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2025 , Vol. 45 >Issue 12: 4298 - 4314

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202504026

综述与进展

苯并噻唑-2-酮类化合物的合成研究进展

  • 邢德悦 ,
  • 王阳 ,
  • 房亭轩 ,
  • 解瑞俊 ,
  • 李潇 ,
  • 贾慧劼 , * ,
  • 竺宁 , *
展开
  • 内蒙古工业大学化工学院 二氧化碳资源化利用自治区高等学校重点实验室 内蒙古自治区CO2捕集与资源化工程技术研究中心 内蒙古自治区绿色化工重点实验室 呼和浩特 010051

† 共同第一作者

收稿日期: 2025-04-14

  修回日期: 2025-07-11

  网络出版日期: 2025-08-27

基金资助

国家自然科学基金(22379075)

内蒙古自治区直属高校基本科研业务费(JY20240076)

与内蒙古自治区党委人才工作领导小组“英才兴蒙”工程团队(2025TEL04)

收起

Progress in the Synthesis of Benzothiazole-2-ones

  • Deyue Xing ,
  • Yang Wang ,
  • Tingxuan Fang ,
  • Ruijun Xie ,
  • Xiao Li ,
  • Huijie Jia , * ,
  • Ning Zhu , *
Expand
  • Key Laboratory of CO2 Resource Utilization at Universities of Inner Mongolia Autonomous Region, Inner Mongolia Engineering Research Center for CO2 Capture and Utilization, Inner Mongolia Key Laboratory of Green Chemical Engineering, Chemical Engineering College, Inner Mongolia University of Technology, Hohhot 010051
* ;

† These authors contributed equally to this work

Received date: 2025-04-14

  Revised date: 2025-07-11

  Online published: 2025-08-27

Supported by

National Natural Science Foundation of China(22379075)

Basic Scientific Research Funds of Universities Directly under the Inner Mongolia Autonomous Region(JY20240076)

Group Project of Developing Inner Mongolia through Talents from the Talents Work Leading Group under the CPC Inner Mongolia Autonomous Regional Committee(2025TEL04)

Fold

摘要

苯并噻唑-2-酮是一种含有苯环和硫氮杂环的稠环化合物, 具有广泛的生物活性, 在农业及医药领域有着较高的应用价值, 其合成方法的研究也备受关注. 本综述通过调研文献发现2-氨基苯硫酚、2-取代苯并噻唑以及邻卤苯胺是合成苯并噻唑-2-酮的主要原料, 并系统总结了这三种原料合成苯并噻唑-2-酮的方法、路线及其反应机理, 为该类化合物的合成提供了参考依据. 此外, 本综述还探讨了羰基化试剂的结构特点、反应活性以及原子经济性, 为羰基化试剂在有机合成中的应用提供了理论依据.

关键词： 苯并噻唑-2-酮; 合成方法; 反应机理

本文引用格式

邢德悦 , 王阳 , 房亭轩 , 解瑞俊 , 李潇 , 贾慧劼 , 竺宁 . 苯并噻唑-2-酮类化合物的合成研究进展[J]. 有机化学, 2025 , 45(12) : 4298 -4314 . DOI: 10.6023/cjoc202504026

Abstract

Benzothiazole-2-one, a fused cyclic compound incorporating a benzene ring with sulfur- and nitrogen-containing heterocycles, exhibits a broad spectrum of biological activities and holds significant application value in both agricultural and medicinal fields. Consequently, the synthesis methods of this compound have garnered considerable attention. This review identifies 2-aminobenzenethiol, 2-substituted benzothiazole, and o-haloaniline as the primary raw materials for synthesizing benzothiazole-2-one. Moreover, the methods, synthetic routes, and reaction mechanisms of using these three raw materials to synthesize benzothiazole-2-one have been systematically summarized, which offers valuable insights for the synthesis of these compounds. Additionally, the review also discusses the structural characteristics, reactivity, and atom economy of carbon- ylation reagents, providing a theoretical foundation for their application in organic synthesis.

Key words： benzothiazole-2-ones; synthesis method; reaction mechanism

苯并噻唑-2-酮及其衍生物是一类重要的生物活性中间体, 其作为含氮稠杂环类化合物在农业及医药领域有重要应用价值(图1). 在农业领域, 苯并噻唑酮类衍生物不仅可充当植物抗真菌剂(1)[1]、杀虫剂(2)[1]及除草剂(3, 4)[1], 还可用作植物生长调节剂(5)[2]; 在医药领域, 苯并噻唑酮及其衍生物可作为潜在的受体激动剂(6)[3]或抑制剂(7, 8)[4], 起到抗炎镇痛(9)[5]、抗菌(10)[6]、抗惊厥(11)[7]和抗过敏(12)[8]的作用, 还可用于构建糖基供体(13)[9]、活细胞成像检测Cu2＋(14)[10]等医疗用途. 鉴于苯并噻唑-2-酮类化合物广泛的应用价值, 其合成方法成为当前科研工作者的研究热点之一.
图1 苯并噻唑-2-酮类衍生物的应用价值

Figure 1 Valuable application of benzothiazole-2-one derivatives

自1910年Besthorn[11]成功合成3-甲基苯并噻唑-2-酮以来, 众多学者不断探索, 开发出多种苯并噻唑-2-酮类化合物的合成方法. 然而, 至今尚未有相关文献对这些合成方法进行全面系统地总结[12]. 为此, 笔者通过调研文献并根据其合成方法对苯并噻唑-2-酮骨架结构进行了逆合成分析(Scheme 1), 发现苯并噻唑-2-酮是由硫酯键、酰胺键及苯环构成的含氮硫杂环羰基化合物, 现有合成路径主要有三种: 当苯并噻唑-2-酮的酰胺键及硫酯键被切断(dis)时, 推出2-氨基苯硫酚是其合成的关键原料(path 1); 当骨架中的羰基互变(FGI)为烯醇式时, 推出2-取代苯并噻唑作为原料可通过官能团转化(FGA)和互变异构为苯并噻唑-2-酮(path 2); 当骨架中与苯环相连的C—S键被切断时, 可推出苯胺或邻卤苯胺是其合成的主要原料(path 3). 然而, 邻卤苯胺中的C—X键与苯胺的C—H键相比, 键能较低, 卤原子更易被取代, 因此在选择底物时, 邻卤苯胺更受青睐. 综上所述, 苯并噻唑-2-酮的反应原料主要有三类: 分别为2-氨基苯硫酚、2位取代的苯并噻唑及邻卤苯胺. 这些原料在不同的反应条件下, 通过引入特定的原子或基团, 并利用底物上的活性位点形成各具特色的活性中间体, 再经过关环或异构化等反应步骤, 最终得到目标产物. 因此, 本文详细总结了以2-氨基苯硫酚、2位取代的苯并噻唑及邻卤苯胺为底物合成苯并噻唑-2-酮的方法与路线, 并深入探讨了其反应机理. 本综述将为苯并噻唑-2-酮的合成方法开发、工艺优化与工业生产提供了重要的理论依据, 也为开发更加高效、经济、环保的合成方法奠定了坚实的基础.
图式1 苯并噻唑-2-酮的合成方法分析

Scheme 1 Analysis of the method for the synthesis of benzothiazole-2-one

1 以2-氨基苯硫酚为底物合成苯并噻唑-2-酮

2-氨基苯硫酚与一系列羰基化试剂直接反应是工业合成苯并噻唑-2-酮的重要方法. 底物中的氨基和巯基都具有亲核性, 且氨基还具有弱碱性. 在反应过程中, 氨基亲核进攻羰基化试剂中的羰基碳形成酰胺中间体, 在碱性作用下, 巯基失去氢质子形成硫负离子, 后经分子内亲核进攻酰胺中的羰基碳, 最终环化生成苯并噻 唑-2-酮. 其中羰基化试剂主要分为以下两类: 一类是CO、CO2与COS等直接提供羰基的羰基化试剂, 这类试剂容易与底物中的氮或硫原子发生加成反应形成酰胺或酯. 另一类是光气、三光气、氯甲酸酯类、N,N-羰基二咪唑、N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯以及尿素等间接提供羰基的羰基化试剂, 这类试剂的羰基两侧连有卤素、氮、氧或硫等基团, 受底物中氮或硫原子的亲核进攻, 易使这些基团离去同时形成酰胺或酯(Scheme 2).
图式2 2-氨基苯硫酚与羰基化试剂反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 2 Synthesis of benzothiazole-2-ones from the reaction of 2-aminothiophenol with carbonylation reagents

1.1 CO作为羰基化试剂

CO作为羰基化试剂具有较好的底物适用性且原子经济性高, 其能与S或Se原位生成具有较强亲电活性的COS或COSe. 1975年, Sonoda等[13]在Se、Et3N和O2存在下, 利用邻氨基苯硫酚与CO在常温常压下反应建立了苯并噻唑-2-酮的合成方法. 机理研究表明, 在Et3N的作用下, Se与CO生成COSe, 随后底物中的氨基氮亲核进攻COSe生成硒代氨基甲酸中间体, 同时Et3N促使巯基亲核进攻羰基发生环化反应生成目标产物. 反应产生的H2Se在O2作用下氧化为硒单质, 使催化剂再生(Scheme 3A). 此外, 与Se亲核性类似的S也能发生类似反应, CO也可与S反应生成COS[14], 与邻卤硝基苯发生类似的反应构建苯并噻唑-2-酮的合成方法[15]. 在反应过程中, CO和S反应生成COS, COS和水生成H2S. 在Et3N作用下, 一部分H2S取代邻卤硝基苯中的卤素生成邻硝基苯硫酚, 然后硝基被H2S还原为氨基, 同时H2S被氧化成单质S[16], 使硫催化剂再生, 最后COS和原位形成的邻氨基苯硫酚反应, 生成苯并噻唑-2-酮(Scheme 3B).
图式3 S或Se催化CO与2-氨基苯硫酚反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 3 Synthesis of benzothiazole-2-one from 2-aminothiophenol and CO catalyzed by S or Se

2011年, Troisi等[17]在Et3N的作用下利用Pd(OAc)2催化CO与2-氨基苯硫酚反应建立了苯并噻唑-2-酮的合成方法. 在催化过程中, 零价Pd插入S—H键, 然后与CO结合形成羰基钯中间体, 最后通过还原消除发生分子内环化反应得到目标产物(Scheme 4). Pd在反应过程中可以被脱除, 从而实现催化剂再生.
图式4 Pd催化CO与2-氨基苯硫酚合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 4 Synthesis of benzothiazole-2-one from 2-aminothio- phenol and CO catalyzed by Pd

1.2 COY (Y=O/S)作为羰基化试剂

COS和CO2的原子经济性仅次于CO, 且其反应过程相对简单, 因此用其作为原料的合成策略在有机合成领域具有较高的应用潜力. 在反应过程中, 2-氨基苯硫酚中的氨基首先亲核进攻CO2或COS, 形成(硫代)氨基甲酸中间体, 然后可能通过两种方式形成苯并噻唑-2-酮. 一种方式是在温度较高情况下(>70 ℃)脱除小分子H2Y形成异氰酸酯[18], 然后环化形成苯并噻唑-2-酮;另一种方式在温度较低的时候巯基直接进攻羰基碳形成苯并噻唑啉中间体[19], 随后脱除小分子H2Y形成苯并噻唑-2-酮(Scheme 5).
图式5 2-氨基苯硫酚和COY (Y=S/O)反应生成苯并噻唑-2-酮

Scheme 5 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and COY (Y=S/O)

1986年, D'Amico等[20]在三乙胺(TEA)存在下, 利用COS与2-氨基苯硫酚直接反应建立了一种苯并噻唑- 2-酮的合成方法. 首先底物氨基进攻羰基碳形成硫代氨基甲酸中间体, 然后加热脱除H2S形成异氰酸酯中间体, 最后TEA促使底物上的巯基发生分子内环化反应形成目标产物(Scheme 6A). 2018年, 本课题组周博浩[19]利用氢氧化钠开发了一种邻氨基芳香二硫化物与羰基硫在室温下反应合成苯并噻唑-2-酮的新方法. 机理研究表明, 在NaOH存在下部分COS转化成HS－, 然后促使二硫化物中的二硫键断裂生成邻氨基苯硫酚, 最后与剩余的COS结合形成目标产物(Scheme 6B). 该合成方法设计了一个邻氨基芳香二硫化物与COS的偶合反应, 在该反应中, 邻氨基芳香二硫化物与COS反应生成苯并噻唑-2-酮并产生H2S, 而二硫化物中的二硫键又可在H2S的作用下断裂生成邻氨基苯硫酚. 因此, 本课题组将H2S的生成与H2S断裂二硫键两个过程偶合起来, 并利用LC-MS与NMR证实了该反应机理. 此外, 研究还发现碱不仅用于调节反应液的pH, 还用于活化反应中间体以及促进二硫键断裂.
图式6 2-氨基苯硫酚(或其二硫化物)与羰基硫反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 6 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol (or disulfide) and carbonyl sulfide

CO2作为一种羰基化试剂, 能够在离子液体、有机强碱或酸性氧化物的催化下, 与2-氨基苯硫酚反应建立苯并噻唑-2-酮的合成方法. 刘志敏课题组利用离子液体[DBUH＋][OAc－][21]或[Bu4P][2-Mlm][22]分别催化CO2与2-氨基苯硫酚反应, 建立了合成苯并噻唑-2-酮的方法(Scheme 7). 在此反应中, 离子液体作为双功能催化剂, 首先活化CO2使碳位点更易被亲核进攻, 其次离子液体中的阴离子及其与CO2结合形成的羧酸根阴离子通过与底物氨基形成分子间氢键, 增强了底物氨基氮的亲核性, 使氨基容易与CO2形成氨基甲酸盐, 随后通过分子内环化反应生成苯并噻唑-2-酮. 2018年, 高翔等[23]开发了另一种合成苯并噻唑-2-酮的方法, 该方法利用强碱1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)作催化剂, N-甲基吡咯烷酮(NMP)作溶剂, 在150 ℃下利用5 MPa CO2与2-氨基苯硫酚反应, 可以91%产率合成目标产物. 该反应的具体机制是: CO2首先在催化剂作用下被活化生成CO2加合物, 该加合物中CO2的氧原子与底物的氨基氢形成氢键, 增加了氨基氮对加合物中羰基碳的亲核进攻性. 随后, 受另一分子加合物的作用, 形成不稳定的氨基甲酸盐, 再经过脱水形成异氰酸酯中间体, 最终通过分子内环化生成苯并噻唑-2-酮. 2018年, 曹宪婷 等[24]开发了一种利用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)/S催化CO2与2-氨基苯硫酚反应, 高效合成苯并噻唑-2-酮的方法. 理论计算结果表明, 在硫和DBU碱的共同作用下可以促进CO2与2-氨基苯硫酚反应形成苯并噻唑-2-酮, 反应过程中硫能够降低反应过渡态的能量, 但硫的具体作用仍不明确.
图式7 2-氨基苯硫酚与二氧化碳在离子液体或有机超碱催化下反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 7 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and carbon dioxide catalyzed by ionic liquid or organic super base

2019年, Panov等[25]利用酸性SnO作催化剂, 建立了超临界CO2与2-氨基苯硫酚反应合成苯并噻唑-2-酮的方法. 在反应过程中, 催化剂SnO同时与底物中巯基和氨基结合, 增强这两个官能团的亲核性, 进而促使氨基进攻CO2形成氨基甲酸中间体, 然后脱水环化得到目标产物(Scheme 8).
图式8 2-氨基苯硫酚与超临界二氧化碳在SnO催化下反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 8 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and supercritical carbon dioxide catalyzed by SnO

1.3 光气作为羰基化试剂

光气是最简单的酰氯化合物, 其结构中的C—Cl键易断裂给出羰基, 因此在反应中常被用作羰基化试 剂[26]. 在碱性条件下, 2-氨基苯硫酚的氨基和巯基均具有亲核性, 能够进攻光气中的羰基基团高效合成苯并噻唑-2-酮. 然而, 由于光气是气态反应物, 具有剧毒且难以控制, 为了解决这一问题, 翁建全等[1]利用固体三光气代替光气作为羰基源, 与2-氨基苯硫酚在TEA存在下反应, 以71.4%的产率得到苯并噻唑-2-酮. 反应过程中, 2-氨基苯硫酚的氨基首先亲核进攻三光气分子中的羰基碳, 形成氨基甲酸酯中间体. 三光气分子中的羰基受三氯甲氧基的吸电子诱导效应影响, 使酯基氧与羰基的共轭程度降低, 其碳氧键易断裂, 从而脱除三氯甲氧基, 该中间体再经环化脱除三氯甲氧基生成目标产物苯并噻唑-2-酮. 与此同时, 不稳定的三氯甲氧基负离子中间体离去Cl－再次原位生成光气, 然后继续与2-氨基苯硫酚反应, 经过亲核进攻环化得到苯并噻唑-2-酮(Scheme 9).
图式9 2-氨基苯硫酚与三光气反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 9 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and triphosgene

与氯光气类似, 氟光气也能够与底物反应建立苯并噻唑-2-酮的合成方法[27], 其反应机理同光气法一致. 而氟光气还可通过CF3SO3CF3(三氟甲烷磺酸三氟甲酯, 沸点21 ℃)原位生成, 该试剂能够在反应过程中提供高纯度的氟光气, 这不仅简化了氟光气的纯化步骤, 还提高了氟光气与底物的反应速率. 2019年, 宋海霞等[28]利用CF3SO3CF3原位生成的氟光气作为羰基化试剂, 与2-氨基苯硫酚反应制得苯并噻唑-2-酮, 产率为66%. 在该反应过程中, CF3SO3CF3中的三氟甲磺酰基与底物的氨基作用产生三氟甲氧基负离子, 该中间体不稳定, 离去F－生成氟光气, 然后与底物2-氨基苯硫酚反应形成苯并噻唑-2-酮(Scheme 10). 同时, 离去的F－也可亲核进攻CF3SO3CF3中的三氟甲磺酰基, 促进氟光气的生成. 该反应为一种新型Click反应[29], 底物和CF3SO3CF3在CH3CN溶液中室温反应1 h即可得到目标产物.
图式10 2-氨基苯硫酚与三氟甲烷磺酸三氟甲酯反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 10 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and trifluoromethanesulfonic trifluoromethyl ester

1.4 氯甲酸酯作为羰基化试剂

氯甲酸酯的结构与光气类似, 其反应性也类似于光气且以液态形式存在, 使用过程对环境污染较小, 故氯甲酸酯也可作为羰基化试剂与2-氨基苯硫酚反应建立苯并噻唑-2-酮的合成方法. 2007年, Singh等[30]在二氧六环中, 利用氯甲酸乙酯与2-氨基苯硫酚反应, 先形成氨基甲酸酯中间体, 随后在巯基进攻下脱醇形成苯并噻唑-2-酮(Scheme 11).
图式11 2-氨基苯硫酚与氯甲酸乙酯反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 11 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and ethyl chloroformate

2011年, Velikorodov等[31]在溶剂吡啶中, 利用氯甲酸甲酯与2-氨基苯硫酚经三步反应制得苯并噻唑-2-酮. 首先, 2-氨基苯硫酚与氯甲酸甲酯在碱性环境下反应, 生成难以环化的氨基甲酸酯二硫化物. 随后向反应液中加入还原剂锌粉, 并在醋酸中回流, 将二硫化物中的 S—S键还原断裂生成N-甲氧羰酰基-2-氨基苯硫酚, 然后巯基亲核进攻氨基甲酸酯的羰基碳, 形成分子内环化中间体A. 最后, 在醋酸锌的作用下, 中间体A脱去一分子甲醇得到目标产物苯并噻唑-2-酮(Scheme 12).
图式12 2-氨基苯硫酚与氯甲酸甲酯反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 12 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and methyl chloroformate

1.5 尿素作为羰基化试剂

尿素作为工业生产过程中常用的绿色廉价羰基源, 可与底物2-氨基苯硫酚反应建立高效合成苯并噻唑-2-酮的方法. 到目前为止, 科研工作者利用2-氨基苯硫酚和尿素反应, 开发了三种合成方法. 1975年, Fife等[32]在155~165 ℃温度下, 利用2-氨基苯硫酚和尿素直接反应1 h, 以71%的产率生成苯并噻唑-2-酮; 2012年, Önkol等[33]利用微波条件促进反应进行, 在140 ℃下使二者发生反应, 10 min即可获得目标产物, 产率高达85%, 该方法既降低了反应温度又提高了反应效率. 2015年, Bala等[34]以水作溶剂, 在120 ℃下反应36 h, 得到目标产物, 产率为93% (Scheme 13). 该方法又进一步降低了反应温度, 同时提高了目标化合物的产率. 利用尿素作羰基化试剂合成苯并噻唑-2-酮的方法简单高效, 但在反应过程中会产生副产物氨气, 在操作过程中应设置氨气的吸收和回收装置.
图式13 2-氨基苯硫酚与尿素反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 13 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and urea

1.6 含羰基杂环化合物作为羰基化试剂

尿素结构中的C—N键共轭程度大, 难以断裂, 在其用作羰基化试剂的过程中常需要高温条件. 要使含羰基部分易于脱落, 需要降低C—N键的共轭程度. 因咪唑环具有芳香性, 当尿素的氨基变为咪唑环形成N,N'-羰基二咪唑时, 与羰基相连的N原子在咪唑环内形成共轭结构, 从而显著降低羰基碳与氮原子之间的C—N键共轭程度, 使其比尿素的酰胺键更易断裂. 2012年, Seminerio等[35]利用N,N'-羰基二咪唑与5-氟-2-氨基苯硫酚在四氢呋喃(THF)中反应3 h, 建立6-氟苯并噻唑-2-酮的合成方法. 该合成方法也是通过底物氨基氮亲核进攻羰基化试剂形成不对称脲类中间体, 随后巯基亲核环化得到目标产物(Scheme 14).
图式14 2-氨基苯硫酚与N,N'-羰基二咪唑反应合成苯并噻 唑-2-酮

Scheme 14 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and N,N'-carbonyldiimidazole

哒嗪酮的环中连有多个吸电子官能团, 降低了氮原子的电荷密度, 使酰胺中C—N键共轭程度降低, 易断裂. 另一端酯键的氧原子与苯环形成共轭结构, C—O键也易断裂, 从而使羰基更易脱落参与反应. 2015年, Ryu等[36]利用4,5-二氯哒嗪-2-羧酸苯酯作为高活性羰基源与2-氨基苯硫酚, 先在室温下反应3 h, 再回流1 h, 从而建立了一种苯并噻唑-2-酮的合成方法, 合成产率高达82%. 在反应过程中, 原料中的巯基易被氧化为二硫化物, 使其不能发生环化反应. 为了断裂二硫键, 用锌粉将其还原为巯基, 再使中间体环化脱苯酚生成目标产物(Scheme 15).
图式15 2-氨基苯硫酚与4,5-二氯哒嗪-2-羧酸苯酯反应生成苯并噻唑-2-酮

Scheme 15 Formation of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and 4,5-dichloropyridazine- 2-carboxylic acid phenyl ester

N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)的氮原子受环内羰基吸电子效应影响, 使氮原子的吸电子能力变强, 从而降低了酯基的共轭程度, 使酯键键能变小, 更容易断裂给出羰基. 1982年, Takeda等[37]利用DSC作羰基源, 与2-氨基苯硫酚在室温下搅拌8 h, 建立了苯并噻唑-2-酮的合成方法, 其产率高达91%. 在反应过程中, 底物的氨基亲核进攻羰基碳形成中间体, 然后经分子内环化得到目标产物(Scheme 16).
图式16 2-氨基苯硫酚与DSC反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 16 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and DSC

含羰基的杂环类化合物作为羰基化试剂, 因其杂环内部杂原子或芳酰基等基团的影响, 改变了邻近原子或基团的电子云密度, 使得C—N键或C—O键易断裂, 给出羰基直接参与反应. S原子比O原子半径大, 故硫酯键比酯键键能小, 更易断裂. 由于二硫代碳酸二酯结构中四氮唑杂环的吸电子效应, 进一步减弱了硫原子对羰基的共轭效应, 使C—S键键能降低, 易断裂给出羰基参与反应. 1989年, Takeda等[38]利用二硫代碳酸二酯作羰基试剂与2-氨基苯硫酚在室温下反应, 建立了苯并噻唑-2-酮的合成方法. 反应过程中, 底物氨基易亲核进攻羰基碳形成硫代氨基甲酸酯中间体, 然后发生分子内亲核环化反应生成苯并噻唑-2-酮(Scheme 17). 该合成方法的产率较低, 笔者推测其原因可能是2-氨基苯硫酚的巯基被氧化二聚为二硫化物, 限制其发生环化反应形成目标产物[39], 若在反应中加入还原剂断裂二硫键, 就可以有效提高目标化合物的产率.
图式17 2-氨基苯硫酚与二硫代碳酸二酯反应合成苯并噻 唑-2-酮

Scheme 17 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and dithiocarbonate diester

1.7 其他羰基化试剂

异氰酸苯酯作为有机合成的重要中间体, 可作为羰基源与底物2-氨基苯硫酚反应建立苯并噻唑-2-酮的合成方法. 2014年, 景宇峰等[40]以Ln作催化剂、异氰酸苯酯作羰基源, 与2-氨基苯硫酚反应生成苯并噻唑-2-酮, 产率为84%. 机理研究表明, 三(双三甲基硅胺基)镧络合物催化剂先对底物的氨基和巯基去质子化, 形成Ln与底物的配合物, 被Ln活化的氨基亲核进攻异氰酸酯形成脲类中间体. 然后活化的硫原子随即进攻羰基碳, 再经环化消除苯胺和Ln得到目标产物(Scheme 18).
图式18 2-氨基苯硫酚与异氰酸苯酯反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 18 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of 2-aminothiophenol and phenyl isocyanate

综上所述, 选择合适的羰基化试剂是2-氨基苯硫酚绿色高效转化为苯并噻唑-2-酮的关键控制因素. CO、COS和CO2等羰基化试剂可以直接为反应底物提供羰基, 且反应中脱除的副产物在羰基化试剂中的占比低, 原子利用率高. 当羰基碳与Cl、F、N、O或S相连时, 由于杂原子的直接吸电子效应以及这些杂原子相连基团的间接吸电子诱导或共轭效应, 降低了羰基与其相邻基团之间的共轭程度, 使这些基团更容易从羰基上脱除, 从而促进目标羰基化合物的形成. 在实际应用中, 选择羰基化试剂不仅要考虑其反应活性, 还需关注其原子经济性, 即羰基在试剂中的比例(表1). 较高的羰基占比意味着更好的原子利用率, 减少了废弃物和副产物的生成, 符合绿色化学的原则. 上述总结旨在为科研工作者开发高效环保的羰基化试剂提供参考依据, 从而推动绿色可持续化学工艺的创新发展.
表1 多种羰基化试剂的特点及其性质

Table 1 Carbonylation reagent for the preparation of benzothiazole-2-one using 2-aminothiophenol

Structure Molecular weight State of matter at room temperature Carbonylation mechanism Mass ratio of carbonyl groups in the reagent
27.99 Gas CO undergoes in-situ conversion to COS/Se for participation in subsequent reactions or engages in direct reactions mediated by metal catalysis 100%
43.99 Gas The carbonyl group is attacked by a nucleophile to form an amide or ester, which then participates in subsequent reactions 63.6%
59.97 Gas The thiocarbonyl group is attacked by an amine nucleophile, forming thiocarbamate intermediates that subsequently engage in further reactions 46.7%
97.93 Gas The acyl chloride is attacked by an amine nucleophile, forming carbamyl chloride that subsequently engage in further reactions 28.6%
293.80 Solid Triphosgene cleaves into 3 equiv. of phosgene, which then participate in the reaction 28.6%
65.99 Gas The acyl fluoride is attacked by an amine nucleophile, forming carbamyl fluoride that subsequently engage in further reactions 42.4%
217.95 Gas The O—S bond cleavage yielded OCF3 and F, generating acyl fluoride, which then participated in the reaction 12.8%
108.00 Liquid The acyl chloride is attacked by an amine nucleophile, forming carbamate that subsequently engage in further reactions 25.9%
60.03 Solid The urea is attacked by an amine nucleophile, forming another urea that subsequently engage in further reactions 46.6%
256.03 Solid The electron-withdrawing inductive effect reduces the conjugation of the ester bond, facilitating the cleavage of the C—O bond to yield the carbonyl group 11.0%
382.04 Solid The conjugation effect of the aromatic ring reduces the conjugation of the C—S bond in the thioester, promoting the cleavage of the C—S bond to form the carbonyl group 7.4%
162.05 Solid The conjugation effect of the aromatic ring reduces the bond energy of the C—N bond in the amide, facilitating the cleavage of the C—N bond to yield the carbonyl group 17.2%
283.98 Liquid The conjugation effect of the double bond facilitates the cleavage of the C—N bond in the amide, while the conjugation effect of the aromatic ring reduces the conjugation of the ester bond, promoting the cleavage of both the C—N and C—O bonds to yield the carbonyl group 9.8%
119.04 Liquid The carbon atom in isocyanate, influenced by the electron-withdrawing inductive effects of both the oxygen and nitrogen atoms, is highly susceptible to nucleophilic attack, leading to the formation of urea or carbamate 23.5%

2 以2-取代苯并噻唑类衍生物为底物合成苯并噻唑-2-酮类化合物

2-氨基苯并噻唑、2-卤代苯并噻唑和2-巯基苯并噻唑等2-取代苯并噻唑类衍生物作为重要的化工中间体, 在多个领域展现出广泛的应用价值. 这些化合物可通过重氮化反应、水解反应、取代反应或亲核加成-消除反应生成2-羟基苯并噻唑, 然后经酮-烯醇互变异构得到目标产物苯并噻唑-2-酮(Scheme 19). 其中, 2-氨基苯并噻唑经重氮化后, 可通过CuCl或CuCl2的催化卤代反应转化为2-卤代苯并噻唑[41], 然后再与硫代硫酸钠反应进一步转化为2-巯基苯并噻唑[42], 2-巯基苯并噻唑还可与磺酰氯反应生成2-氯苯并噻唑[43]. 下面将分别介绍以2-氨基苯并噻唑、2-卤代苯并噻唑、2-巯基苯并噻唑为底物合成苯并噻唑-2-酮的方法.
图式19 以2-取代苯并噻唑为底物合成苯并噻唑-2-酮的反应过程

Scheme 19 Reaction process for synthesizing benzothiazole- 2-one using 2-substituted benzothiazole as substrate

2.1 以2-卤代苯并噻唑为底物

2-卤代苯并噻唑类化合物可在酸性环境下高效水解形成2-羟基取代的苯并噻唑, 是一种苯并噻唑-2-酮的高效合成方法. 例如, 2-氯苯并噻唑类衍生物在48%氢溴酸[44]或浓盐酸[45]中回流24 h后, 能直接得到苯并噻唑-2-酮类衍生物, 产率超过80% (Scheme 20). 这种方法产率高且操作简单, 不过需要注意的是, 该过程需要较长的反应时间, 且使用了易挥发的强酸, 因此在实验操作时应特别注意安全措施和良好的通风条件.
图式20 2-氯苯并噻唑水解合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 20 Synthesis of benzothiazole-2-one from the hydrolysis of 2-chlorobenzothiazole

Chedekel[46]和Weinstock等[47]利用甲醇钠将苯并噻唑类衍生物上连有的2-氯转化为2-甲氧基, 再通过48%氢溴酸溶液脱除甲基建立了一种苯并噻唑-2-酮类衍生物的合成方法(Scheme 21).
图式21 2-氯苯并噻唑在氢溴酸的作用下水解合成苯并噻 唑-2-酮

Scheme 21 Synthesis of benzothiazole-2-one from the hydrolysis of 2-chlorobenzothiazole mediated by hydrobromic acid

2013年, Mecinović等[48]开发了一种羟胺水溶液与2-卤代苯并噻唑反应定量合成苯并噻唑-2-酮的方法(Scheme 22). 在反应过程中, 羟胺在水的作用下形成强亲核性的内盐H3N＋—O－, 然后氧负离子选择性进攻2-卤代苯并噻唑的2位碳原子, 使卤素离去形成2-氨氧基苯并噻唑中间体. 最终在另一分子羟胺的作用下脱除氨基得到目标化合物. 此方法无需强酸、产率高且环境友好.
图式22 2-卤代苯并噻唑与羟胺水溶液反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 22 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-halogenated benzothiazole and hydroxylamine aqueous solution

为了克服传统方法反应温度高和时间长的问题, 2022年, Rodrigo等[49]开发了一种室温高效合成苯并噻唑-2-酮的新方法. 该方法用DMSO作为溶剂, 18-冠醚-6作为螯合剂, 在室温下KOH与2-氟苯并噻唑在球磨机中研磨反应1 h, 能以77 %的产率得到目标产物(Scheme 23). 在反应过程中, 18-冠醚-6的螯合作用可以结合K＋, 使KOH释放出更多的OH－, 这些高活性的OH－取代了2-氟苯并噻唑中的氟原子, 最终生成苯并噻唑-2-酮.
图式23 2-氟苯并噻唑与KOH反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 23 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-fluorobenzothiazole and KOH

2.2 以2-氨基苯并噻唑类衍生物为底物

2-氨基苯并噻唑类衍生物可通过重氮化反应和水解反应两步得到相应的2-羟基化产物, 其可以进一步重排生成苯并噻唑-2-酮. 2007年, 钱旭红等[41]将2-氨基苯并噻唑类衍生物与NaNO2和浓H2SO4的混合液混合后, 先在0~5 ℃下搅拌反应1 h, 然后再回流反应1 h, 建立了苯并噻唑-2-酮类衍生物的合成方法. 在反应过程中, 亚硝酸钠先和硫酸反应生成亚硝酸, 然后与2-氨基苯并噻唑发生重氮化反应, 再经过水解生成苯并噻唑- 2-酮(Scheme 24).
图式24 2-氨基苯并噻唑类衍生物重氮化水解合成苯并噻 唑-2-酮

Scheme 24 Synthesis of benzothiazole-2-one from the diazotization and hydrolysis of 2-aminobenzothiazole derivatives

由于重氮化反应生成的重氮盐稳定性较差, 并且在室温和光照条件下易于分解, 采用这种方法合成苯并噻唑-2-酮类衍生物时需特别注意操作的安全性, 以避免潜在的危险. 研究者们后来发现, 2-氨基苯并噻唑在KOH的作用下可以开环转化为2-氨基苯硫酚, 继而在THF溶剂中与N,N'-羰基二咪唑等羰基化试剂回流反应3 h, 最终生成苯并噻唑-2-酮[35] (Scheme 25).
图式25 2-氨基苯并噻唑衍生物合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 25 Synthesis of benzothiazole-2-one from 2-amino- benzothiazole derivatives

2.3 以2-巯基苯并噻唑类衍生物为底物

邻氨基苯硫酚与CS2反应很容易生成2-巯基苯并噻唑, 与其异构体苯并噻唑硫酮相比, 由于较低的构象能量, 2-巯基苯并噻唑更加稳定, 通常以巯基形式存在. 2007年, Singh等[30]利用2-巯基苯并噻唑与碘甲烷反应, 生成2-甲硫基苯并噻唑碘化盐, 增加2-位碳原子的亲电性, 容易水解去除甲硫基, 最终高效地构建了苯并噻 唑-2-酮的合成方法(Scheme 26).
图式26 2-巯基苯并噻唑与碘甲烷反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 26 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of 2-mercaptobenzothiazole and methyl iodide

此外, 巯基还能在次氯酸钠等强氧化剂作用下转化为磺酸盐中间体, 随后在强碱性条件下通过分子内消除反应脱除磺酸基基团, 从而建立苯并噻唑-2-酮的合成方法. 1988年, D'Amico[50]利用6-氯-2-巯基苯并噻唑与熔融NaOH和过量次氯酸钠反应, 以77%的产率得到6-氯苯并噻唑-2-酮. 在此反应中, NaOCl将底物中的巯基氧化为磺酸基, 然后通过碱熔法脱除磺酸基, 并使2位发生氧取代, 再经酸化重排得到目标产物(Scheme 27).
图式27 2-巯基苯并噻唑与次氯酸钠反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 27 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-mercaptobenzothiazole and sodium hypochlorite

2.4 以2-H苯并噻唑为底物

拟加氧酶是一类能够模拟天然加氧酶催化性能的化合物或配合物. 这类物质能够以空气中O2作为氧源, 通过活化作用将其氧原子高效转移至目标底物分子上, 主要用于催化分子氧与底物的氧化反应. 基于这一原理, 科研工作者开发了一种铜催化芳烃和杂芳烃的“拟加氧酶型”氧化反应. 这种铜催化剂具有与酶类似的催化性能, 能使2-H苯并噻唑发生氧化反应. 2012年, 刘强等[51]利用叔丁醇钠和二价铜盐代替酶, 开发了一种“拟加氧酶型”氧化反应, 并建立了一种合成苯并噻 唑-2-酮的新方法. 该方法以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂, 在CuCl2、NaOtBu和空气的存在下, 底物苯并噻唑先与铜形成配合物, 然后通过单电子转移和过渡金属催化的双重机制, 将O2中的氧原子直接转移到底物. 最终, 经水解反应以70%的产率得到目标产物苯并噻唑- 2-酮. 2024年, 陈丽等[52]利用CuCl2和三氟乙酸酐(TFAA)将2H-苯并噻唑氧化为苯并噻唑-2-酮类衍生物. 在反应过程中, 苯并噻唑、TFAA与CuCl2形成铜配合物, 该配合物再与O2反应生成Cu(III)-过氧配合物, 然后通过自由基环化释放三氟乙酸基得到2-羟基苯并噻唑, 最终经异构化得到苯并噻唑-2-酮(Scheme 28).
图式28 2H-苯并噻唑氧化合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 28 Synthesis of benzothiazole-2-one from the oxidation reaction of 2H-benzothiazole

2016年, Tezuka等[53]在THF溶剂中, 先利用(TMP)2Cu(CN)Li2催化底物苯并噻唑在0 ℃下反应2 h, 再和过氧化氢叔丁醇(TBHP)在－78 ℃下反应30 min, 最终以64%的产率生成苯并噻唑-2-酮. 文中的理论计算表明, 铜催化剂(TMP)2Cu(CN)Li2先与底物的2-位碳结合并离去2,2,6,6-四甲基哌啶(TMPH), 再依次经配体置换、氧化加成、还原消除反应, 将过氧化氢叔丁醇的氧原子转移至2-位碳形成C—O键, 最终得到目标产物(Scheme 29).
图式29 苯并噻唑与TBHP在铜催化下反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 29 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of benzothiazole and TBHP catalyzed by Cu

2.5 以其它2-取代苯并噻唑为底物

当2-取代苯并噻唑的2位取代的基团中含有羟基时, 其能够发生分子内重排生成苯并噻唑-2-酮. 2007年, Morita等[54]在密闭体系中通过对2-(2-苯并噻唑硫代)-1-苯乙烷-1-醇进行热解(温度>150 ℃), 成功地合成了苯并噻唑-2-酮, 同时有副产物苯乙烯生成. 当2-位碳与Se原子相连时, Se原子半径大于S, 其形成的C—Se键键能较弱, 故重排反应在室温下就能发生. 1992年, Mitsunobu等[55]以1-(2-苯并噻唑硒代)-2-苯基戊-4-烯-2-醇为底物, 在NaH和Ph3P作用下, 于THF中室温反应30 min, 以94%的产率生成苯并噻唑-2-酮. 在反应过程中, 底物在NaH作用下去质子化, 并进行分子内重排生成目标产物(Scheme 30).
图式30 2-取代苯并噻唑类衍生物分解为苯并噻唑-2-酮

Scheme 30 Synthesis of benzothiazole-2-one from the decomposition of 2-substituted benzothiazole derivatives

当2-取代苯并噻唑的2位取代的基团中含有亚砜基时, 在一定条件下能够发生分子内重排生成目标产物苯并噻唑-2-酮. 1996年, Morita等[56]以1,4-二氧六环作溶剂, 利用2-(2-亚砜基苯并噻唑)-1-苯乙酮与过量的2,3-二甲基-1,3-丁二烯在100 ℃下反应24 h, 以83%的产率生成目标产物苯并噻唑-2-酮. 反应过程中, 受羰基邻位活泼α-H影响, 亚砜基能够异构为烯醇式结构, 增强了烯醇式羟基中氧的亲核性, 使其易亲核进攻邻近的正电性碳原子, 发生分子内重排生成O-取代物, 该取代物中的C=S键与2,3-二甲基-1,3-丁二烯发生加成反应, 生成目标产物(Scheme 31).
图式31 2-(2-亚砜基苯并噻唑)-1-苯乙酮与2,3-二甲基-1,3-丁二烯反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 31 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-(2-sulfonylbenzothiazole)-1-phenylethanone with 2,3-dimethyl- 1,3-butadiene

2-位亚砜基取代的苯并噻唑-2-酮还能够在三甲基碘硅烷的作用下, 发生加成-消除反应, 脱除亚砜基后水解建立苯并噻唑-2-酮的合成方法. 2002年, Aversa 等[57]利用2-亚砜基苯并噻唑衍生物与三甲基碘硅烷在氯仿中室温反应5 h, 亚砜中的氧原子进攻三甲基碘硅烷形成锍盐, 然后另一分子三甲基碘硅烷进攻锍盐的硫原子, 并脱除三甲基硅氧负离子TMSO－形成新的锍盐, 然后TMSO－进攻苯并噻唑的2-位碳原子并使C—S键断裂得到2-位三甲基硅氧基取代的苯并噻唑, 最终水解去除三甲基硅得到目标产物苯并噻唑-2-酮(Scheme 32).
图式32 2-苯并噻唑基-2-羟基苯乙基硫醚分解为苯并噻唑-2-酮

Scheme 32 Synthesis of benzothiazole-2-one from the decomposition of 2-benzothiazolyl-2-hydroxyphenethyl sulfide

总结上述合成方法时发现, 2-取代苯并噻唑经一步反应即可构建苯并噻唑-2-酮的合成方法, 该合成方法相对简单, 但2-取代苯并噻唑通常先由邻氨基苯硫酚或邻卤苯胺合成, 增加了反应过程的成本和复杂性. 因此, 笔者试图寻找直接利用邻卤苯胺合成苯并噻唑-2-酮的方法, 为后续科研工作者提供更简洁的合成策略.

3 以邻卤苯胺衍生物为底物合成苯并噻唑-2-酮

邻卤苯胺类衍生物也是一种常用的医药及染料中间体. 在反应过程中, 氨基的供电子效应使卤素相连的碳原子的电子云密度增大, 进而削弱了卤素的离去能力, 增加了卤素位点的取代难度. 为了解决这一问题, 常采用过渡金属盐作为催化剂, 通过过渡金属催化的 C—S偶联反应, 实现脱卤并引入硫原子构建C—S键, 最终合成目标产物(Scheme 33).
图式33 以邻卤苯胺为底物合成苯并噻唑-2-酮的反应过程

Scheme 33 Reaction process for synthesizing benzothiazole- 2-one from ortho halogenated aniline

3.1 碱金属硫化物合成法

碱金属硫化物(如Na2S、K2S)相对于其它金属硫化物而言, 能在极性溶剂中具有优异的溶解性和离子解离度, 能够解离出大量S2－, 并在铜催化剂存在下, 这些硫化物通过氧化加成-还原消除机制与有机卤化物发生亲核取代反应, 实现C—S键的高效构建, 最终完成卤素取代并生成硫代目标产物. 2012年, 马大为等[58]以CuI为催化剂, 底物(2-碘苯基)氨基甲酸乙酯与Na2S•9H2O在80 ℃下反应12 h, 构建了苯并噻唑-2-酮的合成方法. 在反应过程中, 2-碘苯基氨基甲酸乙酯首先与CuI发生氧化加成反应, 形成铜-碘配合物. 然后, 溶剂中的S2－与Cu配合物发生配体取代反应形成铜-硫配合物中间体, 再通过还原消除反应使S－与芳环偶联, 并发生分子内环化反应得到目标产物(Scheme 34).
图式34 (2-碘苯基)氨基甲酸乙酯与Na2S合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 34 Synthesis of benzothiazole-2-one from the reaction of 2-iodophenyl carbamate ethyl ester and Na2S

2014年, 梁云课题组[59]以CuBr2作催化剂, 利用DMF、K2S与底物邻碘苯胺在120 ℃下发生三组分反应, 建立了苯并噻唑-2-酮的高效合成方法. 反应过程中, CuBr2催化邻卤苯胺和K2S偶联转化为2-氨基苯硫酚负离子, 同时使DMF与K2S偶联原位生成COS, 然后2-氨基苯硫酚负离子亲核进攻COS生成硫代氨基甲酸中间体, 最后环化得到目标产物(Scheme 35).
图式35 邻碘苯胺、DMF与K2S反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 35 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of o-iodoaniline, DMF and K2S

3.2 黄原酸钾合成法

黄原酸钾是二硫化碳与乙醇钾反应的产物, 在有机反应中可作为固体二硫化碳源. 它与邻卤苯胺反应, 通常先生成2-巯基苯并噻唑, 然后通过KMnO4氧化或碘甲烷取代及水解, 最终生成苯并噻唑-2-酮. 2009年, Tzanova等[60]利用邻氯苯胺衍生物与乙基黄原酸钾在DMF中回流生成2-巯基苯并噻唑, 随后在60~70 ℃下, 利用KOH和KMnO4氧化水解制得苯并噻唑-2-酮类衍生物(Scheme 36A). Singh等[61]利用邻溴芳香胺与乙基黄原酸钾反应生成的2-巯基苯并噻唑, 再与碘甲烷反应得到2-甲硫基苯并噻唑碘化盐, 然后水解脱除甲硫基得到目标产物(Scheme 36B).
图式36 邻卤苯胺与乙基黄原酸钾反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 36 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of o-haloaniline and potassium ethyl xanthate

3.3 其它底物合成法

邻卤苯胺衍生物与巯基丙酸酯中的巯基可在过渡金属催化剂的作用下发生偶联反应, 再通过逆Michael加成转化为邻氨基苯硫酚负离子, 继而环化建立了苯并噻唑-2-酮的合成方法. 2007年, Itoh等[62]利用3-巯基丙酸-3-辛醇酯与邻溴苯基脲在钯催化剂的作用下, 经三步反应得到目标产物苯并噻唑-2-酮. 在反应过程中, Pd2(dba)3作催化剂, 双苯基磷衍生物作配体, 邻溴苯基脲与巯基丙酸酯发生偶联反应生成中间体, 然后在EtONa碱的作用下发生逆Michael加成反应形成S－并释放出丙烯酸酯, 最终硫负离子发生分子内亲核环化反应以58%的产率得到苯并噻唑-2-酮(Scheme 37).
图式37 邻溴苯基脲与巯基丙酸酯反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 37 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of (2-bromophenyl)urea and mercaptopropionate

2009年, Murru等[63]开发了一种铜催化邻溴苯基异硫氰酸酯与乙醇反应合成苯并噻唑-2-酮衍生物的方法. 在反应过程中, 邻溴苯基异硫氰酸酯与乙醇首先发生亲核加成反应生成硫代氨基甲酸酯, 随后在CuI催化下发生分子内S-芳基化反应, 得到2-乙氧基苯并噻唑, 最终在三氟乙酸(TFA)作用下脱除乙氧基, 异构化生成苯并噻唑-2-酮(Scheme 38).
图式38 邻溴苯基异硫氰酸酯在Cu催化下合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 38 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of o-bromophenyl isothiocyanate catalyzed by Cu

4 其它底物合成苯并噻唑-2-酮

芳胺、CO2和硫(S8)可在强碱叔丁醇盐的存在下, 通过低温纳米金(Au@Cellulose/DFNS)催化[64]或高温非催化[65]的方式建立了苯并噻唑-2-酮类衍生物的合成方法. 在反应过程中, 芳胺在叔丁醇盐的存在下与CO2反应形成脲或氨基甲酸酯, 然后转化为异氰酸酯中间体, 该中间体与S8发生分子间硫化反应生成中间体A, 该中间体通过去质子化和分子内亲核环化反应生成目标化合物苯并噻唑-2-酮(Path A). 此外, 八元环硫在强碱的作用下开环生成B, 随后对异氰酸酯亲核进攻形成C, 该中间体进一步发生分子内环化反应得到D, 最终去质子芳构化生成目标产物(Path B) (Scheme 39).
图式39 苯胺、CO2和S8在叔丁醇碱催化下反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 39 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of aniline and CO2 catalyzed by tert-butoxide

2022年, 卓晓雅等[66]在二甲基亚砜(DMSO)作用下, 开发了一种N,N-二取代芳基肼和CS2反应合成苯并噻 唑-2-酮的方法(Scheme 40). 在反应过程中, 芳基肼首先与CS2结合, 再通过[3,3]σ键迁移、分子内重排和分子内亲核环化形成苯并噻唑啉中间体, 然后在DMSO的作用下发生氧化反应生成目标产物苯并噻唑-2-酮类衍生物.
图式40 N,N-二取代芳基肼和CS2反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 40 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of N,N-disubstituted arylhydrazine and CS2

2022年, 于淼等[67]开发了一种钴催化N-芳基硫代氨基甲酰氟和水反应合成苯并噻唑-2-酮类衍生物的方法(Scheme 41). 在该反应中, 首先N-芳基硫代氨基甲酰氟在碳酸钙(CaCO3)的作用下水解生成硫代氨基甲酸中间体A. 该中间体在CaCO3与氯化铵(NH4Cl)的共同作用下, 形成硫阴离子中间体B. 随后, 在CoBr2的催化下生成中间体C, 然后其S自由基发生分子内环化生成中间体D, 后者再经K2S2O8氧化生成中间体E, 随后去质子化, 最终得到目标产物苯并噻唑-2-酮.
图式41 N-芳基硫代氨基甲酰氟和水反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 41 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of N-aryl thiocarbamoyl fluoride and water

2004年, Sridhar等[68]开发了一种邻巯基苯甲酸在POCl3的作用下和叠氮化铵(NH4N3)反应合成苯并噻唑-2-酮的新方法(Scheme 42). 在反应过程中, POCl3促使邻巯基苯甲酸与NH4N3反应生成酰基叠氮化物中间体, 随后通过Curtius重排形成异氰酸酯中间体, 然后邻位巯基发生分子内亲核环化反应形成苯并噻唑-2-酮.
图式42 邻巯基苯甲酸和NH4N3反应合成苯并噻唑-2-酮

Scheme 42 Synthesis of benzothiazol-2-one from the reaction of o-mercaptobenzoic acid and NH4N3

5 结论与展望

苯并噻唑-2-酮类化合物在农业和生物医药等领域的广泛应用, 推动了众多化学工作者对其合成方法的深入研究. 笔者通过对苯并噻唑-2-酮骨架结构的合成方法进行分析, 发现主要包括以下三种: (1)以2-氨基苯硫酚为底物与多种羰基化试剂反应, 合成苯并噻唑-2-酮类衍生物. 该合成方法简单且易操作. 然而, 该底物在空气中稳定性差, 易氧化二聚成邻氨基二硫化物, 使含有多种取代基的底物难以制备, 因此苯并噻唑-2-酮类衍生物的合成受到了限制. (2)以2-取代苯并噻唑为底物合成苯并噻唑-2-酮, 这种方法反应条件温和, 但存在原料2-取代苯并噻唑的合成步骤较复杂, 且原子利用率低等缺点. (3)以邻卤苯胺为底物的合成方法, 原料成本低廉, 但合成路线复杂, 易产生副产物. 这些方法在合成路线、反应机理以及操作过程上各有优缺点, 为未来合成技术的创新提供了极为宝贵的研究方法. 本文在总结各类羰基化试剂的应用时, 发现了其与底物2-氨基苯硫酚的反应规律, 并依据原子经济性及羰基化机理对其展开分析, 为后续化学工作者利用现有羰基化试剂以及开发更多绿色高效的羰基化试剂奠定了坚实基础.
未来, 苯并噻唑-2-酮类化合物的研究将聚焦于绿色化学、高效催化、新型底物设计以及先进合成技术的整合, 致力于开发更可持续、经济和高效的合成路径. 首先, 绿色化学理念将贯穿合成过程, 通过开发环保型催化剂(如金属有机框架或生物酶)和绿色溶剂(如超临界流体或离子液体), 减少反应过程对环境的影响, 并提高原子经济性. 其次, 新型羰基化试剂的开发将成为重点, 例如利用CO2作为羰基源, 不仅降低成本, 还能实现碳资源的循环利用. 此外, 通过计算化学和人工智能技术, 深入理解反应机理并优化反应条件, 有望加速新型合成方法的开发进程. 在底物设计方面, 将开发更稳定的多功能底物, 以解决现有底物易氧化的问题, 并通过引入多样化的取代基, 拓展苯并噻唑-2-酮类化合物的结构多样性, 从而发掘更多具有优异生物活性的衍生物. 先进合成技术如光催化、电催化和流动化学的应用, 也将为温和条件下的高效合成提供新思路, 同时实现连续化生产, 提高工业化效率. 最后, 结合多功能衍生物的设计和工业化生产的优化, 苯并噻唑-2-酮类化合物的合成将更加高效、环保和经济, 充分满足医药、农药等领域对高性能化合物的需求. 总之, 未来的研究将融合多学科前沿技术, 推动苯并噻唑-2-酮类化合物的合成方法向绿色、高效和可持续方向发展, 为其在更广泛领域的应用奠定坚实基础.
(Cheng, F.)

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