性条件下, C—H活性的亚烷基丙二酸二脂发生二聚反应, 则生成双氟磺酰基官能化的环丁烷.
图式47 乙烯基磺酰氟与重氮丙二酸二甲酯反应生成环丁烷结构

Scheme 47 Cyclobutane formation by the reaction of ethenesulfonyl fluoride with dimethyl diazomalonate

最近, 秦华利课题组[84]以2-(二甲氨基)乙烯-1-磺酰氟作为磺酰氟源, 通过傅-克/消除反应, 在无需任何过渡金属催化剂的条件下, 实现了具有独特立体和区域选择性的乙烯磺酰氟化吲哚的构建(Scheme 48). 该转化具有温和的反应条件、高效率、优异的选择性和广泛的底物兼容性, 其在药物化学及众多相关领域中具有重要的应用价值.
图式48 无过渡金属催化剂下氟代乙烯磺酰基在吲哚上的对映选择性和区域选择性引入

Scheme 48 Stereo- and regioselective installation of vinyl sulfonyl fluoride onto indoles without transition-metal catalyst

3.2 硫酰氟氯(ClSO2F)

廖赛虎及其同事[70]在2021年报道了以FSO2Cl作为氟磺酰自由基前体, 对烯烃进行氟磺酰自由基化的方法(Scheme 49). 这种光氧化还原催化反应具有广泛的底物范围和优异的官能团相容性, 为合成烯基磺酰氟提供了一种新颖简便的方法. 该过程的关键步骤是通过被激发的Ir(III)实现FSO2Cl的单电子还原产生氟磺酰自由基, 随后氟磺酰自由基攻击烯烃的双键形成碳自由基中间体, 进一步完成反应.
图式49 烯烃与FSO2Cl在光氧化还原条件下的自由基氟磺酰化反应

Scheme 49 Radical fluorosulfonylation of alkenes with FSO2Cl under photoredox conditions

然而, 多取代烯烃的自由基氟磺酰化反应通常存在副反应、反应效率低、Z/E选择性低等问题. 为了解决这些问题, 该小组[71]随后开发了一种光氧化还原催化的炔烃自由基氯氟磺酰化反应, 用于构建β-氯烯基磺酰氟化合物(BCASF) (Scheme 50). 在最佳反应条件下, 端炔烃和内炔烃的转化反应顺利进行. 更重要的是, 该方法设计了一种新颖且功能强大的磺酰氟砌块, 可以转化成一系列官能化的烯基磺酰氟. BCASF分子可以在β-氯位点发生不同类型的转化, 同时保持磺酰氟基团的完整性, 例如铃木偶联, Sonogashira偶联, 选择性还原以及与氮、氧和硫亲核试剂的亲核取代. 此外, 这种多功能砌块还可以应用于多肽和药物的后期修饰.
图式50 可见光诱导光氧化还原催化的炔烃氯氟磺酰化反应

Scheme 50 Visible light-induced photoredox-catalyzed chloro- fluorosulfonylation of alkynes

同年, Liao、Huang和他们的同事[31]报道了一种通过炔烃与FSO2Cl的电化学氧-氟磺酰化反应合成β-酮磺酰氟的方法(Scheme 51). 该策略具有反应条件温和、底物适用范围广、以空气为氧化剂、化学选择性高等优点. 值得注意的是, 从相同的起始原料出发, 仅通过改变溶剂即可实现β-酮基磺酰氟和α-氯代β-酮基磺酰氟的分别合成. 然而, 此电化学方法仅限于使用牺牲镁阳极.
图式51 空气下电化学诱导炔烃的氧化-氟磺酰化反应

Scheme 51 Electrochemical-induced oxo-fluorosulfonylation of alkynes under air

此后, 该课题组[30]以廉价的石墨毡为电极, 发展了乙烯基三氟甲磺酸酯与FSO2Cl的电化学自由基氟磺酰化反应(Scheme 52). 结果表明, 简单易得的乙烯基三氟甲磺酸酯底物具有良好的兼容性, 以中等到良好的产率得到多种β-酮基磺酰氟衍生物. 此外, 这种无金属的电合成方法还具有易于放大的特点.
图式52 乙烯基三氟甲磺酸酯经电化学自由基氟磺酰化合成β-酮基磺酰氟

Scheme 52 Electrochemical synthesis of β-keto sulfonyl fluorides via radical fluorosulfonylation of vinyl triflates

2023年, 廖赛虎课题组[85]利用硫酰氟氯和空气中的氧分子通过电还原策略实现烯烃的羟基-氟磺酰化(Scheme 53). 这一温和的策略展现了出色的官能团兼容性、广泛的底物适用范围和良好的可扩展性, 为合成多种β-羟基磺酰氟提供了便捷的途径. 这些β-羟基磺酰氟产品可以进一步转化为有价值的脂肪族磺酰氟、β-酮磺酰氟和β-烯基磺酰氟. 初步的机理研究表明, 该过程是通过烷基自由基快速捕获O2, 随后还原过氧自由基实现转化的, 这一过程优于其他副反应, 如氯原子转移、氢原子转移和拉塞尔裂解.
图式53 烯烃的电还原羟基氟磺酰化

Scheme 53 Electroreductive hydroxy fluorosulfonylation of alkenes

3.3 双氟磺酰亚胺类

2018年, Ende课题组[86]设计并合成了一种新型的、结晶性的、稳定的SO2F基团安装试剂[4-(乙酰氨基)苯基]双氟磺酰亚胺(AISF) (Scheme 54). AISF与一系列的酚和胺在温和的反应条件下快速转化为芳基氟磺酸酯和氨基磺酰氟. 此外, AISF还可以与其他潜在的反应性官能团和试剂兼容, 例如酚类的几种一锅法转化(Buchwald-Hartwig、Suzuki和Sonogashira反应)和多肽大环上的酪氨酸残基在水相条件下的选择性官能化. 所开发的AISF具有易于操作、适用性广和易制备等优点, 将有助于进一步探索芳基氟磺酸酯和仲胺基磺酰氟的价值.
图式54 使用ASIF合成氟磺酸酯和氨基磺酰氟

Scheme 54 Synthesis of fluorosulfates and sulfamoyl fluorides using ASIF

2022年, Feng团队[29]在温和条件下用未活化的炔烃与双(氟磺酰)亚胺锂[LiN(SO2F)2]发生氢胺化反应, 得到烯烃类的双氟磺酰亚胺(VISF) (Scheme 55). 该方法具有广泛的官能团兼容性, 以良好到优异的产率提供了目标产物乙烯基双氟磺酰亚胺. 此外, 作者还利用乙烯基双氟磺酰亚胺的反应活性, 进一步发展了氟磺酸酯和硫酸二苯酯的合成.
图式55 乙烯基双氟磺酰亚胺(VISF)的合成及应用

Scheme 55 Synthesis and applications of vinylidene difluoro- sulfonimide (VISF)

3.4 氟磺酰基异氰酸酯(FSI)

最近, 董佳家课题组[87]又开发了一种新型的氟磺酰转移试剂氟磺酰基异氰酸酯(FSI), 并证明FSI是可靠的双亲电连接试剂, 可用于逐步连接含醇和胺模块(Scheme 56). 在步骤1中, FSI的异氰酸酯与醇和酚直接快速链接, 脂肪胺通过磺酰氨基甲酸酯转移策略连接, 两者都具有显著的选择性. 在步骤2中, S—N连接产物在一个独特的水相过程中以较高产率获得, 这为SuFEx反应在药物发现和化学生物学等方向的应用提供了更多的机遇.
图式56 经氟磺酰基异氰酸酯实现醇和胺的SuFEx连接

Scheme 56 Fluorosulfuryl isocyanate enabled SuFEx ligation of alcohols and amines

3.5 2-取代炔基磺酰氟(SASF)

除乙烯基磺酰氟外, 炔基磺酰氟也是一种良好的磺酰氟引入试剂. 2020年, Sharpless和Moses团队[88]描述了2-取代炔基-1-磺酰氟化物(SASFs)作为一种新型的连接枢纽, 并与1,3、1,5-耦极和二烯的环加成反应相结合, 经多样性导向的点击反应(diversity oriented clicking, DOC), 仅需最少的合成步骤, 即可构建一个由173种独特功能分子组成的多样化点击库(Scheme 57). 通过对侧链磺酰氟基团进行SuFEx点击衍生化, 利用96孔板实现了分子库的扩展, 形成278种离散化合物, 展示了DOC方法在合成多样化功能结构方面的灵活性. 2022年, 他们[89]还通过扩展SASF枢纽的点击路径, 成功将胺、1H-1,2,3-三氮唑、卤化物和羧酸的Michael加成反应结合, 进一步证明了DOC方法是一种有效探索功能分子的策略(Scheme 58). 利用DOC方法, 作者高效地合成了一系列前所未有的β-取代乙烯基硫酰氟, 反应过程仅产生单一的立体异构体. 与SuFEx反应相比, β-取代的乙烯基硫酰氟的反应活性可以通过选择不同的β-取代基来调节, 因此具有开发共价抑制剂的潜力. 此外, 作者还展示了SASF衍生物作为人类中性粒细胞弹性蛋白酶潜在共价抑制剂的生物活性.
图式57 以2-取代炔基-1-磺酰氟(SASF)为中心的多样性导向点击化学

Scheme 57 Diversity oriented clicking (DOC) from 2-substituted-alkynyl-1-sulfonyl fluoride (SASF) hubs

图式58 通过Michael加成途径实现SASF枢纽的DOC拓展

Scheme 58 DOC of SASF hubs through Michael addition pathways

紧接着, Smedley[90]将2-取代炔基磺酰氟(SASF)模块扩展至与DMSO和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的加成反应, 用于合成两个独特的磺酰氟母核(Scheme 59). 反应具有特别的立体选择性, 可以分别由DMSO和DMF合成(Z)-2-(二甲亚砜基)-2-(氟磺酰基)-1-取代乙烯-1-醇酯和(E)-1-(二甲氨基)-3-酮-3-苯基-1-取代丙烯-2-磺酰氟. 反应具有易于操作, 产率极高, 不需要进行色谱纯化等特点. 此外, DMSO衍生的产物还能够在加氢条件下以优异的产率合成有价值的β-酮基磺酰氟化合物.
图式59 2-取代炔基磺酰氟与DMSO和DMF的反应

Scheme 59 SASF reacting with DMSO and DMF

Studer课题组[91]还提出了一种无需过渡金属催化的非活化烯烃的自由基1,2-双官能团化方法, 通过磺酰氟自由基加成后邻位炔基化, 成功制备了β-炔基氟磺酰烷烃(Scheme 60). 炔基磺酰氟作为一种高价值的双官能团自由基捕获试剂, 同时也是磺酰氟自由基的前体. 通过这些转化得到的β-炔基氟磺酰烷烃可进一步通过SuFEx点击化学轻松转化为多种结构的磺酸酯和磺酰胺.
图式60 利用SASF对烯烃进行双官能团化

Scheme 60 Utilizing SASF for the difunctionalization of olefins

3.6 β-亚胺磺酰氟

近来, Glorius团队[92]报道了一种基于自由基的过程合成含有脂肪族碳硫键结构砌块的方法(Scheme 61). 该过程中磺酰氟自由基来源于双官能化试剂β-亚胺磺酰氟, 它是一种能够实现长期储存、可在可见光诱导和光敏剂作用下发生σ键自由基解离的稳定氟磺酰试剂, 该试剂可以与烯烃反应形成一系列保护的β-氨基磺酰氟, 也可以通过单电子转移实现氢化. 值得注意的是, 该策略为药物化学相关的多肽磺酰氟化合物的合成提供了一种有效途径, 为从烯烃实现β-磺酸铵和β-磺内酰胺的合成提供了新的思路. 机理研究表明, 此转化涉及能量转移(EnT)介导的过程, 瞬态磺酰氟自由基加成至烯烃后, 分别经自由基-自由基偶联或氢原子转移(HAT)等过程获得相应的目标产物.
图式61 EnT介导的双官能试剂的N—S键均裂与烯烃反应产生脂肪族磺酰氟

Scheme 61 EnT-mediated N—S bond homolysis of a bifunctional reagent leading to aliphatic sulfonyl fluorides

3.7 烯醇衍生的氟磺酸酯

近来, 翁江课题组[93]也报道了一种基于能量转移的磺酰氟自由基反应, 通过使用易得的烯醇衍生的氟磺酸酯这一多功能氟磺酰化试剂, 由非活化烯烃合成官能化的烷基磺酰氟(Scheme 62). 该方法展示了高度区域选择性的氟磺酰化反应, 利用烯醇衍生的氟磺酸酯作为双官能团试剂, 在温和的光催化条件下同时引入了氟磺酰基和酮基. 此外, 通过引入氢原子转移过程, 还实现了向氢-氟磺酰化反应的切换. 机理研究表明, 可见光诱导的能量转移参与了烯醇衍生的氟磺酸酯中S—O键的均裂过程.
图式62 可转换的氢氟磺酰化和碳氟磺酰化反应

Scheme 62 Switchable hydro- and carbo-fluorosulfonylation

3.8 N-氟磺酰基化合物

最近, 廖赛虎课题组[94]开发了一种N-氟磺酰基吡啶盐, 几乎同时翁江课题组[95]也对此做了相关报道. 这些化合物稳定且易于操作, 在温和的光催化条件下可以生成氟磺酰基自由基(•NSO2F) (Scheme 63)[95]. 这些自由基能够将NSO2F基团直接引入到各种分子中, 包括(杂)芳烃和烯烃, 从而有效地形成N-芳基、N-烷基和N-烯基磺酰氟, 这在药物和肽的后期功能化中尤为有用.
图式63 光氧化还原活性氟磺酰基自由基试剂对(杂)芳烃和烯烃的直接氟磺酰胺化

Scheme 63 Direct fluorosulfonamidation of (hetero)arenes and alkenes with photoredox-active fluorosulfamoyl radical reagents

最近, 刘国生课题组[96]通过钯催化建立了一种远程氢磺酰胺化(HSA)反应, 以含有硫(VI)氟化物基团的N-氟-N-(氟磺酰)-氨基甲酸酯作为高效氨基化试剂(Scheme 64). 该方法实现了末端烯烃的反马氏规则HSA反应和内烯烃的远程HSA反应, 能够高效生成N-烷基-N-(氟磺酰)-氨基甲酸酯. 此外, 该策略利用脱氢过程, 实现了烷烃的高价值利用. 生成的N-烷基产物展现出硫(VI)氟化物的独特反应性, 可通过硫(VI)氟化物交换反应直接转化为N-烷基磺酰胺或胺, 从而简化了合成过程. 此外, (吡啶基)苯并唑类配体在实现优异的化学选择性和区域选择性方面起到了关键作用.
图式64 钯催化烯烃的远程氢磺酰胺化

Scheme 64 Palladium-catalyzed remote hydrosulfonamidation of alkenes

尽管近年来开发的多种磺酰氟源试剂应用于构建磺酰氟官能团, 但其往往受限于特有的底物及苛刻的反应条件, 且磺酰氟源试剂涉及温室气体, 或本身不稳定, 制备方式较复杂, 原子利用率较低. 因此, 有待发展更高反应活性和底物普适性的磺酰氟源, 同时兼顾绿色化学和原子经济性, 并进一步实现其更广泛的应用. 该综述仅对近年来有机合成领域进行整理总结, 磺酰氟化合物同样在材料科学、生物学、环境科学和药物化学等领域起着至关重要的作用, 对相关领域的归纳综述有利于多学科领域的发展. 磺酰氟化合物具有广阔的应用前景, 需要化学家们更多的努力以促进氟化学的长足发展.
(Cheng, F.)

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