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2025 , Vol. 45 >Issue 11: 4128 - 4142

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202503003

综述与进展

高效聚集诱导发光光敏剂的合成策略

  • 代鸿宇 a ,
  • 孙红红 a ,
  • 魏培发 , b, * ,
  • 管伟江 , a, *
展开
  • a 北京化工大学化学学院 化工资源有效利用全国重点实验室 化工资源有效利用全国重点实验室 北京 100029
  • b 安徽大学物质科学与信息技术研究院 合肥 230039

收稿日期: 2025-03-03

  修回日期: 2025-06-01

  网络出版日期: 2025-06-19

基金资助

国家自然科学基金(22422401)

国家自然科学基金(22374007)

国家自然科学基金(22375002)

中央高校基本科研业务费专项资金(JD2507)

收起

Strategies for the Synthesis of High-Efficiency Aggregation-Induced Emission Photosensitizers

  • Hongyu Dai a ,
  • Honghong Sun a ,
  • Peifa Wei , b, * ,
  • Weijiang Guan , a, *
Expand
  • a State Key Laboratory of Chemical Resource Engineering, College of Chemistry, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029
  • b Institutes of Physical Science and Information Technology, Anhui University, Hefei 230039
*E-mail: ;

Received date: 2025-03-03

  Revised date: 2025-06-01

  Online published: 2025-06-19

Supported by

National Natural Science Foundation of China(22422401)

National Natural Science Foundation of China(22374007)

National Natural Science Foundation of China(22375002)

Fundamental Research Funds for the Central Universities(JD2507)

Fold

摘要

聚集诱导发光(AIE)光敏剂即便处于高分子化或聚集态, 仍能维持强荧光特性且高效产生活性氧(ROS), 已成为新一代光动力治疗(PDT)候选材料. 围绕近年研究领域中分子电子结构与分子运动调控策略的相关进展, 重点梳理了构建供体-受体(D-A)框架的合成策略(如Suzuki-Miyaura偶联、Stille偶联、Buchwald-Hartwig偶联、Sonogashira偶联、Knoevenagel缩合), 调控π共轭骨架的合成策略(如Heck反应、Vilsmeier-Haac反应), 增强自旋轨道耦合(SOC)的合成策略(如Menshutkin反应、点击反应、金属配位反应), 以及分子运动限制策略(聚合物封装和纳米颗粒负载). 通过多维分子设计与材料工程协同, AIE光敏剂已在近红外成像与深部PDT疗效方面取得了显著进展. 展望未来, 可以借助机器学习辅助的分子筛选和多模态递送平台, 加速AIE光敏剂向临床深部实体瘤精准光疗的转化.

关键词： 聚集诱导发光; 光敏剂; 供体-受体框架; 近红外光疗; 活性氧

本文引用格式

代鸿宇 , 孙红红 , 魏培发 , 管伟江 . 高效聚集诱导发光光敏剂的合成策略[J]. 有机化学, 2025 , 45(11) : 4128 -4142 . DOI: 10.6023/cjoc202503003

Abstract

Aggregation-induced emission (AIE) photosensitizers have emerged as a new generation of candidates for photodynamic therapy (PDT) owing to their ability to maintain strong fluorescence and efficiently generate reactive oxygen species (ROS) in polymerized and aggregated states. Focusing on the recent research progress in molecular electronic structure and molecular motion regulation strategies, synthetic methodologies for constructing donor-acceptor (D-A) frameworks (such as Suzuki-Miyaura coupling, Stille coupling, Buchwald-Hartwig coupling, Sonogashira coupling, and Knoevenagel condensation), strategies for tuning π-conjugated backbones (such as the Heck reaction and Vilsmeier-Haack reaction), methods for enhancing spin-orbit coupling (SOC) including Menshutkin reactions, click chemistry, and metal coordination reaction, as well as motion-restricting strategies, including polymer encapsulation and nanoparticle loading, are mainly summarized. Through synergistic multidimensional molecular design and materials engineering, AIE photosensitizers have achieved significant improvements in near-infrared imaging and deep-tissue PDT efficacy. Looking forward, machine learning-assisted molecular screening and multimodal delivery platforms accelerate their clinical translation toward precision phototherapy of deep solid tumors.

Key words： aggregation-induced emission; photosensitizer; donor-acceptor framework; near-infrared phototherapy; reactive oxygen species

光动力治疗(PDT)是一种非侵入性、低细胞毒性、低耐药性及高时空选择性的治疗手段[1-4], 能够用于治疗恶性肿瘤和细菌感染等各种疾病[5-10]. PDT的核心机制依赖于三个基本要素: 光源、光敏剂(PS)和氧气. 其中, 光敏剂作为关键组分, 其性能的持续优化显著推动了PDT技术的发展[11]. 在PDT过程中, 光敏剂在光照条件下与氧气相互作用, 产生具有细胞毒性的活性氧(ROS), 从而抑制或杀死病变细胞. 具体来说, 光敏剂吸收光子后从基态跃迁至激发单重态, 随后通过系间窜越(ISC)转化为激发三重态. 激发三重态与氧气发生电子转移反应, 生成羟基自由基(HO•)、超氧阴离子自由基($O_{2}^{·-}$)和过氧化氢等Ⅰ型活性氧[12]; 或通过能量转移生成单线态氧(1O2), 即Ⅱ型活性氧[13]. 因此, 高效的ISC过程是实现高ROS产率的关键. 有研究表明[14], ISC的效率与单重态-三重态能隙(ΔEST)和自旋轨道耦合(SOC)密切相关, 较小的ΔEST和较大的SOC均可显著提升ISC效率.
传统光敏剂(如卟啉、孟加拉玫瑰红等)通常具有高度平面的π-共轭骨架, 在聚集状态下易因π-π堆叠或其他非辐射耗散途径发生聚集诱导猝灭(ACQ), 导致荧光信号衰减并显著降低的ROS产生[15]. 自唐本忠团队[16]于2001年首次提出聚集诱导发光(AIE)概念以来, AIE材料在新型光敏剂设计中备受关注. 与传统光敏剂不同, AIE光敏剂在聚集状态下不仅保持甚至增强荧光发射[17-18], 还凭借聚集诱导的ISC增强效应显著提高ROS生成效率[19-20]. 因此, AIE光敏剂被认为是PDT领域极具潜力的候选材料[21-22]. 本文综述了AIE光敏剂合成中常用的有机合成策略, 并从以下四个层面系统阐述其调控思路: 构建供体-受体(D-A)框架、调控π-共轭骨架、增强SOC以及限制分子运动. 这些策略通过拓展近红外窗口、减少ΔEST、加速ISC或抑制非辐射衰减等途径显著提升AIE光敏剂的ROS产量, 从而强化其在深部生物组织中的PDT疗效. 相关经验可为高效AIE光敏剂的理性设计与合成提供理论依据与实践指引.

1 构建D-A框架的合成策略

通过在AIE发光核心中引入强电子供体与强电子受体, 可形成长程共轭的D-A框架, 进而重新分配分子静态电荷并带来两方面关键改进[23-24]: (1)强电荷转移促使π-π*及分子内电荷转移(ICT)吸收/发射带显著红移, 波段由可见区拓展至第一近红外窗NIR-I (650~900 nm)乃至第二近红外窗NIR-II (1000~1700 nm), 将生物组织的有效光学穿透深度从毫米级提升至厘米级, 有利于深部肿瘤PDT; (2) D-A结构增强的电荷分离能够降低ΔEST, 加快ISC速率, 从而提高类型I/II的ROS生成效率. 下文将梳理近年来用于构建D-A功能单元的5种典型有机合成反应.

1.1 Suzuki-Miyaura偶联反应

Suzuki-Miyaura偶联反应通常简称为铃木反应, 是一种在钯或镍催化剂及碱存在下, 有机硼试剂与有机卤化物或伪卤化物发生偶联反应以构建C—C键的经典方法. 由于其高效性、官能团兼容性及温和的反应条件, 铃木反应已成为有机合成中构建C—C键最常用的工具之一[25]. 在高效AIE光敏剂的设计中, 铃木反应被广泛应用于引入电子供体和电子受体单元, 并构建具有特定光电性质的分子结构.
三苯胺(TPA)和四苯乙烯(TPE)是两种常见的AIE化合物, 因其独特的电子供体特性及AIE行为, 在高效AIE光敏剂的设计中常被用作电子供体单元[26-27]. 铃木反应将为这些供体单元引入光敏剂分子提供了高效且灵活的合成策略. 孙耀团队[28]利用铃木反应成功制备了一种具有供体-受体-供体结构的高效AIE光敏剂. 在该工作中, TPA作为电子供体单元, 苯并噻二唑作为电子受体单元, 3,4-乙烯二氧噻吩作为π桥. 通过铃木反应将硼酯化的TPA与溴代π桥连接, 成功合成了目标光敏剂1 (Eq. 1). 此外, 李继山团队[29]也利用铃木反应设计了一种以TPE为电子供体、噻唑为π桥的AIE光敏剂2 (Eq. 2). 在该合成中, 溴代TPE与硼酸噻唑在三苯基膦钯及碱性条件下反应, 成功构建了目标分子. 值得注意的是, 甲氧基取代的TPE不仅作为电子供体增强了分子的ICT效应, 还赋予分子显著的AIE特性, 使其在聚集状态下表现出强荧光发射, 从而为荧光成像引导的光动力治疗提供了重要支持.
除了在小分子光敏剂的设计中引入电子供体单元外, Suzuki-Miyaura偶联反应在构建聚合物光敏剂方面也展现了其独特的优势. 聚合物光敏剂因其分子结构的可调控性、优异的光稳定性及增强的光敏效应, 近年来受到了广泛关注. 刘斌团队[30]基于三种已知的AIE光敏剂单体, 通过铃木反应成功制备了三种共轭聚合物光敏剂3~5 (Scheme 1). 与相应的单体相比, 这些共轭聚合物光敏剂表现出显著提升的光敏效率. 结合其化学结构, 研究团队提出了不同的理论模型, 并利用时间依赖性密度泛函理论(TD-DFT)进行了计算分析. 结果表明, 共轭聚合物的扩展π共轭体系显著增强了ISC过程, 从而提高了1O2的生成效率. 其中, 化合物3因其更高的1O2量子产率和优异的光敏性能, 被成功应用于生物成像及PDT中. 这种基于共轭聚合物的光敏剂不仅展现了增强的光敏效应, 还表现出出色的光稳定性和生物相容性.
图式1 共轭聚合物3~5的合成

Scheme 1 Synthesis of conjugated polymers 3~5

综上, Suzuki-Miyaura偶联反应作为一种高效且通用的C—C键构建方法, 通过合理选择电子供体(如TPA、TPE)和电子受体单元, 并结合π桥的设计, 能够构建具有高效ROS生成能力及优异AIE特性的光敏剂分子. 无论是小分子光敏剂还是聚合物光敏剂, 铃木反应都为光敏剂的分子工程提供了强大的合成工具.

1.2 Stille偶联反应

Stille偶联反应是一种在钯催化剂作用下, 有机锡试剂与卤代物或类卤代物发生C—C键偶联的反应. 由于其优异的通用性、官能团兼容性及高选择性, Stille偶联反应在复杂分子的合成中得到了广泛应用[31]. 在AIE光敏剂的设计中, Stille偶联反应常被用于引入电子供体单元, 以调控分子的光电性质及ROS生成能力.
王东团队[32]利用Stille偶联反应成功制备了一种基于咔唑和二苯胺结构的高效AIE光敏剂. 首先通过丁基锂和氯化三丁基锡在－78 ℃的四氢呋喃(THF)溶剂中反应, 将二苯胺片段引入咔唑单元, 制备了二苯胺咔唑锡试剂. 随后, 该锡试剂与溴化苯并[1,2-c;4,5-c']双[1,2,5]噻二唑(BBT)在甲苯溶剂中, 以Pd2(dba)3为催化剂, 通过Stille偶联得到目标产物6 (Scheme 2). 与单纯的咔唑单元相比, 引入二苯胺片段后, 分子内供体-受体相互作用显著增强. 这种强供受体相互作用不仅促进了ICT效应, 还导致发射光谱的红移和带隙的降低, 从而优化了光敏剂的光物理性质. 此外, 这种结构设计还显著促进了ISC过程, 增强了Ⅰ型活性氧的生成效率.
图式2 化合物6的合成

Scheme 2 Synthesis of compound 6

全云云团队[33]利用相同的锡试剂合成方法, 制备了强电子供体的三苯胺噻吩锡试剂, 然后通过Stille偶联, 将该供体引入到4-溴水杨酸中得到化合物7 (Eq. 3). 后续又引入电子受体吡啶盐和二甲基苯, 构建了具有供体-π-受体的高效光敏剂, 其不仅具有好的生物相容性和细胞内ROS产生能力, 而且具有近红外的发射, 被成功应用到近红外成像引导的PDT.
综上, Stille偶联反应作为一种高效的C—C键构建方法, 通过引入电子供体单元(如二苯胺), 能够有效调控分子的供体-受体相互作用, 优化其光吸收、发射特性及ROS生成能力, 为设计高效AIE光敏剂提供了重要的合成策略和理论依据.

1.3 Buchwald-Hartwig偶联反应

Buchwald-Hartwig偶联反应是一种在钯催化剂作用下, 胺与芳基卤化物或类卤化物发生交叉偶联以形成 C—N键的高效方法[34]. 该反应因其广泛的底物适用性、高选择性及温和的反应条件, 在有机合成中得到了广泛应用. 在AIE光敏剂的设计中, Buchwald-Hartwig偶联反应常被用于修饰TPA等电子供体单元, 以增强其供电子能力, 并优化光敏剂的光物理性质.
胡方团队[35]利用Buchwald-Hartwig偶联反应制备了一种基于蒽环修饰的TPA供体单元8 (Scheme 3). 以苯胺和溴代芳烃为起始原料, 在钯催化剂的作用下, 通过C—N键偶联合成了蒽环修饰的三苯胺供体. 与传统的TPA相比, 蒽环的引入显著增强了电子供体能力, 从而提高了光敏剂的ROS生成效率. 这种新型供体单元为构建高效AIE光敏剂提供了重要的分子工具.
图式3 化合物8的合成

Scheme 3 Synthesis of compound 8

唐本忠和王东团队[36-37]进一步以溴代TPE为起始原料, 与芳基胺和芳基溴化物在叔丁醇钠的强碱环境中, 通过钯催化合成了一系列同时含有TPE和TPA单元的AIE光敏剂9~12 (Scheme 4). TPE单元的引入有效抑制了分子在聚集状态下的荧光淬灭效应, 从而增强了AIE特性. 同时, TPA单元的引入进一步增强了分子的电子供体能力, 使其具有更长的吸收和发射波长, 从而优化了光敏剂在NIR成像中的应用潜力. 与单一TPE单元的光敏剂相比, 这种多供体结构不仅显著提升了光敏剂的ROS生成效率, 还为其在深层组织成像和光动力治疗中的应用提供了可能.
图式4 化合物9的合成和化合物10~12的结构

Scheme 4 Synthesis of compound 9 and chemical structures of compounds 10~12

综上, Buchwald-Hartwig偶联反应作为一种高效的C—N键构建方法, 通过修饰TPA等电子供体单元, 并结合TPE等AIE活性基团, 能够有效调控分子的供电子能力、光吸收特性及AIE性能, 从而设计出具有高效ROS生成能力和优异成像性能的光敏剂.

1.4 Sonogashira偶联反应

Sonogashira反应是一种在钯/铜催化体系下实现有机卤化物与末端炔烃交叉偶联的反应. 危岩和张小勇团队[38]通过Sonogashira偶联反应连接了乙炔基官能化的AIE单体与二碘化N-甲基咪唑, 设计并合成了一种具有自降解特性的共轭聚合物13 (Scheme 5). 为进行对比研究, 以1,4-二碘苯取代咪唑单元, 采用相同方法合成了对照共轭聚合物14. 光敏剂13凭借供体-受体结构特征, 展现出更显著的ICT效应, 从而赋予其更强的ROS生成能力. 基于凝胶渗透色谱(GPC)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析, 研究团队证实了光敏剂13的光照诱导自降解行为. 光照作用下, 咪唑基团发生氧化, 使光敏剂13分解为含有氨基酸和酰胺结构的片段, 并伴随ROS生成的终止, 从而有效减少PDT后的光毒性风险. 这一自降解特性为光敏剂在生物医学应用中的安全性提升提供了新的策略.
图式5 化合物13和14的合成

Scheme 5 Synthesis of compounds 13 and 14

1.5 Knoevenagel(脑文格)缩合反应

Knoevenagel反应是一种经典的有机缩合反应, 其特点是在碱性条件下, 具有活性亚甲基的化合物(如丙二腈)与醛或酮发生醛醇型缩合, 生成α,β-不饱和羰基化合物. 在AIE光敏剂的设计中, Knoevenagel反应常被用作引入强电子受体单元的有效方法, 以调控分子供受体相互作用, 进而优化光敏剂的光物理性质及ROS生成能力.
唐本忠和王东团队[39]利用Knoevenagel反应成功设计了一系列具有强供受体相互作用的高效AIE光敏剂. 选用1,3-双(二氰基亚甲基)茚满作为强电子受体单元, TPA作为电子供体单元, 噻吩作为π桥, 通过不同程度的π共轭扩展, 在乙酸酐中反应6 h, 合成了目标产物15~17 (Eq. 4). 由于丙二腈修饰的茚满单元具有极强的吸电子能力, 既显著增强了电子受体的性能, 也提高了活性亚甲基的反应活性, 从而提升了Knoevenagel缩合的反应效率, 最终产率分别达到85%、83%和78%.
赵晓伟团队[40]同样采用Knoevenagel反应, 以丙二腈修饰的硫氰酸作为强电子受体单元, 二苯胺基团作为电子供体单元, 在三乙胺的碱性条件下合成了两种受体-供体-受体型光敏剂18和19 (Eq. 5). 该反应条件温和, 仅需通过重结晶即可实现高效纯化, 最终产率分别高达85%和93%. 与常见的平面供体-受体结构荧光团不同, 该设计中的供体和受体单元在空间上呈垂直和水平分布, 形成了一种独特的十字形分子结构. 这种十字形结构不仅有效分离了最高占据分子轨道(HOMO)和最低未占分子轨道(LUMO), 还显著降低了分子的能隙, 从而促进了ISC过程.
综上, Knoevenagel反应作为一种高效缩合反应, 通过引入强电子受体单元(如丙二腈修饰的茚满或硫氰酸), 并结合独特的分子结构设计(如十字形结构), 能够有效调控分子供受体相互作用、HOMO-LUMO分布及能隙, 从而提升光敏剂的ISC效率和ROS生成能力.

2 调控π共轭骨架的合成策略

π-共轭骨架调控(如延长共轭、稠环化或插入杂原子)能够缩窄HOMO-LUMO能隙, 增强电子离域度, 进而将吸收/发射波段推入NIR-I/II窗口, 同时提高摩尔消光系数与光声截面, 从而为多模态光诊疗材料的开发提供可靠途径. 下文将梳理近年来用于调控AIE光敏剂π共轭骨架单元的2种典型有机合成反应.

2.1 Heck反应

Heck反应是有机化学中最为广泛使用的C—C偶联反应之一, 其特点是在钯催化剂和强碱条件下, 不饱和卤代烃与烯烃发生偶联反应生成取代烯烃. 由于其高效性和官能团兼容性, Heck反应在复杂分子的合成中得到了广泛应用. 在AIE光敏剂的设计中, Heck反应常被用于π桥的构建和引入吡啶等基团, 以调控分子的光电性质及生物靶向能力. 其中, 吡啶基团不仅本身具有良好的电子受体特性, 还可通过阳离子化转化为吡啶盐, 增强水溶性和ROS生成效率.
赵娜团队[41]利用Heck反应成功制备了一系列基于TPE骨架的AIE光敏剂. 他们以溴代TPE为起始原料, 在钯催化剂和碱性条件下与4-乙烯基吡啶和4-乙烯基喹啉反应, 合成了化合物20和21 (Scheme 6). 由于π共轭体系的扩展和推拉电子效应, 这些化合物表现出显著的发射波长红移, 有利于生物成像应用. 此外, 化合物20的吡啶基团在阳离子化后能够在癌细胞的线粒体内特异性积累, 从而促进癌细胞内ROS的生成, 展现出优异的PDT效果.
图式6 化合物20和21的合成

Scheme 6 Synthesis of compounds 20 and 21

李继山团队[42]同样利用Heck反应设计了一种具有pH响应特性的AIE光敏剂22 (Eq. 6). 以溴代TPA为起始原料, 与4-乙烯喹啉通过Heck反应偶联, 合成了目标化合物. 由于喹啉中N原子的存在, 化合物22表现出pH响应特性(pKa=5.52), 能够在酸性条件下质子化, 从而靶向癌细胞的溶酶体. 质子化后的分子形成强推拉电子结构, 显著提高了PDT效率.
曹迁永团队[43]利用Heck反应设计了一种基于甲氧基取代TPE的AIE光敏剂23 (Eq. 7). 以甲氧基TPE为电子供体单元, 通过Heck反应引入乙烯基吡啶作为电子受体单元. 由于氰基和吡啶基的强吸电子作用, 分子表现出显著的ICT特征, 并实现了红光发射. 该化合物被成功应用于细菌感染斑马鱼模型的光动力治疗. 朱春雷团队[44]同样利用Heck反应合成了具有典型供体-π-受体结构的光敏剂24(图1). 采用月桂酸(LA)和硬脂酸(SA)作为基质, 通过调节掺杂比例调控分子的构象, 从而改变其发射波长和ROS生成效率. 这种策略不仅优化了光敏剂的光物理性质, 还增强了其抗耐药细菌感染的能力.
图1 化合物24的化学结构

Figure 1 Chemical structure of compound 24

综上, Heck反应作为一种高效的C—C偶联方法, 可用于引入π共轭骨架, 进一步扩展π共轭体系和推拉电子效应, 能够有效调控分子的光电性质、靶向性及ROS生成能力.

2.2 Vilsmeier-Haack反应

Vilsmeier-Haack反应是一种在有机合成中广泛应用的甲酰化反应, 其特点是在二取代甲酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺, DMF)和磷酰氯(POCl3)的催化下, 将甲酰基(CHO)引入富电子芳环体系[45]. 该反应因具有高效性和选择性, 成为构建醛类中间体的重要工具. 在AIE光敏剂的设计中, Vilsmeier-Haack反应常被用于在芳环上引入甲酰基, 从而为前文提到的Knoevenagel反应提供关键的醛类底物, 以确保π共轭体系的延续性和ICT效应的优化.
冯国强团队[46]利用Vilsmeier-Haack反应成功制备了一种基于甲氧基TPA的高效AIE光敏剂. 他们以甲氧基取代的TPA为骨架, DMF为酰化剂, POCl3为催化剂, 合成了甲酰化的甲氧基三苯胺25 (Eq. 8). 随后, 以该醛类化合物为底物, 通过与带双正电荷的吡啶盐进行Knoevenagel缩合反应, 构建了一种具有供体-π-受体-π-供体对称结构的两亲性分子. 该分子在670 nm附近表现出近红外发光特性, 同时具有良好的细胞膜靶向能力和优异的ROS生成效率, 被成功应用于生物成像引导的PDT.
黄祖胜团队[47]以硼二吡咯亚甲基(BODIPY)为骨架, 在DMF和POCl3的催化下合成了甲酰化的BODIPY化合物26 (Eq. 9). 随后, 利用Knoevenagel反应在BODIPY骨架上引入四种不同的吡啶盐电子受体基团, 并通过引入TPE作为电子供体单元赋予分子AIE特性. 这四种分子均表现出优异的AIE性能和令人满意的PDT效果. 此外, 由于不同吡啶盐受体的引入, 这些分子能够特异性靶向不同的细胞器(如线粒体、溶酶体等), 为开发细胞器靶向的AIE光敏剂提供了可行的设计思路.
综上, Vilsmeier-Haack反应作为一种高效的甲酰化方法, 通过引入甲酰基, 能够为后续的Knoevenagel反应提供关键的醛类底物, 从而构建具有强供体-受体相互作用和优异光电性质的AIE光敏剂.

3 增强SOC的合成策略

SOC直接决定ISC, 在构建高效光敏剂中具有重要作用. 通过引入金属/卤素等重原子或硫/硒等类重原子, 可以显著增强SOC、缩小ΔEST并降低ISC禁阻, 提高AIE光敏剂的PDT性能. 下文将梳理近年来用于增强自旋轨道耦合的3种典型有机合成反应.

3.1 Menshutkin反应

Menshutkin反应是一种经典的有机反应, 其特点是叔胺与卤代烃反应生成季铵盐. 该反应在离子型光敏剂的设计中被广泛用于吡啶基团的阳离子化, 从而增强分子的电子接受能力和细胞器靶向特性, 相应的ICT效应也增强. 同时, 引入了卤化物重原子阴离子, 能够显著增强自旋轨道耦合. 秦安军团队[48]利用Menshutkin反应成功制备了两类阳离子AIE光敏剂27和28 (Scheme 7). 通过将前体化合物中的吡啶基团与碘甲烷反应, 实现了吡啶的阳离子化, 生成了具有更强电子接受能力的甲基吡啶盐. 阳离子化后, ICT效应显著增强, 从而促进了Ⅰ型ROS的生成. 这种基于阳离子化的分子工程策略为设计高效AIE光敏剂提供了通用且有效的途径.
图式7 化合物27和28的合成

Scheme 7 Synthesis of compounds 27 and 28

除了使用碘甲烷进行吡啶阳离子化外, 还可以通过调整烷基链长度探索不同长度烷基链对光敏活性的影响. 周虹屏团队[49]设计了一系列以TPA为骨架、通过不同长度烷基链连接吡啶盐的AIE光敏剂29~32(图2). 其中, 光敏剂31表现出最强的ROS生成能力. 在无光照条件下, 光敏剂31能够特异性靶向基于膜结构的自噬泡, 在光照条件下则对肿瘤细胞产生显著的光毒性. 此外, 该化合物还能够实时监测不同阶段自噬泡参与的动态线粒体自噬过程以及线粒体和溶酶体的相互作用, 为线粒体早期凋亡研究提供了实时自我监测系统.
图2 化合物29~32的化学结构

Figure 2 Chemical structures of compounds 29~32

封顺团队[50]进一步研究了电荷性质对光敏剂抗菌性能的影响. 通过Menshutkin反应合成了具有不同电荷性质的烷基链修饰的化合物33~36(图3), 并系统评估了其抗菌效果. 研究发现, 亲脂性阳离子化合物35和36能够通过静电作用与革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞膜结合, 并在光照下实现高效杀菌. 相比之下, 阴离子化合物35由于负电荷的排斥作用, 几乎无法与细菌细胞膜结合, 因此表现出极低的抗菌活性. 此外, 亲水性的中性低聚乙二醇甲醚化合物36表现出最佳的AIE特性和最高的ROS生成效率, 对革兰氏阳性菌具有强特异性, 但由于其中性电荷无法穿透革兰氏阴性菌的外膜, 因此对其无效. 这些研究结果为设计具有精准抗菌性能的光敏剂提供了可行的理论依据和实践指导.
图3 化合物33~36的化学结构

Figure 3 Chemical structures of compounds 33~36

综上, Menshutkin反应作为一种高效的季铵盐合成方法, 通过阳离子化吡啶基团或调整烷基链长度及电荷性质, 能够有效调控光敏剂的电子特性、靶向能力及ROS生成效率.

3.2 点击反应

点击化学为新型材料的高效合成及功能化提供了便捷平台, 已成为有机化学、材料科学和高分子科学领域中最强大的分子构建工具之一. 由于其反应条件温和, 产率高, 后处理简单, 点击化学能够加速新型生物功能聚合物材料的开发[51].
唐本忠和陈明团队[52]利用无催化剂的巯基-炔基点击反应, 以炔基取代的四苯基吡嗪和芳基硫醇为原料, 在THF中合成了化合物37以及一系列聚合物38~43 (Scheme 8). 该点击反应通过引入重原子硫, 克服了贵金属催化体系成本高及毒性大的缺点, 同时硫的重原子效应显著增强了ISC, 并且这一效应在聚合物体系中被进一步放大, 从而提升了光敏剂的性能.
图式8 化合物37的合成和化合物38~43的化学结构

Scheme 8 Synthesis of compound 37, and chemical structures of compounds 38~43

刘斌团队[53]开发了一种Cu2＋基金属有机框架MOF-199辅助的光敏剂系统, 实现了光敏剂在肿瘤组织内的靶向递送与原位激活. 将光学惰性的前体分子与1-甲基-4-叠氮吡啶盐(MePy-N3)共同负载于MOF-199内, 当MOF-199在肿瘤细胞中富集后, 细胞内谷胱甘肽(GSH)将Cu2＋还原为Cu＋, 诱导MOF-199结构坍塌并释放前体分子和MePy-N3, 同时在Cu＋催化下发生点击反应, 生成线粒体靶向光敏剂44 (Eq. 10). 这一肿瘤细胞诱导的细胞内点击反应策略, 使光敏剂能够在特定病灶部位高效生成, 为肿瘤特异性光敏剂的精准合成提供了新的思路.

3.3 金属配位反应

由于金属配合物具有优异的1O2生成能力, AIE光敏剂与金属配合物的结合已成为PDT研究的热点之一. 苏忠民团队[54]通过调控TPA骨架上的氨基数量, 利用Schiff碱偶联反应合成了能够电子耦合一个至三个金属中心的配体, 并进一步与二氯桥二铱配合物反应, 制备了AIE活性的Ir(III)配合物45 (Scheme 9). 研究表明, 光敏剂复合物中的金属中心数量直接影响PDT效率, 揭示了通过增强金属中心数量来提升光敏剂性能的策略, 为高效金属配合物光敏剂的设计提供了新的见解. 张琼团队[55]开发了一系列基于咔唑基三吡啶的Mn(II)配合物, 其中咔唑基三吡啶配体是一种三齿配体, 含有三个氮原子作为配位点, 可与锰离子形成稳定的金属配合物. 研究发现, 通过调控卤素取代基, 可有效调节光敏剂的光学性质. 在配合物46 (Eq. 11)中, 碘的重原子效应与锰中心的协同作用共同增强了ISC, 从而提高了光敏剂的光动力效应. 这一研究表明锰络合物有望作为廉价、高效的光敏剂取代传统贵金属(如Ir、Pt和Ru等)光敏剂.
图式9 化合物45的合成

Scheme 9 Synthesis of compound 45

王怡红团队[56]报道了含有生物素片段的AIE活性Ru(II)配合物47和48(图4), 该配合物能够靶向肿瘤细胞及线粒体, 并通过干扰细胞内氧化还原稳态机制实现PDT. 该研究为AIE型Ru(II)金属配合物光敏剂的设计提供了新的灵感.
图4 化合物47和48的化学结构

Figure 4 Chemical structures of compounds 47 and 48

4 分子运动限制策略

在AIE光敏剂的设计中, 分子内转动/振动导致的非辐射衰减是影响荧光量子产率与ROS产量的核心损耗途径[57]. 通过分子运动限制策略, 可以在激发态调控能量耗散路径, 促进辐射跃迁与ISC, 从而同步提升发光效率、ROS产率与光稳定性. 相比于D-A调控、π共轭延伸与SOC增强, 本部分关注的是利用分子间相互作用或共价交联在纳米或超分子尺度上“外部锁定”AIE光敏剂分子自由度, 与前述“内部电子结构优化”形成互补, 为其在复杂生物环境中的高效递送和精准作用奠定基础[58]. 下文将梳理近年来用于限制分子运动的2种主要策略: 聚合物封装策略能够提供良好的稳定性和可控释放特性, 纳米颗粒负载策略能够实现高效的光敏剂递送和靶向作用.

4.1 聚合物封装

目前, 最常用于封装AIE光敏剂的聚合物包括高分子非离子型表面活性剂Pluronic F127[59-60]和两亲性聚乙二醇PEG[61-64]. 这些聚合物不仅能够通过自组装形成稳定的纳米颗粒, 还能有效增强光敏剂的细胞渗透性和生物相容性, 为AIE光敏剂在生物医学中的应用提供了重要支持.
张瑞平课题组[65]通过聚合甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、氟化单体和1-壬醇单体合成了具有pH响应阳离子氟化聚合物, 将具有高度氧溶解度的全氟化碳和经典的AIE光敏剂三苯胺加载到聚合物上. 在口腔生物膜中, 这种负载了全氟化碳和三苯胺的聚合物能被酸性生物膜质子化, 增强膜的穿透性, 同时由于全氟化碳的好的氧溶解度, 缓解了生物膜的缺氧情况, 增强了光敏剂的PDT效率, 能够更高效地消除细菌生物膜. 这种聚合物封装的光敏剂表现出优于商用过氧化物牙齿美白剂的效果, 同时也不会破坏牙齿表面, 为口腔生物膜相关的疾病提供了有前景的平台.
王琳课题组[66]通过将AIE光敏剂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000 (DSPE-PEG2000)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺(DSPE- PEG2000-MAL)自组装, 成功构建了AIE纳米纤维AIE- NFs. 随后, 通过马来酰亚胺-硫醇加成反应, 将合理设计的肽修饰到AIE纳米纤维表面, 制备了多种肽功能化的AIE纳米纤维(图5), 并系统研究了这些纳米纤维的抗菌行为. 研究发现, 抗菌肽修饰的纳米纤维NFs-AMP由于表面正电荷较低, 对细菌的识别能力较弱, 因此仅在与具有强抗菌活性的AMP结合时, 才能有效抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长. 对于聚精氨酸修饰的纳米纤维NFs-Rn系列, 其抗菌活性随肽链中精氨酸(R)数量的增加而增强. 其中, R18肽由于具有较高的正电荷, 表现出非选择性的抗菌活性, 但其对细菌的聚集能力较差. 相比之下, NFs-Kn系列的抗菌活性也随赖氨酸(K)数量的增加而增强, 且能够显著聚集细菌形成簇状结构. 尽管单独的K18肽抗菌活性较弱, 但在光照条件下, NFs-Kn表现出较好的抗菌活性. 进一步研究表明, 这些AIE-NFs的抗菌行为是由其自身产生的ROS与修饰肽的协同作用所决定. 这一发现不仅揭示了AIE-NFs的抗菌机制, 还为通过肽修饰精确调控抗菌活性提供了一种有效的策略. 这种基于AIE光敏剂的自组装纳米纤维体系, 为开发高效、精准的抗菌材料开辟了新的研究方向.
图5 不同肽合成AIE-NFs示意图

Figure 5 Schematic illustration of the synthesis of AIE-NFs with different peptides

4.2 纳米颗粒负载

纳米颗粒负载的AIE光敏剂因其优异的生物相容性和高效的ROS生成效率而备受关注. 一个合适的纳米载体不仅能够实现光敏剂的高效装载和特异性释放, 还能在光疗诊断学中发挥重要作用. 汪超团队[67]设计制备了一种包裹AIE光敏剂QMC12的酵母纳米颗粒YNP-QMC(图6, A). QMC12分子具有显著的供体-π-受体效应, 其带正电荷的特性使其能够与带负电荷的YNP通过静电作用自组装形成YNP-QMC复合物(图6, B). 与传统光敏剂在纳米颗粒负载过程中常出现的荧光猝灭现象不同, AIE光敏剂QMC12在负载到YNPs上后, 其荧光强度显著高于游离的QMC溶液. 这一现象表明, AIE光敏剂在纳米颗粒上的聚集状态能够进一步增强其荧光发射, 同时提升ROS生成能力. 此外, YNP作为天然免疫刺激剂, 能够激活人体先天免疫反应, 从而协同增强PDT诱导的抗肿瘤效果. 由于疏水作用, YNP-QMC还能够与PDT后垂死癌细胞释放的肿瘤抗原结合, 表现出对原发性肿瘤的显著抑制效果. 值得一提的是, YNP的制备工艺简单且成本低廉, 有望为免疫联合治疗提供一种有前景的新方法.
图6 (A) QMC12的化学结构、(B) YNP-QMC的自组装及(C)核壳AD-Cu-DOX-HA的制备步骤

Figure 6 (A) Chemical structure of QMC12, (B) self-assembly of YNP-QMC, and (C) preparation procedure of core-shell AD-Cu- DOX-HA

有机硅纳米颗粒因其强大的包容性和可调控的理化特性, 在多功能纳米平台构建中得到了广泛应用[68]. 唐本忠和王东团队[69]利用表面活性剂启发的共组装策略, 通过一锅法制备了氨基二氧化硅纳米颗粒. 该纳米颗粒通过两亲性AIE光敏剂4-(2-(5-(4-(双(4-甲氧基苯)氨基)苯基)噻吩-2-基)乙烯基)-1-(3-(三甲基铵丙基))吡啶鎓单溴化物(MeOTTVP)和表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的共组装制得. 阿霉素(DOX)与Cu2＋配位实现负载, 最后用透明质酸(HA)包覆, 得到AIE纳米光敏剂AD-Cu-DOX-HA(图6, C). 由于Cu2＋的存在, 光敏剂或DOX的荧光在初始状态下被猝灭. 然而, 当纳米颗粒在肿瘤细胞中积累时, 酸性肿瘤微环境会引发客体分子与金属离子及质子之间的竞争性键合, 从而恢复荧光并实现药物释放的实时监测. 最终, AD-Cu- DOX-HA表现出荧光成像引导的PDT、Cu2＋介导的化学动力学治疗(CDT)以及DOX赋予的化疗协同作用. 这种多功能纳米平台克服了传统肿瘤治疗的局限性, 能够在单细胞水平上直接区分癌细胞和正常细胞, 展现出巨大的临床应用潜力.

5 总结和展望

在D-A框架构建、π-共轭延伸、SOC增强以及分子运动限制等多维策略的协同作用下, 近年发展的AIE光敏剂的ROS产生效率、NIR成像引导精度以及诊疗效果均实现了显著提升, 在PDT中展现出巨大潜力.
尽管目前已开发出大量光敏效率高、光稳定性好的AIE光敏剂, 并在小鼠体内实现了荧光成像引导的PDT, 然而面对更复杂的人体肿瘤微环境, 其临床转化仍面临巨大挑战. 实际PDT过程中, 可见光在组织中的穿透深度有限, 光强随深度迅速衰减, 导致光敏剂难以在深部组织发挥作用. 为解决上述问题, 未来AIE光敏剂的创新可围绕以下三条主线深入探索: 其一, 借助机器学习辅助的片段组装与高速量化筛选, 将吸收/发射波段推向NIR-IIb (>1300 nm)区, 以满足厘米级以上成像和治疗需求; 其二, 通过构筑无重原子但高SOC的硒/碲共轭环或可动态激活的双自由基共振体, 在消除重原子暗毒性的同时实现对酸度等肿瘤代谢因子的自适应响应; 其三, 结合无线光源、可降解微针和免疫调控载体, 打造多模态、程序化的精准光疗平台, 并推进小鼠-犬-人体的循序转化验证. 随着跨学科协同和规范化药理评价体系的完善, 应着力推动AIE光敏剂在深部实体瘤与耐药菌感染等重大疾病领域的临床突破.
(Zhao, C.)

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