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2025 , Vol. 45 >Issue 8: 3017 - 3027

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202412017

研究论文

雌甾羟肟酸衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

  • 李滢 ,
  • 梁正会 ,
  • 钟智薇 ,
  • 韦幼迎 ,
  • 刘清然 ,
  • 展军颜 , * ,
  • 甘春芳 , *
展开
  • 南宁师范大学化学与材料学院 广西天然高分子化学与物理重点实验室 南宁 530001

收稿日期: 2024-12-20

  修回日期: 2025-02-18

  网络出版日期: 2025-03-10

基金资助

广西自然科学基金(2023GXNSFAA026399)

广西自然科学基金(2023GXNSFDA026063)

国家自然科学基金(22467017)

大学生创新创业训练计划基金(S202410603059)

收起

Synthesis of Estradiol Hydroxamic Derivatives and Their in vitro Antitumor Activities

  • Ying Li ,
  • Zhenghui Liang ,
  • Zhiwei Zhong ,
  • Youying Wei ,
  • Qingran Liu ,
  • Junyan Zhan , * ,
  • Chunfang Gan , *
Expand
  • Guangxi Key Laboratory of Natural Polymer Chemistry and Physics, School of Chemistry and Material, Nanning Normal University, Nanning 530001
*E-mail:;

Received date: 2024-12-20

  Revised date: 2025-02-18

  Online published: 2025-03-10

Supported by

Natural Science Foundation of Guangxi(2023GXNSFAA026399)

Natural Science Foundation of Guangxi(2023GXNSFDA026063)

National Natural Science Foundation of China(22467017)

Innovation and Entrepreneurship Training Program for College Students(S202410603059)

Copyright

© 2025 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences
Fold

摘要

癌症是全球主要死因之一, 每年导致数百万人死亡, 因此开发高效、低毒的新型抗肿瘤药物至关重要. 本研究以雌酚酮为原料, 通过结构修饰在其17-位引入肟醚键缀合的羟肟酸基团, 合成了一系列雌甾羟肟酸衍生物, 并对其体外抗肿瘤活性进行了评估. 结果表明, 这些羟肟酸缀合的雌甾化合物对多种肿瘤细胞均表现出显著的抑制活性. 其中, O-(N-羟基-己酰胺基)-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(5c)表现出优异的抗肿瘤效果, 进一步研究表明, 5c能够诱导细胞凋亡, 并通过升高细胞内活性氧(ROS)水平导致线粒体损伤, 从而发挥抗肿瘤作用. 研究证实, 羟肟酸基团的引入显著增强了化合物的抗肿瘤活性, 为新型抗肿瘤药物的设计与开发提供了重要参考.

关键词： 羟肟酸; 雌甾; 抗肿瘤活性; 细胞凋亡; 活性氧(ROS)

本文引用格式

李滢 , 梁正会 , 钟智薇 , 韦幼迎 , 刘清然 , 展军颜 , 甘春芳 . 雌甾羟肟酸衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2025 , 45(8) : 3017 -3027 . DOI: 10.6023/cjoc202412017

Abstract

Cancer continues to be a leading cause of mortality worldwide, claiming millions of lives annually. This underscores the urgent need for the development of highly effective and low-toxicity antitumor agents. In this study, a novel series of steroidal hydroxamic acid derivatives were synthesized through structural modification of estrone. Specifically, an oxime ether-linked hydroxamic acid group was introduced at the 17-position. The in vitro antitumor activity of these compounds was systematically evaluated. The results revealed that the hydroxamic acid-conjugated steroidal derivatives exhibited potent inhibitory effects against a panel of tumor cell lines. Notably, O-(N-hydroxyhexanamido)-3-methoxy-estrophenone-17-oxime (5c) emerged as a standout candidate, demonstrating exceptional antitumor activity. Mechanistic investigations further elucidated that compound 5c induces apoptosis by elevating intracellular reactive oxygen species (ROS) levels, resulting in mitochondrial dysfunction and subsequent cell death. These findings highlight the significant role of the hydroxamic acid moiety in enhancing antitumor efficacy and offer valuable insights for the rational design and development of next-generation antitumor therapeutics.

Key words： hydroxyxamic acid; estrone; anti-tumor activity; apoptosis; reactive oxygen species (ROS)

癌症是全球第二大死亡原因, 每年因癌症死亡的人数高达数百万[1-2]. 在癌症的临床治疗中, 药物治疗占据主导地位. 因此, 开发高效、低毒的新型抗肿瘤药物对于遏制病情发展、促进患者康复具有极为重要的意义. 甾体化合物是最常见的一类天然产物, 几乎所有生物体都能通过自身合成甾体化合物. 天然甾体化合物分子结构特征复杂, 种类多, 数量大, 为生物活性小分子的设计提供了一种有效的先导化合物骨架. 药物学家多以甾体为原料, 通过化学手段在甾体骨架上引入杂环、杂原子或是引入羟基、肟基、腙基、酰胺基或巯基等药效基团, 使药物分子具有更好的抗炎、抗肿瘤或抗氧化等生物活性[3-5].
肟醚类化合物可作为一类高效抗菌消炎剂, 兼具抗肿瘤等生物活性, 是某些具有生物活性药物的关键结构单元[6]. 黄燕敏等[7]成功制备了一系列甾体肟醚类化合物, 其中化合物1对胃癌细胞SGC-7901具有一定的抑制活性. Jindal等[8]成功制备了多个具有17-肟醚结构的雌甾烷类衍生物, 其中化合物2对结肠癌细胞(SW-620, COLO-205)和肺癌细胞(NCI-H23, NCI-H522)等多种肿瘤细胞具有显著的抑制活性. Lstif等[9]通过对黄酮类化合物柚皮素进行改造, 合成了一系列柚皮素肟及肟醚衍生物, 对宫颈癌(HeLa, Siha)细胞进行体外抗肿瘤增殖活性评估, 结果显示含有叔丁基的肟醚衍生物3具有较强的细胞生长抑制活性. Su等[10]合成了一类含有肟醚的化合物, 化合物4抑制肝癌(SMMC-7721)细胞的效果显著, 并且能导致肝癌细胞凋亡, 阻滞细胞周期(图1).
图1 化合物1~4结构式

Figure 1 Structures of compounds 1~4

羟肟酸化合物具有(C=O)NHOH结构, 可作为氢键供体与金属离子形成配位络合物, 这种相互作用能够改变酶活性位点空间结构, 抑制其相关活性. 此外, 羟肟酸化合物可以通过调控特定基因的表达, 促进细胞分化, 诱导细胞凋亡, 达到抗肿瘤目的[11-14]. 2007年, 具有羟肟酸基团的抗肿瘤药vorinostat (SAHA, 图2)在美国获批上市, 用于治疗皮肤T细胞淋巴癌(CTCL)[15], 随后, 多种羟肟酸类化合物被成功合成[16]. 目前, 超过15种羟肟酸类化合物正处于临床试验阶段, 表明其在医药领域具有广阔的前景.
图2 伏立诺他(SAHA)结构式

Figure 2 Structural formula of vorinostat (SAHA)

顾依钰等[17]设计并合成了一系列新型的喹啉酰胺羟肟酸类化合物, 化合物5对人结肠癌细胞(HCT116)、人前列腺癌细胞(PC3)和人卵巢癌细胞(A2780)均具有抑制增殖活性, 且对磷脂酰肌醇-3-激酶α (PI3Kα)和组蛋白脱乙酰酶1 (HDAC1)也具有活性, 通过分子对接研究发现该系列化合物有望成为PI3K和HDAC双靶点抑制剂. Olaoye等[18]设计合成的羟肟酸类化合物6显示出较好的抗肿瘤活性, 能够导致细胞内活性氧(ROS)水平升高, 诱导细胞凋亡. Wang等[19]设计合成的一系列新型喹啉羟肟酸衍生物, 均具有良好的抗肿瘤活性, 其中化合物7效果最优. Huang等[20]设计合成的吲哚基羟肟酸化合物对前列腺癌、胰腺癌和结肠癌等肿瘤细胞均显示出良好的抑制作用, 化合物8具有良好的HDAC2抑制活性. Yu等[21]设计合成的苯异羟肟酸类化合物9对HepG-2细胞抑制活性最好(图3).
图3 化合物5~9结构式

Figure 3 Structures of compounds 5~9

基于此, 本工作利用甾体化合物的良好膜渗透性, 以雌酚酮为原料, 对其结构进行修饰和改造, 在其17-位以肟醚键缀合羟肟酸基团, 合成了一系列以肟醚键连接的17-羟肟酸雌酚酮衍生物. 随后, 对这些化合物进行抗肿瘤活性初筛, 并针对活性较好的化合物进一步开展体外抗肿瘤机制研究, 包括细胞划痕实验、细胞凋亡实验、ROS检测以及线粒体膜电位检测. 本研究旨在筛选出高效的抗肿瘤活性化合物, 为药物研发提供参考依据.

1 结果与讨论

1.1 合成部分

本研究的合成路线如Scheme 1所示. 以雌酚酮为起始原料, 首先对其3位羟基进行甲醚化保护, 随后将17位羰基转化为肟基, 继而通过威廉姆逊(Williamson)醚化反应构建肟醚结构. 在此基础上, 进一步在雌酚酮17位取代基上引入羟肟酸基团, 最终成功制备得到17位取代雌酚酮肟醚类衍生物. 实验过程中, 各步反应均经过优化确定最佳投料比, 其中关键步骤雌甾/溴烷烃/碳酸钾的物质的量之比为1∶2∶4.
图式1 合成路线

Scheme 1 Synthesis route

在合成过程中, 第一步的SN2亲核取代反应是实现17位肟羟基醚化的关键步骤. 该反应以碳酸钾作为路易斯碱催化剂, N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶剂, 在室温条件下即可高效完成. 最后一步胺化反应采用盐酸羟胺和氢氧化钠的甲醇溶液作为羟胺化试剂, 通过优化反应条件, 最终以较高产率成功构建了肟醚键连接的雌甾羟肟酸衍生物. 该合成路线具有反应条件温和、操作简便和产率较高等优点, 为同类化合物的合成提供了重要参考.
在化合物5a的1H NMR谱图中, 各特征质子的化学位移与其结构特征高度吻合. 其中, 羟基质子由于易形成分子内氢键, 产生显著的去屏蔽效应, 其化学位移出现在较低场的δ 10.45处, 这与羟基质子通常在δ 4~10范围内出现的特点一致. 甲基质子(18-CH3)的化学位移为δ 0.87, 落在典型的甲基化学位移范围(δ 0~1.0)内. 值得注意的是, δ 3.69处的单峰归属于1'-C原子上的三个等价质子, 而2'-CH2上的质子则在δ 4.33处产生特征峰. 通过对比化合物4a的氢谱可以发现, 在未连接羟胺基团时, δ 3.74~3.76区间存在两组单峰, 而在形成羟肟酸衍生物5a后, 该区域仅保留一组单峰, 同时在δ 10.45处新增一组单峰, 这一变化为羟肟酸基团的引入提供了直接证据.
在13C NMR谱图中, 化合物5a共显示21组碳信号, 与分子结构中21个碳原子的理论值完全一致, 进一步证实了目标化合物的结构完整性. 高分辨质谱分析结果显示, [M＋Na]＋的分子离子峰理论值为395.1947, 实际检测值为395.1944, 两者高度吻合, 误差在仪器允许范围内.
综合1H NMR、13C NMR、HRMS数据以及反应机理分析, 可以确证化合物5a是在4a的基础上成功引入了羟肟酸基团获得的目标羟肟酸衍生物. 这一系列谱学数据为化合物5a的结构鉴定提供了充分的实验依据.

1.2 生物部分

1.2.1 噻唑蓝(MTT)测试结果讨论

为研究所合成化合物的抗肿瘤活性, 对化合物进行了体外抗肿瘤活性测试, 分别对Skov-3细胞、MCF-7细胞、Hela细胞、T47D细胞及HepG-2细胞进行抗肿瘤测试, 并对人胚胎肾细胞293T细胞进行细胞毒性测试, 并以已上市药物伏立诺他(SAHA)为阳性对照. 实验结果如表1所示.
表1 化合物4a~4e和5a~5e对肿瘤细胞72 h的抗增殖活性[(IC50±SD]/(μmol•L－1)a

Table 1 In vitro antiproliferation effects [(IC50±SD]/(μmol•L－1) of compounds 4a~4e and 5a~5e on tumor cells at 72 h

Compd. Skov-3 MCF-7 Hela T47D HepG-2 293T
4a >80 >80 >80 >80 >80 >80
4b >80 >80 >80 >80 >80 >80
4c >80 >80 >80 >80 >80 >80
4d >80 39.48±1.60 70.90±1.85 >80 >80 >80
4e >80 >80 51.31±1.71 >80 >80 >80
5a 8.05±0.38 9.76±0.12 8.87±0.28 16.12±0.52 30.52±5.46 15.12±2.64
5b 16.89±0.06 14.26±1.60 16.70±0.16 24.21±0.38 14.33±1.22 28.74±0.62
5c 6.47±0.22 5.54±0.08 6.16±0.14 10.06±0.50 7.43±0.87 18.84±0.44
5d 6.98±0.20 9.54±0.13 13.22±0.36 17.58±0.22 21.52±0.26 19.32±1.92
5e 6.64±0.41 8.59±0.57 6.57±0.37 11.58±0.21 9.22±0.34 15.58±0.70
SAHAb 0.86±0.06 3.6±0.56 3.20±0.51 — — 73.91±1.88

a MTT methods: cells were incubated with indicated compounds for 72 h. b Used as a positive control.

对MTT结果进行分析, 17-位肟醚羟肟酸类甾体衍生物对5种肿瘤细胞表现出较好的抑制效果, 抗肿瘤活性显著提升. 其中, 化合物5c对所测肿瘤细胞的IC50均在10 μmol/L左右, 但其活性仍低于阳性对照SAHA, 且对293T细胞也有一定的毒性.
当Linker长度为n=5时, 化合物5c对Hela、Skov-3、MCF-7及HepG-2细胞均表现出较好的活性, 当Linker长度为1、5、6个碳时, 化合物对MCF-7、HeLa、Skov-3细胞也显示出一定的抑制作用, 但活性均低于化合物5c, 因此, 选取化合物5c进行后续研究.
化合物5c对Hela细胞的抑制率呈浓度依赖性(图4), 随着浓度增加, 抑制率显著升高.
图4 化合物5c作用Hela细胞72 h抑制率柱状图

Figure 4 Histogram of the inhibition rate of compound 5c on Hela cells for 72 h

1.2.2 细胞形态学

为进一步研究化合物对细胞的增殖的影响[22], 将不同浓度的化合物作用于细胞, 观察细胞形态变化. 如图5所示, 随着化合物5c浓度的增加, 细胞形态明显皱缩, 细胞间隙增大, 并产生大量凋亡小体, 表明化合物5c对Hela细胞具有显著的抑制作用和促凋亡能力.
图5 化合物5c作用Hela细胞24 h细胞形态变化图

Figure 5 Cell morphology changes of compound 5c on Hela cells for 24 h

1.2.3 细胞划痕

通过细胞划痕实验探讨了化合物5c对细胞迁移的影响[23]. 分别用5、10、20 μmol/L化合物处理Hela细胞24 h(图6a). 结果表明, 化合物5c对肿瘤细胞迁移有显著的抑制作用, 与对照组相比, 24 h后划痕愈合趋势明显减弱; 化合物5c在5 μmol/L时表现出一定的愈合趋势, 而在20 μmol/L时愈合几乎停滞. 根据公式计算愈合率[24]:
愈合率(%)=(划痕初始面积－当前测量面积)/划痕初始面积×100%
图6 化合物5c作用Hela细胞24 h细胞划痕(a)变化图和(b)愈合率柱状图

Figure 6 (a) Plot of changes and (b) histogram of cell scratching by compound 5c on Hela cells for 24 h

探讨了化合物的划痕愈合程度, 结果如图6b所示. 与对照组相比, 化合物5c以剂量依赖的方式抑制划痕愈合, 化合物5c浓度越高, 愈合率越低. 综上所述, 化合物5c可以显著抑制Hela细胞的迁移.

1.2.4 细胞克隆

为了进一步探索5c的体外抗肿瘤能力, 通过细胞克隆形成实验检测了化合物5c对Hela细胞增殖能力及侵袭性的影响[25]. 用不同浓度化合物5c处理Hela细胞24 h, 在新鲜培养基中培养14 d. 结果如图7所示, 10 μmol/L的5c已显著抑制细胞增殖, 且抑制作用呈剂量依赖性. 随着浓度增加, 抑制效果愈加明显, 表明化合物5c能有效抑制Hela细胞的集落形成.
图7 化合物5c作用Hela细胞24 h后细胞克隆图

Figure 7 Cell clonogram of the compound 5c on Hela cells for 24 h

1.2.5 细胞凋亡

诱导细胞凋亡是肿瘤治疗的关键策略[26-28]. 细胞死亡主要形式有程序性死亡、病理死亡即坏死以及细胞凋亡. 荧光活化细胞分选器(FACS)可用于分析细胞群体的形态和增殖状态: 四个象限中, 左上象限(Q1)为坏死细胞群, 右上象限(Q2)为晚期凋亡细胞群, 右下象限(Q3)为早期凋亡细胞群, 左下象限(Q4)为活细胞群(图8)[29].
图8 (a)化合物5c处理Hela细胞24 h后细胞凋亡图及(b)细胞凋亡变化柱状图

Figure 8 (a) Apoptosis graph of Hela cells treated with compound 5c for 24 h and (b) histogram of apoptosis changes

为进一步研究化合物诱导Hela细胞死亡的机制, 通过Annexin-FITC/PI染色分析化合物5c对Hela细胞凋亡的影响. 如图9所示, 对照组Hela细胞凋亡率仅为5.14%, 而随着化合物5c浓度增加(5、10、20 μmol/L), 凋亡率分别上升至26.9%、41.0%和56.3%, 即化合物5c促凋亡作用呈剂量依赖性. 结果表明, 化合物5c可显著诱导Hela细胞进入凋亡程序, 且以晚期凋亡为主.
图9 (a, b) 化合物5c作用Hela细胞24 h后的ROS变化图及(c) ROS变化柱状图

Figure 9 (a, b) ROS plot of compound 5c after 24 h of action on Hela cells, and (c) histogram of ROS changes

1.2.6 ROS检测

活性氧(ROS)是一种含有氧自由基的高活性化学物质, 主要由内质网、线粒体和过氧化物酶体等细胞器内的氧化代谢过程中产生. 研究表明, 细胞内ROS的过量积累可导致氧化应激, 进而引发细胞凋亡[30]. 为探究化合物对细胞内ROS水平的影响, 本研究采用2',7'-二氯二氢荧光素(DCFH-DA)探针进行检测. DCFH-DA自身无荧光, 可自由穿透细胞膜, 在细胞内经酯酶水解生成2',7'-二氯二氢荧光素(DCFH), 随后被ROS氧化生成具有绿色荧光的2',7'-二氯荧光素(DCF), 其荧光强度与细胞内ROS水平呈正相关.
实验结果如图9a、9c所示, 化合物5c能够以浓度依赖的方式显著诱导Hela细胞内ROS水平升高, 表现为绿色荧光强度随浓度增加而增强. 定量分析显示, 与对照组(6.25%)相比, 5 μmol/L处理组的细胞内ROS水平上升至27.1%, 而在20 μmol/L处理组中ROS水平进一步升高至67%. 图9b的比例分布图更直观地展示了这一变化趋势, 细胞群体明显向荧光强度更高的右侧区域偏移. 这些结果表明, 化合物5c可能通过诱导ROS的过量积累, 进而引发Hela细胞的凋亡过程.

1.2.7 线粒体膜电位检测

线粒体作为细胞的动力源, 不仅为细胞提供能量, 而且在细胞凋亡过程中发挥着重要作用[31]. 此外, 线粒体膜电位(MMP)的变化也是细胞凋亡过程中的关键事件[32].
为进一步研究化合物诱导细胞凋亡是否破坏线粒体膜的完整性, 定量评价化合物对MMP的影响, 通过JC-1染色法采用流式细胞术测定了红/绿荧光强度的比值. 如图10所示, 随着化合物5c浓度增加, 红色荧光(J-聚集体)减少, 绿色荧光(J-单体)增加, 红绿比从对照组的11.01%下降至2%. 结果表明, 化合物5c可诱导线粒体膜电位降低, 进而促进Hela细胞凋亡.
图10 (a) 化合物5c处理Hela细胞24 h线粒体膜电位图及(b)线粒体膜电位变化柱状图

Figure 10 (a) Mitochondrial membrane potential of Hela cells treated with compound 5c for 24 h, and (b) histogram of mitochondrial membrane potential change

2 结论

合成了一系列17-羟肟酸雌酚酮化合物, 通过1H NMR、13C NMR和高分辨电喷雾质谱(HREIMS)对其结构进行表征. 体外抗肿瘤活性评价结果显示, 肟醚类化合物4a~4e对Skov-3、MCF-7、HeLa、T47D及HepG-2细胞系的抑制活性较弱, 而引入羟肟酸基团的化合物5a~5e则对上述细胞系均表现出显著的抑制活性, 其中对Skov-3和HeLa细胞的抑制效果尤为突出. 这一结果证实了羟肟酸基团的引入可显著增强化合物的抗肿瘤活性. 值得注意的是, 当Linker长度n=5时, 化合物表现出最佳活性, 尽管其活性仍低于阳性对照SAHA, 但具有较低的正常细胞毒性. 机制研究表明, 化合物5c可通过多重途径抑制HeLa细胞增殖和迁移, 包括诱导细胞凋亡、升高细胞内ROS水平以及降低线粒体膜电位等.
研究结果表明, 17-羟肟酸雌甾化合物具有显著的抗肿瘤活性, 其中化合物5c对HeLa和Skov-3细胞表现出优异的抑制效果. 在特定浓度下, 化合物5c能够有效诱导HeLa细胞进入凋亡程序, 从而加速肿瘤细胞死亡. 进一步研究发现, 化合物5c通过调控细胞内ROS水平并降低线粒体膜电位, 进而促进细胞凋亡. 这些发现不仅证实了羟肟酸基团在增强化合物抗肿瘤活性中的关键作用, 而且为新型抗肿瘤药物的设计与开发提供了重要的理论依据和实验基础.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

雌酚酮及其它试剂均购买于百灵威科技有限公司; 所用试剂如无特殊说明均为分析纯, 溶剂按常规方法进行处理干燥. DMEM培养基(HyClone公司)、细胞级二甲基亚砜(DMSO) (Amresco公司)、MTT (Sigma公司)、胰酶工作液(Sigma公司)、胎牛血清(浙江天杭生物科技有限公司). MLLTISKAN MK3酶标仪(Thermo Scientific公司)、倒置显微镜(CKX41SF, 日本OLYMPUS公司). 细胞株: 人卵巢癌细胞(Skov-3)、宫颈癌细胞(HeLa)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人肝癌细胞(HepG-2)以及人乳腺导管癌细胞(T47D)及人胚胎肾细胞(293T)均购于上海盖宁生物科技有限公司.

3.2 实验方法

3.2.1 化合物4a~4e的合成

将化合物3 (299 mg, 1 mmol)溶解于5~10 mL干燥的二甲基亚砜(DMSO)中, 随后向反应瓶中加入氢氧化钠(NaOH, 168 mg, 4 mmol). 对反应体系进行无水无氧处理, 并持续通入氩气以保持惰性氛围. 将反应瓶置于磁力搅拌器上, 搅拌反应30 min. 随后, 用一次性注射器吸取卤代酸酯(2 mmol), 通过橡胶塞缓慢滴加到反应瓶中. 滴加完毕后, 继续搅拌反应0.5~1 h, 期间通过薄层色谱(TLC, 乙酸乙酯/石油醚, V∶V=1∶3)监测反应进程. 待反应完成后, 向反应体系中加入水进行淬灭, 并用质量分数为10%的HCl水溶液中和反应液的碱性. 将反应液转移至分液漏斗中, 用二氯甲烷(DCM, 30 mL×3)进行萃取. 合并有机相, 依次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液、水和饱和氯化钠(NaCl)溶液洗涤. 最后, 向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥. 将干燥后的有机相减压浓缩, 随后通过硅胶柱层析进行纯化(乙酸乙酯/石油醚, V∶V=1∶7), 得到目标产物.
O-乙酸乙酯基-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(4a): 无色油状物, 产率87.60%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.20 (d, J=8.6 Hz, 1H, 1-Ph-H), 6.70 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H, 2-Ph-H), 6.63 (d, J=2.8 Hz, 1H, 4-Ph-H), 4.59 (d, J=1.5 Hz, 2H, 2'-CH2), 3.76 (s, 3H, 1'-CH3), 3.74 (s, 3H, 4'-CH3), 2.92~2.83 (m, 2H, 6-CH2), 0.94 (s, 3H, 18-CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.37 (3'-C=O), 170.92 (17-C=N), 157.55 (3-Ph-C), 137.80 (5-Ph-C), 132.34 (10-Ph-C), 126.33 (1-Ph-C), 113.85 (4-Ph-C), 111.54 (2-Ph-C), 70.19 (2'-C), 55.21, 52.85 (1'-C), 51.72, 44.50, 43.95, 38.20, 34.08, 29.74, 27.29, 26.22, 26.07, 23.02, 17.25 (18-C); HREIMS calcd for C22H30NO4 [M＋H]＋ 372.2175, found 372.2173.
O-戊酸乙酯基-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(4b): 无色油状物, 产率84.47%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.20 (d, J=8.6 Hz, 1H, 1-Ph-H), 6.70 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H, 2-Ph-H), 6.62 (d, J=2.8 Hz, 1H, 4-Ph-H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H, 7'-CH2), 4.04 (dt, J=6.0, 2.9 Hz, 2H, 2'-CH2), 3.76 (s, 3H, 1'-CH3), 2.89~2.85 (m, 2H, 6-CH2), 2.34 (t, J=8.0 Hz, 2H, 5'-CH2), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H, 8'-CH3), 0.92 (s, 3H, 18-CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 173.64 (6'-C=O), 170.21 (17-C=N), 157.54 (3-Ph-C), 137.78 (5-Ph-C), 132.38 (10-Ph-C), 126.33 (1-Ph-C), 113.83 (4-Ph-C), 111.52 (2-Ph-C), 72.78 (2'-C), 60.22, 55.17 (1'-C), 52.94, 44.17, 44.04, 38.20, 34.27, 34.15, 29.75, 28.73, 27.31, 26.28, 25.81, 23.02, 21.75, 17.35 (8'-C), 14.32 (18-C); HREIMS calcd for C26H38NO4 [M＋H]＋ 428.2801, found 428.2803.
O-己酸乙酯基-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(4c): 无色油状物, 产率80.90%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H, 1-Ph-H), 6.71 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H, 2-Ph-H), 6.63 (d, J=2.8 Hz, 1H, 4-Ph-H), 4.15~4.10 (m, 2H, 8'-CH2), 4.05~4.00 (m, 2H, 2'-CH2), 3.78 (s, 3H, 1'-CH3), 2.91~2.84 (m, 2H, 6-CH2), 2.31 (t, J=8.0 Hz, 2H, 6'-CH2), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H, 9'-CH3), 0.93 (s, 3H, 18-CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 173.80 (7'-C=O), 170.23 (17-C=N), 157.51 (3-Ph-C), 137.82 (5-Ph-C), 132.43 (10-Ph-C), 126.34 (1-Ph-C), 113.83 (4-Ph-C), 111.51 (2-Ph-C), 73.13 (2'-C), 60.22, 55.22 (1'-C), 52.93, 44.16, 44.03, 38.19, 34.36, 34.25, 29.74, 28.88, 27.29, 26.26, 25.79, 25.70, 24.88, 23.00, 17.33 (9'-C), 14.28 (18-C); HREIMS calcd for C27H40NO4 [M＋H]＋ 442.2957, found 442.2960.
O-庚酸乙酯基-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(4d): 无色油状物, 产率87.46%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1H, 1-Ph-H), 6.69 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H, 2-Ph-H), 6.62 (d, J=2.8 Hz, 1H, 4-Ph-H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H, 9'-CH2), 4.01 (td, J=6.7, 2.0 Hz, 2H, 2'-CH2), 3.75 (s, 3H, 1'-CH3), 2.89~2.82 (m, 2H, 6-CH2), 2.29 (t, J=8.0 Hz, 2H, 7'-CH2), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H, 10'-CH3), 0.92 (s, 3H, 18-CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 173.78 (8'-C=O), 170.02 (17-C=N), 157.55 (3-Ph-C), 137.75 (5-Ph-C), 132.38 (10-Ph-C), 126.31 (1-Ph-C), 113.83 (4-Ph-C), 111.52 (2-Ph-C), 73.27 (2'-C), 60.16, 55.14 (1'-C), 52.96, 44.15, 44.04, 38.22, 34.30, 34.28, 29.75, 29.06, 29.00, 27.31, 26.29, 25.78, 25.76, 24.94, 23.02, 17.34 (10'-C), 14.30 (18-C); HREIMS calcd for C28H42NO4 [M＋H]＋ 456.3114, found 456.3118.
O-辛酸乙酯基-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(4e): 无色油状物, 产率84.75%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.24~7.17 (d, 1H, 1-Ph-H), 6.70 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H, 2-Ph-H), 6.63 (d, J=2.8 Hz, 1H, 4-Ph-H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H, 10'-CH2), 4.01 (t, J=6.7, 2.5 Hz, 2H, 2'-CH2), 3.77 (s, 3H, 1'-CH3), 2.94~2.80 (m, 2H, 6-CH2), 2.29 (t, J=8.0 Hz, 2H, 8'-CH2), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H, 11'-CH3), 0.93 (s, 3H, 18-CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 173.87 (9'-C=O), 170.06 (17-C=N), 157.53 (3-Ph-C), 137.79 (5-Ph-C), 132.42 (10-Ph-C), 126.33 (1-Ph-C), 113.84 (4-Ph-C), 111.52 (2-Ph-C), 73.40 (2'-C), 60.17, 55.19 (1'-C), 52.96, 44.15, 44.05, 38.21, 34.37, 34.28, 29.75, 29.16, 29.14, 29.10, 27.31, 26.28, 25.89, 25.79, 24.94, 23.02, 17.35 (11'-C), 14.30 (18-C); HREIMS calcd for C29H43NO4 [M＋Na]＋ 492.3090, found 492.3088.

3.2.2 化合物5a~5e的合成

将氢氧化钠(NaOH, 1.50 g, 35.71 mmol)和盐酸羟胺(1.65 g, 23.74 mmol)分别溶解于无水甲醇中, 制备成饱和溶液. 将盐酸羟胺溶液置于冰浴中, 加入磁力搅拌子, 在搅拌状态下缓慢滴加NaOH溶液. 滴加过程中会观察到白色无机盐沉淀生成, 滴加完毕后继续搅拌反应30分钟. 随后进行过滤操作, 获得羟胺甲醇溶液备用.
将化合物4溶解于DCM中, 加入上述制备的羟胺甲醇溶液, 于室温下搅拌反应6 h. 通过薄层色谱法(TLC, DCM/MeOH, V∶V=6∶1)监测反应进程. 待反应完全后, 减压除去有机溶剂, 将残留物溶解于10 mL水中. 用质量分数为10%的HCl水溶液调节混合物的pH值至7~8, 此时有沉淀析出. 过滤收集沉淀得到粗产物, 水相部分用乙酸乙酯(30 mL×3)进行萃取. 合并有机相, 用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩除去溶剂. 最后通过硅胶柱层析法(DCM/MeOH, V∶V 50∶1~15∶1)进行纯化, 得到目标产物.
O-(N-羟基-乙酰胺基)-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(5a): 淡黄色固体, 产率76.92%. m.p. 88.4~90.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.45 (s, 1H, OH), 7.16 (dd, J=8.7, 3.9 Hz, 1H, 1-Ph-H), 6.68 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H, 2-Ph-H), 6.61 (d, J=2.7 Hz, 1H, 4-Ph-H), 4.33 (d, J=4. 9 Hz, 2H, 2'-CH2), 3.69 (s, 3H, 1'-CH3), 2.80 (t, J=5.0 Hz, 2H, 6-CH2), 0.87 (s, 3H, 18-CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 171.56 (3'-C=O), 165.94 (17-C-N=), 157.57 (3-Ph-C), 137.80 (5-Ph-C), 132.24 (10-Ph-C), 126.59 (1-Ph-C), 113.94 (4-Ph-C), 111.97 (2-Ph-C), 71.54 (2’-C), 55.33, 52.72 (1'-C), 44.47, 43.90, 38.15, 34.40, 29.62, 27.24, 26.27, 26.21, 22.98, 17.61 (3'-C), 17.58 (18-C); HREIMS calcd for C21H28N2O4Na [M＋Na]＋ 395.1947, found 395.1944.
O-(N-羟基-戊酰胺基)-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(5b): 淡黄色固体, 产率77.62%. m.p. 70.4~72.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.37 (s, 1H, OH), 8.74 (s, 1H, NH), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H, 1-Ph-H), 6.68 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H, 2-Ph-H), 6.61 (d, J=2.8 Hz, 1H, 4-Ph-H), 3.92 (d, J=5.3 Hz, 2H, 2'-CH2), 3.69 (s, 3H, 1'-CH3), 2.82~2.78 (m, 2H, 6-CH2), 0.86 (s, 3H, 18-CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.60 (6'-C=O), 169.42 (17-C-N=), 157.56 (3-Ph-C), 137.81 (5-Ph-C), 132.30 (10-Ph-C), 126.57 (1-Ph-C), 113.94 (4-Ph-C), 111.96 (2-Ph-C), 72.66 (2'-C), 55.32, 52.78 (1'-C), 44.20, 43.91, 38.17, 34.52, 32.51, 29.63, 28.80, 27.21, 26.31, 25.96, 22.98, 22.25 (5'-C), 17.66 (18-C); HREIMS calcd for C24H35N2O4 [M＋H]＋ 415.2597, found 415.2603.
O-(N-羟基-己酰胺基)-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(5c): 淡黄色固体, 产率69.36%. m.p. 66.3~67.8 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.34 (s, 1H, OH), 8.69 (s, 1H, NH), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H, 1-Ph-H), 6.73~6.64 (m, 1H, 2-Ph-H), 6.64~6.56 (m, 1H, 4-Ph-H), 3.91 (t, J=6.7 Hz, 2H, 2'-CH2), 3.69 (s, 3H, 1'-CH3), 2.88~2.71 (m, 2H, 6-CH2), 0.86 (s, 3H, 18-CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.53 (7'-C=O), 169.48 (17-C-N=), 157.56 (3-Ph-C), 137.81 (5-Ph-C), 132.31 (10-Ph-C), 126.58 (1-Ph-C), 113.94 (4-Ph-C), 111.96 (2-Ph-C), 72.96 (2'-C), 55.33, 52.78 (1'-C), 44.19, 43.91, 38.18, 34.53, 32.72, 29.63, 28.96, 27.21, 26.32, 25.97, 25.66, 25.49, 22.98 (6'-C), 17.68 (18-C); HREIMS calcd for C25H37N2O4 [M＋H]＋ 429.2537, found 429.2537.
O-(N-羟基-庚酰胺基)-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(5d): 淡黄色固体, 产率56.99%. m.p. 59.8~60.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H, OH), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H, 1-Ph-H), 6.71~6.64 (m, 1H, 2-Ph-H), 6.61 (s, 1H, 4-Ph-H), 3.91 (t, J=6.7 Hz, 2H, 2’-CH2), 3.69 (s, 3H, 1'-CH3), 2.88~2.72 (m, 2H, 6-CH2), 0.86 (s, 3H, 18-CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.54 (8'-C=O), 169.49 (17-C-N=), 157.56 (3-Ph-C), 137.80 (5-Ph-C), 132.30 (10-Ph-C), 126.56 (1-Ph-C), 113.93 (4-Ph-C), 111.95 (2-Ph-C), 72.98 (2'-C), 55.31, 52.79 (1'-C), 44.18, 43.91, 38.18, 34.53, 32.69, 29.63, 29.12, 28.91, 27.21, 26.32, 25.95, 25.73, 25.57, 22.98 (7'-C), 17.67 (18-C); HREIMS calcd for C26H39N2O4 [M＋H]＋ 443.2910, found 443.2918.
O-(N-羟基-辛酰胺基)-3-甲氧基-雌酚酮-17-肟(5e): 淡黄色固体, 产率60.89%. m.p. 63.0~65.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.20 (d, J=8.6 Hz, 1H, 1-Ph-H), 6.70 (dd, J=8.5, 2.9 Hz, 1H, 2-Ph-H), 6.62 (d, J=2.8 Hz, 1H, 4-Ph-H), 4.00 (t, J=6.9 Hz, 2H, 2'-CH2), 3.76 (s, 3H, 1'-CH3), 2.94~2.79 (m, 2H, 6-CH2), 0.92 (s, 3H, 18-CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 170.41 (9'- C=O), 170.28 (17-C-N=), 157.51 (3-Ph-C), 137.81 (5-Ph-C), 132.42 (10-Ph-C), 126.34 (1-Ph-C), 113.85 (4-Ph-C), 111.53 (2-Ph-C), 73.36 (2'-C), 55.22, 52.94 (1'-C), 44.19, 44.01, 38.19, 34.24, 32.88, 31.67, 29.74, 29.72, 29.11, 27.29, 26.27, 25.86, 25.40, 25.17, 23.00 (8'-C), 17.35 (18-C); HREIMS calcd for C27H41N2O4 [M＋H]＋ 457.3066, found 457.3069.

3.2.3 体外抗肿瘤实验

将Hela、SKOV-3、MCF-7、T47D、HepG-2细胞在含有质量分数为10%的胎牛血清DMEM培养基中培养, 待这些细胞生长至对数期后, 将适当数量的细胞接种于96孔板中. 待细胞贴壁后, 设置空白组、对照组及实验组. 72 h后, 每孔加入噻唑蓝(MTT, 5 mg/mL, 20 μL/孔)进行染色, 继续在培养箱孵育4 h. 用酶标仪在490 nm波长下测定其吸光度, 计算细胞抑制率:
抑制率(%)=[(A对照组－A实验组)/(A对照组－A空白组)]×100%
采用GraphPad Prism 8进行非线性回归分析, 计算IC50.

3.2.4 细胞形态学实验

将正常培养Hela细胞接种于6孔板中, 每孔加入2 mL Hela细胞悬液; 待细胞贴壁后, 分别加入不同浓度 (5、10、20 μmol/L)的化合物5c作用Hela细胞24 h, 每间隔12 h观察细胞形态变化并拍照记录, 分析化合物对细胞形态的影响.

3.2.5 细胞划痕实验

将正常生长的Hela细胞接种于6孔板, 待其贴壁后, 用100 μL的无菌枪头在孔板底部划出均匀划痕, 用1×PBS溶液后清洗2~3次; 再加入不同浓度(5、10、20 μmol/L)的化合物5处理24 h, 每间隔12 h观察划痕愈合情况, 计算划痕愈合率, 分析细胞迁移能力.

3.2.6 细胞克隆实验

将Hela细胞以300个/孔的密度接种于6孔板中. 待细胞贴壁后, 加入不同浓度(5、10、20 μmol/L)的化合物5c处理24 h, 随后更换为完全培养基继续培养14 d. 培养期间每隔3 d更换培养基, 待显微镜下可见单克隆形成后, 弃去旧培养基, 用1×PBS清洗2~3次, 甲醇固定15 min, 结晶紫染色20 min, 蒸馏水清洗数次, 自然风干. 拍照并分析克隆形成情况.

3.2.7 细胞凋亡实验

将正常生长的Hela细胞接种于6孔板中, 待细胞贴壁后, 加入不同浓度(5、10、20 μmol/L)的化合物5c处理24 h, 收集细胞, 用预冷1×PBS洗涤2次, 重悬于1×Binding Buffer缓冲液中. 采用FITC Annexin V凋亡检测试剂盒I (BD Pharmingen)进行染色, 每份样品加入5 μL FITC Annexin V和10 μL PI, 避光孵育20 min, 染色完毕后在1 h内用流式细胞术分析细胞凋亡情况.

3.2.8 活性氧(ROS)实验

将正常生长的Hela细胞接种于6孔板中, 待细胞贴壁后, 加入不同浓度(5、10、20 μmol/L)的化合物5c处理24 h, 收集细胞, 并使用2',7'-二氯二氢荧光素(DCFH-DA)分析ROS的产生. 用1×PBS洗涤一次, 用按比例稀释的DCFH-DA (10 μmol/L)在37 ℃下避光孵育30 min. 然后用1×PBS洗涤细胞3次, 重悬于1×PBS缓冲液中, 通过流式细胞仪检测细胞内ROS水平.

3.2.9 细胞线粒体膜电位(MMP)检测实验

将正常生长的Hela细胞接种于6孔板中, 待细胞贴壁后, 加入不同浓度(5、10、20 μmol/L)的化合物5c处理24 h, 收集细胞, 用1×PBS洗涤细胞后, 重悬于0.5 mL细胞培养液中, 再加入0.5 mL JC-1染色工作液, 轻轻混匀, 37 ℃避光孵育20 min. 染色结束后, 离心弃上清液, 用JC-1染色缓冲液洗涤细胞两次, 重悬于1 mL JC-1染色缓冲液中, 通过流式细胞仪进行检测线粒体膜电位变化.
辅助材料(Supporting Information) 化合物4a~4e和5a~5e的1H NMR、13C NMR和HREIMS的谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Zhao, C.)

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