硫酯类化合物是一类重要的有机硫化合物, 由于其广泛的生物活性[1]以及可以作为活性中间体参与到有机合成反应中[2], 该类化合物的合成受到了有机合成和药物合成领域研究人员的广泛关注[3]. 传统的硫酯类化合物的合成主要是通过羧酸与硫醇的缩合反应或者活性羧酸酯与硫醇之间的转移硫酯化反应[4]来实现的. 近年来, 针对硫酯类化合物合成的方法学研究也取得了很多研究成果[5]. 例如以硫代苯甲酸作为亲核试剂进行加成反应, 可以合成结构新颖的硫酯类化合物[6].
邻亚甲基醌(o-QMs)以及氮杂邻亚甲基醌(aza-o-QMs)[7]作为一类具有高反应活性的有机合成中间体, 参与的[4＋n]环加成反应[8]、共轭加成反应[9]以及串联环化反应[10]广泛应用于各类含氧/氮杂环及芳基甲烷衍生物等复杂分子的合成中. 在众多可产生o-QMs中间体的前体化合物中, 邻羟基苯甲醇由于具有易于合成、结构稳定、反应条件温和以及原子经济性高等优点, 其应用最为广泛(Scheme 1, a)[11]. 类似的, 邻氨基苯甲醇在布朗斯特酸的催化下可产生aza-o-QMs中间体. aza-o-QMs与o-QMs具有相似的结构与反应性质, 在有机合成中同样具有广泛的应用, 尤其是在吲哚衍生物等含氮杂环化合物的合成方面取得了丰硕成果[12].
2017年, 许丹倩课题组[13]报道了一种手性双功能方酰胺催化的硫代羧酸与原位生成的o-QMs之间的不对称共轭加成反应(Scheme 1, b), 用于合成一系列硫酯类化合物. 在该反应中, 催化剂的作用既可以促进底物中对甲苯磺酰基(Ts)的离去, 又可以催化加成反应的进行, 但是底物适用范围较小, 多数需要具有甲氧基取代的底物, 以及需要较大的Ts离去基团使得反应的原子经济性差. 基于以上考虑, 我们设想以邻羟基苯甲醇类化合物为底物, 在布朗斯特酸的催化下产生o-QMs中间体, 进而与硫代羧酸发生共轭加成反应, 为该类化合物的合成提供了一种更简单且原子经济性更好的策略(Scheme 1, c).
1 结果与讨论
首先, 以邻羟基苄醇(1a)和硫代苯甲酸(2a)作为模板反应底物, 在二氯甲烷作为溶剂的条件下, 对不同的布朗斯特酸催化剂进行了筛选, 结果如表1所示. 当采用磷酸二苯酯(A)作为催化剂时, 能以几乎定量的收率得到目标产物(表1, Entry 1); 以三氟甲磺酸(D)作为催化剂时, 也能以99%的产率得到目标产物(表1, Entry 4). 基于以上结果, 对常用的手性磷酸催化剂进行了筛选, 令人遗憾的是, 手性催化剂无法控制产物的对映选择性, 并没能得到手性的目标产物. 进一步以磷酸二苯酯(A)为催化剂, 对常见溶剂进行了筛选, 但没能得到更好的结果(表1, Entries 8~14). 最后, 对照实验表明, 不添加催化剂时反应无法发生(表1, Entry 15). 综合以上考虑, 确定表1中Entry 1所示的反应条件为该反应的最佳反应条件.
表1 反应条件的优化Table 1 Optimization of reaction conditionsa |
| Entry | Cat. | Solvent | Yieldb/% | Entry | Cat. | Solvent | Yieldb/% |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | A | CH2Cl2 | >99 | 9 | A | CH3CO2Et | 47 |
| 2 | B | CH2Cl2 | 48 | 10 | A | CH3COCH3 | 39 |
| 3 | C | CH2Cl2 | Trace | 11 | A | CH3C6H5 | 88 |
| 4 | D | CH2Cl2 | 99 | 12 | A | ClC6H5 | 94 |
| 5 | E | CH2Cl2 | 95 | 13 | A |  | Trace |
| 6 | F | CH2Cl2 | 73 | 14 | A |  | Trace |
| 7 | G | CH2Cl2 | Trace | 15 | — | CH2Cl2 | 0 |
| 8 | A | CH3CN | 54 |
a Reaction condition: 1a (0.20 mmol), 2a (0.3 mmol), Cat. (0.01 mmol), solvent (2 mL), stirred at room temperature for 4 h. b Isolated yield of 3a. |
在确定最佳反应条件后, 对邻羟基苄醇(1)的适用范围进行了考察, 结果如Scheme 2所示. 当取代基R1为不同位置的给电子或吸电子取代的苯基时, 均能以优异的收率得到相应的目标产物(3b~3f). 当R1为烷基时, 反应也能够顺利进行, 但位阻效应对反应的产率具有较大影响. 当R1为位阻较大的异丙基时, 产率为61% (3i), 当R1为位阻相对较小的环戊基时, 以89%的产率得到目标产物(3j), 但均低于R1为位阻更小的苄基和甲基的产物(3g~3h). 针对不同取代基R2的研究表明, 当酚羟基间位有给电子或吸电子取代基时, 对反应的产率影响不大, 均能以优异的产率得到目标产物(3k~3m); 当酚羟基邻位或对位有吸电子取代基时, 反应产率略微降低(3n~3o); 当酚羟基邻对位有双吸电子取代基时, 反应无法发生(3p~3q), 但当采用酸性更强的三氟甲磺酸(TfOH)作为催化剂时, 反应能顺利进行, 分别以98%和97%的产率得到目标产物3p和3q. 当苯环上的不同位置具有芳基取代时, 同样可以84%~96%的产率得到目标产物3r~3v. 最后, 基于萘环的底物也同样适用于该反应, 但由于所形成的中间体活性较高, 反应副产物较多, 产率相对较低, 能以44%的产率得到目标产物3w. 其中, 产物3w的结构通过X射线单晶衍射进行了进一步的确定.
对具有不同取代基的硫代羧酸(2)在该反应中的适用范围进行了研究, 结果如Scheme 3所示. 具有不同位置的单取代基或双取代基的硫代苯甲酸类底物均能够很好地参与该反应, 以较高的产率得到相应的目标产物(4a~4i). 当采用硫代1-萘甲酸为亲核试剂时, 能以89%的产率得到目标产物(4j). 芳环上有取代基的硫代苯乙酸也能顺利地进行反应, 产率在79%~93%之间(4k~4m). 以硫代苯丙酸为底物时, 反应顺利进行, 原料1可反应完全, 但目标产物的分离收率较低, 产物4n和4o的分离产率分别为65%和30%, 主要原因为产物的溶解度太低, 分离过程中损失大. 当以硫代乙酸为亲核试剂时, 能以99%的产率得到目标产物4p.
考虑到氮杂邻亚甲基醌与邻亚甲基醌具有相似的反应性质, 为了进一步验证该反应体系的普适性, 采用邻氨基苯甲醇类化合物(5)作为底物进行了探索. 该类化合物在布朗斯特酸的催化下可产生氮杂邻亚甲基醌活性中间体, 进而与硫代苯甲酸发生共轭加成反应, 结果如Scheme 4所示. 研究显示, 当采用磷酸二苯酯(Cat. A)作为催化剂时, 反应并不能发生, 但当将催化剂换为酸性更强的三氟甲磺酸时, 反应可以顺利进行, 以97%的产率得到目标化合物(6a). 因此, 以三氟甲磺酸为催化剂对该类反应进行了底物的拓展. 当R1为有不同取代基的苯基时, 均能以优异的产率得到目标产物(6b~6e); 当R1为烷基或环烷基时, 同样具有很好的兼容性(6f~6h). 在亲核试剂方面, 除了硫代苯甲酸之外, 其它代表性的硫代羧酸, 例如4-氯硫代苯丙酸和硫代乙酸均能参与该反应, 分别以91%和96%的产率得到目标产物6i和6j.
以上研究表明, 该反应具有广泛的底物兼容性, 为合成具有结构多样性的复杂硫酯类化合物提供了良好的方法, 可为相关化合物的生物活性研究提供基础.
在完成底物适用范围的研究后, 为了验证该反应是否适合更大规模的合成, 在克级水平进行了实验, 分别以化合物1a和5a作为底物, 在最优条件下与硫代苯甲酸反应, 顺利得到克级规模的目标产物3a和6a, 产率分别为99%和98% (Scheme 5a). 为了进一步证明产物的实用性, 对产物3a进行了进一步的转化, 结果如Scheme 5b所示. 首先, 产物3a中的酚羟基可以与3-溴丙炔发生取代反应, 生产炔丙基取代的产物(7, 96%), 并进一步在Cu催化下与Ts叠氮发环加成反应, 以94%的产率生成产物8. 其次, 产物也可以和含羧基的药物分子布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)以及芬布芬(Fenbufen)发生缩合反应, 均以98%的收率生成药物分子衍生物9、10和11.
为了研究该反应的可能机理, 进行了如Scheme 6所示对照实验. 当采用苯环上不含酚羟基的底物二苯基甲醇(12)与硫代苯甲酸(2a)在上述最优条件下反应时, 未能得到相应的产物13, 说明反应过程中形成o-QMs和aza-o-QMs对硫代苯甲酸参与加成反应是至关重要的.
根据本研究的结果和相关的文献报道[17], 推测该反应的可能机理如Scheme 7所示. 以3a的合成为例, 首先, 邻羟基苄醇(1a)在催化剂磷酸二苯酯(A)的作用下, 醇羟基质子化生成中间体I-A. 随后, I-A失去一分子水形成中间体II-A. 催化剂A可以通过氢键同时与邻亚甲基醌中间体和硫代苯甲酸(2a)发生相互作用, 形成中间体III-A. 最后, 硫与邻亚甲基醌中间体发生共轭加成反应生成目标产物3a, 同时释放出磷酸二苯酯(A). 化合物6a的生成机理和化合物3a类似, 由于底物5a中氮的供电子作用, 使得醇羟基无法被弱布朗斯特酸质子化, 所以需要采用酸性更强的三氟甲磺酸(D)作为催化剂[18].
2 结论
综上所述, 报道了一种在布朗斯特酸催化下, 以硫代羧酸为亲核试剂, 分别与原位生成的邻亚甲基醌和氮杂邻亚甲基醌活性中间体共轭加成反应, 以优异的产率合成了一系列具有结构多样性的硫酯类化合物. 该反应具有原料廉价易得、反应条件温和、实验操作简单、产率高和底物适用范围广等优点.
3 实验部分
3.1 仪器与试剂
核磁共振谱使用Bruker Ascend™ 500型核磁共振仪测定, 氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂, 四甲基硅烷(TMS)作为内标; 高分辨质谱使用SCIEX公司Triple Quad 5500＋型液质联用分析仪测定; 单晶结构采用日本理学(Rigaku)公司XtaLAB Synergy型单晶衍射仪测定; 熔点利用上海仪电物光SGW®X-4B型显微熔点仪测定, 温度计未校正. 所用化学试剂从上海毕得医药科技股份有限公司、安徽泽升科技股份有限公司等购买, 未经过进一步纯化; 薄层色谱硅胶板(GF254)和柱层析硅胶由青岛海洋化工厂生产.
3.2 目标化合物3的合成
向装有磁力搅拌子和2 mL无水二氯甲烷的反应管中, 依次加入化合物1 (0.2 mmol), 硫代苯甲酸2a (0.3 mmol), 磷酸二苯酯 (0.01 mmol), 密封后室温搅拌反应4 h. 反应结束后, 减压蒸干溶剂, 所得粗产品通过硅胶柱层析纯化, 得到目标化合物3.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3a): 白色固体, 产率99%. m.p. 161.1~161.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.87 (s, 1H), 7.96~7.90 (m, 2H), 7.71~7.65 (m, 1H), 7.60~7.51 (m, 2H), 7.45~7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 3H), 7.25~7.20 (m, 1H), 7.11 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ: 189.9, 154.4, 141.1, 136.0, 134.0, 129.2, 129.1, 128.6, 128.4, 128.0, 126.95, 126.92, 126.6, 119.2, 115.5, 45.7. HRMS (ESI) calcd for C20H16O2SNa [M＋Na]＋ 343.0763, found 343.0753.
[(2-羟基苯基)(2-甲基苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3b): 白色固体, 产率99%. m.p. 165.0~165.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.64~7.55 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.30~7.19 (m, 4H), 7.18~7.12 (m, 1H), 6.92~6.86 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 193.2, 153.6, 138.0, 136.43, 136.38, 134.1, 130.9, 129.6, 128.9, 128.8, 128.5, 127.73, 127.70, 127.3, 126.2, 121.2, 117.3, 43.3, 19.6. HRMS (ESI) calcd for C21H18O2SNa [M＋Na]＋ 357.0920, found 357.0910.
[(2-羟基苯基)(3-甲基苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3c): 白色固体, 产率96%. m.p. 118.9~119.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.58~7.51 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.31~7.18 (m, 4H), 7.11 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.90~6.82 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 192.6, 153.5, 139.7, 138.5, 136.5, 133.9, 129.8, 129.2, 128.9, 128.8, 128.6, 128.4, 128.1, 127.6, 125.6, 121.2, 117.2, 46.2, 21.6. HRMS (ESI) calcd for C21H18O2SNa [M＋Na]＋ 357.0920, found 357.0909.
[(2-羟基苯基)(3-氯苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3d): 白色固体, 产率76%. m.p. 115.2~117.7 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.60~7.53 (m, 1H), 7.47~7.40 (m, 3H), 7.33 (dt, J=6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.29~7.21 (m, 3H), 7.14 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.16 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 191.9, 153.3, 142.2, 136.4, 134.5, 134.1, 129.9, 129.8, 129.2, 128.9, 128.6, 127.7, 127.2, 126.8, 121.4, 117.0, 45.7. HRMS (ESI) calcd for C20H15ClO2SNa [M＋Na]＋ 377.0373, found 377.0363.
[(2-羟基苯基)(4-甲基苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3e): 白色固体, 产率87%. m.p. 152.0~152.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.58~7.52 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.36~7.31 (m, 2H), 7.28 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.16~7.08 (m, 3H), 6.90~6.82 (m, 2H), 6.40 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 192.6, 153.5, 137.3, 136.7, 136.5, 133.9, 129.8, 129.5, 128.9, 128.8, 128.4, 128.2, 127.6, 121.2, 117.3, 46.1, 21.2. HRMS (ESI) calcd for C21H18O2SNa [M＋Na]＋ 357.0920, found 357.0908.
[(2-羟基苯基)(4-氟苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3f): 白色固体, 产率92%. m.p. 172.8~173.3 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.89 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.71~7.65 (m, 1H), 7.54 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.17~7.08 (m, 3H), 6.86 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ: 189.8, 161.1 (d, J=243.5 Hz), 154.4, 137.4 (d, J=3.1 Hz), 136.0, 134.1, 129.9 (d, J=8.3 Hz), 129.2, 129.1, 128.7, 126.9, 126.4, 119.2, 115.5, 115.1 (d,
J=21.5 Hz), 45.1. HRMS (ESI) calcd for C20H15FO2SNa [M＋Na]＋ 361.0669, found 361.0659.
[1-(2-羟基苯基)-2-苯基乙基]硫代苯甲酸酯(3g): 白色固体, 产率94%. m.p. 135.6~136.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.40~7.33 (m, 2H), 7.35~7.30 (m, 1H), 7.24~7.20 (m, 4H), 7.18~7.14 (m, 1H), 7.11 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.45~3.33 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 194.4, 153.7, 138.3, 136.5, 133.9, 129.3, 128.9, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 127.6, 126.8, 121.4, 117.8, 43.6, 40.8. HRMS (ESI) calcd for C21H18O2SNa [M＋Na]＋ 357.0920, found 357.0910.
[1-(2-羟基苯基)乙基]硫代苯甲酸酯(3h): 白色固体, 产率99%. m.p. 161.0~163.0 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58~7.51 (m, 1H), 7.44~7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.6 Hz, 2H), 5.19 (q, J=7.3 Hz, 1H), 1.79 (d, J=7.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 195.2, 153.6, 136.4, 134.0, 129.7, 128.9, 128.8, 127.6, 127.3, 121.3, 118.0, 36.5, 21.0. HRMS (ESI) calcd for C15H14O2SNa [M＋Na]＋ 281.0607, found 281.0600.
[1-(2-羟基苯基)-2-甲基丙基]硫代苯甲酸酯(3i): 白色固体, 产率61%. m.p. 134.6~135.9 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.27~7.24 (m, 1H), 7.14~7.08 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.45~2.31 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 194.7, 153.8, 136.7, 133.8, 129.4, 128.7, 128.44, 128.39, 127.6, 121.4, 117.9, 49.5, 32.1, 21.7, 21.3. HRMS (ESI) calcd for C17H18O2SNa [M＋Na]＋ 309.0920, found 309.0912.
[(2-羟基苯基)(环戊基)甲基]硫代苯甲酸酯(3j): 白色固体, 产率89%. m.p. 129.3~130.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.15~7.08 (m, 1H), 6.92 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.72~2.60 (m, 1H), 2.12~2.02 (m, 1H), 1.76~1.41 (m, 6H), 1.19~1.09 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 195.5, 153.9, 136.6, 133.9, 129.8, 128.7, 128.5, 128.2, 127.6, 121.4, 118.2, 47.8, 43.6, 32.7, 32.2, 25.6, 25.6. HRMS (ESI) calcd for C19H20O2SNa [M＋Na]＋ 335.1076, found 335.1067.
[(4-甲基-2-羟基苯基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3k): 白色固体, 产率88%. m.p. 125.5~125.9 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.62 (s, 1H), 7.95~7.90 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.17 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ: 189.9, 152.1, 141.3, 136.1, 134.0, 129.5, 129.2, 129.0, 128.4, 127.9, 127.6, 126.92, 126.90, 126.3, 115.4, 45.6, 20.2. HRMS (ESI) calcd for C21H18O2SNa [M＋Na]＋ 357.0920, found 357.0911.
[(2-羟基-4-氯苯基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3l): 白色固体, 产率88%. m.p. 160.9~162.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.01~7.95 (m, 2H), 7.62~7.55 (m, 1H), 7.48~7.39 (m, 4H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.32~7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.35 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 192.9, 154.3, 139.1, 136.3, 134.2, 134.1, 130.7, 128.9, 128.5, 127.8, 127.7, 127.0, 121.5, 117.7, 45.8. HRMS (ESI) calcd for C20H14ClO2S [M－H]－ 353.0409, found 353.0408.
[(2-羟基-4-溴苯基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3m): 白色固体, 产率94%. m.p. 141.1~141.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ: 7.98 (s, 2H), 7.68~7.15 (m, 10H), 6.85~6.57 (m, 2H), 6.35 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 192.6, 152.8, 139.0, 136.3, 134.2, 132.3, 131.8, 130.5, 128.95, 128.90, 128.5, 127.9, 127.7, 119.1, 113.2, 45.9. HRMS (ESI) calcd for C20H14BrO2S [M－H]－ 398.9883, found 398.9879.
[(2-羟基-5-氟苯基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3n): 白色固体, 产率85%. m.p. 123.5~123.9 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.47~7.41 (m, 4H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.30~7.24 (m, 1H), 7.00 (dd, J=9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 192.6, 157.3 (d, J=238.5 Hz), 149.5 (d, J=2.3 Hz), 139.0, 136.3, 134.2, 129.8 (d, J=6.9 Hz), 128.93, 128.89, 128.5, 127.8, 127.7, 118.4 (d, J=8.1 Hz), 116.0 (d, J=24.2 Hz), 115.4 (d, J=23.1 Hz), 46.1. 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ: ~122.4. HRMS (ESI) calcd for C20H14FO2S [M－H]－ 337.0704, found 337.0705.
[(2-羟基-3-氯苯基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3o): 白色固体, 产率74%. m.p. 111.6~112.7 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.00~7.94 (m, 2H), 7.58~7.52 (m, 1H), 7.45~7.40 (m, 4H), 7.35 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.26~7.23 (m, 2H), 6.85 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.04 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 190.6, 149.0, 139.9, 136.6, 133.7, 129.0, 128.8, 128.7, 128.45, 128.42, 128.3, 127.55, 127.52, 121.1, 120.7, 46.5. HRMS (ESI) calcd for C20H14ClO2S [M－H]－ 353.0409, found 353.0407.
[(2-羟基-3,5-二溴苯基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3p): 白色固体, 产率98%. m.p. 137.9~138.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.99~7.94 (m, 2H), 7.60~7.55 (m, 1H), 7.53~7.51 (m, 2H), 7.46~7.39 (m, 4H), 7.35~7.31 (m, 2H), 7.29~7.24 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.07 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 190.4, 149.2, 139.0, 136.4, 134.0, 133.4, 131.8, 130.9, 128.9, 128.4, 127.8, 127.6, 112.8, 111.8, 46.5. HRMS (ESI) calcd for C20H13Br2O2S [M－H]－ 476.8998, found 476.8986.
[(2-羟基-3,5-二碘苯基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯 (3q): 白色固体, 产率97%. m.p. 135.5~137.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.47~7.37 (m, 4H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29~7.23 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 190.8, 152.4, 144.8, 139.0, 138.7, 136.3, 134.0, 130.5, 128.9, 128.4, 127.8, 127.6, 88.4, 83.4, 46.7. HRMS (ESI) calcd for C20H13I2O2S [M－H]－ 570.8731, found 570.8735.
[(3-羟基-[1'-联苯基]-2-基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3r): 白色固体, 产率84%. m.p. 112.8~113.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99~7.92 (m, 2H), 7.59~7.51 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.38~7.33 (m, 3H), 7.32~7.14 (m, 8H), 6.92 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.54 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 190.9, 154.8, 144.0, 140.8, 139.9, 136.7, 133.6, 129.2, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 127.7, 127.6, 127.2, 125.1, 123.4, 116.5, 45.5. HRMS (ESI) calcd for C26H19O2S [M－H]－ 395.1111, found 395.1113.
[(4-羟基-[1'-联苯基]-3-基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3s): 白色固体, 产率89%. m.p. 124.0~125.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.03~7.96 (m, 2H), 7.57 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53~7.41 (m, 7H), 7.39~7.32 (m, 5H), 7.29~7.24 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.48 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 192.6, 153.1, 140.8, 139.7, 136.5, 134.4, 134.0, 128.8, 128.6, 128.5, 128.4, 127.70, 127.67, 127.6, 126.9, 117.7, 46.3. HRMS (ESI) calcd for C26H19O2S [M－H]－ 395.1111, found 395.1112.
[(3-羟基-[1'-联苯基]-4-基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3t): 白色固体, 产率91%. m.p. 59.9~60.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.03~7.96 (m, 2H), 7.60~7.25 (m, 14H), 7.14~7.07 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.46 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 192.7, 153.8, 142.1, 140.4, 139.7, 136.5, 134.0, 130.2, 128.85, 128.82, 128.6, 127.7, 127.64, 127.60, 127.1, 120.1, 115.9, 46.1. HRMS (ESI) calcd for C26H19O2S [M－H]－ 395.1111, found 395.1113.
[(2-羟基-[1'-联苯基]-3-基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3u): 无色油状, 产率96%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.53~7.45 (m, 3H), 7.44~7.27 (m, 10H), 7.25~7.17 (m, 1H), 7.14 (dd,
J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.88 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 191.0, 150.0, 140.6, 137.0, 136.7, 133.6, 129.6, 129.30, 129.28, 129.0, 128.7, 128.6, 128.5, 128.0, 127.9, 127.5, 127.3, 120.7, 46.5. HRMS (ESI) calcd for C26H19O2S [M－H]－ 395.1111, found 395.1113.
[(2-羟基-5-(1-萘基)苯基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3v): 白色固体, 产率91%. m.p. 144.3~145.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.52~7.40 (m, 7H), 7.37~7.22 (m, 6H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 192.7, 152.8, 139.74, 139.71, 136.5, 134.04, 133.95, 133.7, 131.7, 131.6, 130.6, 128.9, 128.8, 128.5, 128.4, 128.2, 127.7, 127.6, 127.5, 127.0, 126.1, 125.8, 125.5, 117.3, 46.2. HRMS (ESI) calcd for C30H21O2S [M－H]－ 445.1268, found 445.1269.
[(2-羟基~1-萘基)(苯基)甲基]硫代苯甲酸酯(3w): 白色固体, 产率44%. m.p. 146.0~146.7 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=23.8, 8.5 Hz, 3H), 7.51 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.42~7.14 (m, 12H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 152.5, 139.2, 136.4, 134.0, 132.0, 130.4, 129.0, 128.8, 128.6, 127.7, 127.1, 123.6, 119.6, 119.5, 43.1. HRMS (ESI) calcd for C24H18O2SNa [M＋Na]＋ 393.0920, found 393.0909.
3.3 目标化合物4的合成
向装有磁力搅拌子和2 mL无水二氯甲烷的反应管中, 依次加入化合物1a (0.2 mmol)、化合物2 (0.3 mmol)、磷酸二苯酯(0.01 mmol), 密封后室温搅拌反应4 h. 反应结束后, 减压蒸干溶剂, 所得粗产品通过硅胶柱层析纯化, 得到目标化合物4.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-2-甲基硫代苯甲酸酯(4a): 白色固体, 产率87%. m.p. 101.2~102.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47~7.42 (m, 2H), 7.40~7.30 (m, 3H), 7.28~7.19 (m, 4H), 7.13 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.94~6.83 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 194.7, 153.5, 139.9, 137.5, 136.7, 132.3, 131.9, 129.8, 128.9, 128.7, 128.5, 128.1, 127.5, 125.9, 121.2, 117.2, 46.7, 20.9. HRMS (ESI) calcd for C21H18O2- SNa [M＋Na]＋ 357.0920, found 357.0909.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-3-甲基硫代苯甲酸酯(4b): 白色固体, 产率85%. m.p. 145.7~146.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (s, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.39~7.20 (m, 6H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.45 (d, J=19.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 192.7, 153.5, 139.9, 138.7, 136.5, 134.8, 129.8, 128.9, 128.73, 128.69, 128.5, 128.14, 128.09, 127.5, 124.9, 121.2, 117.2, 46.2, 21.4. HRMS (ESI) calcd for C21H17O2S [M－H]－ 333.0955, found 333.0957.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-3-甲氧基硫代苯甲酸酯(4c): 白色固体, 产率63%. m.p. 118.4~119.7 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.49~7.41 (m, 3H), 7.36~7.30 (m, 3H), 7.30~7.23 (m, 2H), 7.18~7.08 (m, 2H), 6.92~6.84 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 192.4, 159.9, 153.5, 139.8, 137.8, 129.9, 129.8, 129.0, 128.7, 128.5, 128.0, 127.5, 121.3, 120.6, 120.3, 117.2, 111.7, 55.6, 46.3. HRMS (ESI) calcd for C21H17O3S [M－H]－ 349.0904, found 349.0898.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-3-三氟甲基硫代苯甲酸酯(4d): 白色固体, 产率78%. m.p. 106.1~107.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48~7.43 (m, 2H), 7.36~7.29 (m, 3H), 7.29~7.23 (m, 1H), 7.15 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.05 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 191.0, 153.3, 139.5, 137.2, 131.5 (q, J=33.2 Hz), 130.7, 130.2 (q, J=3.6 Hz), 129.9, 129.5, 129.2, 128.8, 128.5, 127.7, 127.5, 124.5 (q,
J=3.8 Hz), 123.6 (q, J=272.7 Hz), 121.4, 117.0, 46.7; 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ: －62.8. HRMS (ESI) calcd for C21H15F3O2SNa [M＋Na]＋ 411.0637, found 411.0625.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-4-甲基硫代苯甲酸酯(4e): 白色固体, 产率78%. m.p. 140.1~140.9 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.93~7.86 (m, 2H), 7.58~7.07 (m, 9H), 6.91~6.85 (m, 2H), 6.50 (dd, J=62.5, 11.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 192.3, 153.5, 145.0, 139.9, 133.9, 129.8, 129.5, 128.9, 128.7, 128.5, 128.2, 127.7, 127.5, 121.2, 117.3, 46.1, 21.9. HRMS (ESI) calcd for C21H17O2S [M－H]－ 333.0955, found 333.0952.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-4-甲氧基硫代苯甲酸酯(4f): 白色固体, 产率75%. m.p. 166.7~167.3 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.37~7.17 (m, 8H), 7.11 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.90~6.80 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 194.7, 153.5, 140.0, 137.4, 136.7, 132.2, 131.8, 129.7, 128.9, 128.7, 128.5, 128.0, 127.4, 125.9, 121.1, 117.0, 46.7, 20.9. HRMS (ESI) calcd for C21H17O3S [M－H]－ 349.0904, found 349.0900.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-4-溴硫代苯甲酸酯(4g): 白色固体, 产率79%. m.p. 119.7~120.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.35~7.23 (m, 4H), 7.14 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.92~6.82 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.19 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 191.4, 153.4, 139.7, 135.3, 132.1, 129.9, 129.1, 128.8, 128.5, 127.7, 127.6, 121.3, 117.1, 46.5. HRMS (ESI) calcd for C20H15Br- O2SNa [M＋Na]＋ 420.9868, found 420.9856.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-3,5-二甲氧基硫代苯甲酸酯(4h): 白色固体, 产率79%. m.p. 128.7~131.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.36~7.24 (m, 4H), 7.14~7.10 (m, 3H), 6.91~6.82 (m, 2H), 6.64 (t, J=3.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.79 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 192.3, 160.9, 153.4, 139.8, 138.4, 129.9, 129.0, 128.7, 128.5, 127.9, 127.5, 121.2, 117.1, 106.5, 105.2, 55.8, 46.4. HRMS (ESI) calcd for C22H20O4SNa [M＋Na]＋ 403.0975, found 403.0962.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-2-甲氧基-5-氯硫代苯甲酸酯(4i): 白色固体, 产率78%. m.p. 112.9~113.3 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.36~7.22 (m, 4H), 7.11 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.8 Hz, 2H), 6.90~6.82 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 190.2, 159.1, 153.6, 140.4, 140.0, 131.4, 129.8, 128.8, 128.7, 128.6, 128.1, 127.4, 124.3, 121.1, 121.0, 117.2, 112.7, 56.2, 46.2. HRMS (ESI) calcd for C21H17ClO3SNa [M＋Na]＋ 407.0479, found 407.0468.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-1-萘硫代甲酸酯(4j): 白色固体, 产率89%. m.p. 132.3~133.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60~7.41 (m, 5H), 7.38~7.25 (m, 4H), 7.15 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.93~6.86 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.26 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 194.7, 153.5, 139.9, 134.6, 133.9, 133.6, 129.9, 129.4, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.5, 126.9, 125.4, 124.5, 121.3, 117.2, 47.0. HRMS (ESI) calcd for C24H18O2SNa [M＋Na]＋ 393.0920, found 393.0928.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-2-(3-氯苯基)硫代乙酸酯(4k): 白色固体, 产率82%. m.p. 134.5~135.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.37~7.16 (m, 9H), 7.15~7.07 (m, 2H), 6.86 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.80 (d, J=1.8 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 197.2, 153.2, 139.6, 135.0, 134.6, 130.0, 129.8, 129.7, 129.0, 128.7, 128.3, 128.0, 127.9, 127.6, 127.5, 121.3, 117.0, 49.6, 46.6. HRMS (ESI) calcd for C21H16ClO2S [M－H]－ 367.0565, found 367.0564.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-2-(3-溴苯基)硫代乙酸酯(4l): 白色固体, 产率79%. m.p. 133.9~134.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.41~7.38 (m, 2H), 7.35~7.26 (m, 4H), 7.24~7.14 (m, 4H), 7.11 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.80 (d, J=1.9 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 197.2, 153.2, 139.6, 135.3, 132.7, 130.8, 130.3, 129.7, 129.0, 128.7, 128.4, 128.3, 127.6, 127.5, 122.8, 121.3, 117.0, 49.5, 46.6. HRMS (ESI) calcd for C21H16BrO2S [M－H]－ 411.0060, found 411.0059.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)硫代乙酸酯(4m): 白色固体, 产率93%. m.p. 88.0~89.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.34~7.07 (m, 9H), 6.87~6.77 (m, 4H), 6.20~6.10 (m, 2H), 3.78 (s, 5H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 199.0, 159.2, 153.3, 139.8, 131.0, 129.7, 128.9, 128.7, 128.4, 127.9, 127.4, 125.1, 121.2, 117.2, 114.2, 55.4, 49.4, 46.4. HRMS (ESI) calcd for C22H19O3S [M－H]－ 363.1060, found 363.1061.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)硫代丙酸酯(4n): 白色固体, 产率65%. m.p. 112.7~113.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.32~7.27 (m, 4H), 7.26~7.21 (m, 1H), 7.21~7.17 (m, 2H), 7.16~7.10 (m, 2H), 7.05~7.01 (m, 2H), 6.86 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.95~2.83 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 199.1, 153.3, 139.6, 138.2, 132.3, 129.8, 129.7, 129.0, 128.8, 128.7, 128.3, 127.8, 127.5, 121.2, 117.1, 46.2, 45.0, 30.9. HRMS (ESI) calcd for C22H18ClO2S [M－H]－ 381.0722, found 381.0720.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]-3-(4-溴苯基)硫代丙酸酯(4o): 白色固体, 产率30%. m.p. 116.7~118.0 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33~7.27 (m, 4H), 7.27~7.21 (m, 1H), 7.19~7.10 (m, 2H), 7.01~6.96 (m, 2H), 6.87 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 2.95~2.79 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 199.0, 153.3, 139.6, 138.7, 131.7, 130.2, 129.8, 129.0, 128.7, 128.3, 127.8, 127.5, 121.3, 120.4, 117.1, 46.1, 45.0, 30.9. HRMS (ESI) calcd for C22H18BrO2S [M－H]－ 425.0216, found 425.0215.
[(2-羟基苯基)(苯基)甲基]硫代乙酸酯(4p): 白色固体, 产率99%. m.p. 83.3~83.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.52~7.02 (m, 7H), 6.88~6.83 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 196.8, 153.3, 139.8, 129.8, 129.0, 128.7, 128.3, 128.0, 127.5, 121.2, 117.2, 46.3, 30.4. HRMS (ESI) calcd for C15H13O2S [M－H]－ 257.0642, found 257.0641.
3.4 目标化合物6的合成
向装有磁力搅拌子和2 mL无水二氯甲烷的反应管中, 依次加入化合物5 (0.2 mmol)、化合物2 (0.3 mmol)、三氟甲磺酸(0.01 mmol), 密封后室温搅拌反应4 h. 反应结束后, 减压蒸干溶剂, 所得粗产品通过硅胶柱层析纯化, 得到目标化合物6.
((2-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基)(苯基)甲基)硫代苯甲酸酯(6a): 白色固体, 产率97%. m.p. 91.1~91.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.64~7.55 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.27~7.08 (m, 8H), 6.92 (d, J=7.4 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 191.8, 143.7, 138.5, 137.2, 136.1, 135.1, 134.2, 134.1, 130.4, 129.8, 128.9, 128.6, 128.5, 128.4, 127.7, 127.5, 127.3, 126.7, 126.6, 46.4, 21.6. HRMS (ESI) calcd for C27H22NO3S2 [M－H]－ 472.1047, found 472.1047.
((2-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基)(3-甲氧基苯基)甲基)硫代苯甲酸酯(6b): 白色固体, 产率99%. m.p. 116.1~117.0 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.59 (tt, J=8.8, 1.3 Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.28~7.21 (m, 1H), 7.18~7.10 (m, 5H), 6.75 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 191.7, 159.6, 143.7, 140.1, 137.1, 136.1, 134.9, 134.2, 134.1, 130.4, 129.8, 129.5, 128.9, 128.6, 127.7, 127.3, 126.7, 126.5, 120.8, 114.8, 112.4, 55.3, 46.4, 21.6. HRMS (ESI) calcd for C28H24NO4S2 [M－H]－ 502.1152, found 502.1155.
((2-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基)(3-氟苯基)甲基)硫代苯甲酸酯 (6c): 白色固体, 产率97%. m.p. 166.5~167.0 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.96~7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70~7.62 (m, 3H), 7.59 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.28 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.21~7.05 (m, 5H), 6.90 (td, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (dt, J=10.2, 2.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 191.6, 162.6 (d, J=246.6 Hz), 143.9, 141.1 (d, J=7.2 Hz), 137.0, 135.8, 134.9, 134.4, 134.0, 130.3, 129.9, 129.8, 128.9, 128.8, 127.7, 127.2, 127.1, 124.1 (d, J=2.8 Hz), 115.6 (d, J=23.0 Hz), 114.4 (d, J=21.1 Hz), 45.8, 21.5. 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ: －112.2. HRMS (ESI) calcd for C27H21FNO3S2 [M－H]－ 490.0952, found 490.0954.
((2-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基)(4-氟苯基)甲基)硫代苯甲酸酯(6d): 白色固体, 产率99%. m.p. 113.6~114.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.96~7.91 (m, 2H), 7.84~7.80 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.48~7.41 (m, 2H), 7.29~7.24 (m, 1H), 7.18~7.08 (m, 4H), 6.92~6.85 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 191.7, 162.0 (d, J=247.2 Hz), 143.7, 137.2, 135.9, 135.2, 134.3, 134.0, 130.4, 130.2, 130.1, 129.8, 128.9, 128.7, 127.7, 127.3, 127.01, 126.98, 115.3 (d, J=21.5 Hz), 45.7, 21.6; 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ: －114.8. HRMS (ESI) calcd for C27H21FNO3S2 [M－H]－ 490.0952, found 490.0954.
((2-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基)(4-氯苯基)甲基)硫代苯甲酸酯(6e): 白色固体, 产率99%. m.p. 151.8~152.3 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.96~7.90 (m, 2H), 7.85~7.81 (m, 1H), 7.69~7.56 (m, 4H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.31~7.24 (m, 1H), 7.21~7.05 (m, 6H), 6.88~6.82 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 191.6, 143.8, 137.09, 137.07, 135.9, 135.0, 134.4, 134.0, 133.3, 130.4, 129.82, 129.76, 128.9, 128.8, 128.6, 127.7, 127.24, 127.24, 127.1, 45.7, 21.6. HRMS (ESI) calcd for C27H21ClNO3S2 [M－H]－ 506.0657, found 506.0658.
(1-(2-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基)乙基)硫代苯甲酸酯(6f): 白色固体, 产率95%. m.p. 148.6~149.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (s, 1H), 7.90~7.83 (m, 2H), 7.72~7.60 (m, 2H), 7.59~7.52 (m, 1H), 7.51~7.45 (m, 1H), 7.44~7.37 (m, 2H), 7.30~7.18 (m, 5H), 4.55 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (d, J=7.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 193.7, 143.6, 138.3, 137.3, 136.2, 134.1, 133.3, 129.7, 128.8, 128.2, 127.60, 127.57, 127.5, 127.4, 127.3, 36.9, 21.6, 20.9. HRMS (ESI) calcd for C22H20NO3S2 [M－H]－ 410.0890, found 410.0891.
(2-甲基-1-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基)丙基]硫代苯甲酸酯(6g): 白色固体, 产率94%. m.p. 100.2~100.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.19~7.10 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18~2.08 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.36 (d, J=6.7 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 194.1, 143.6, 138.2, 136.4, 135.5, 134.6, 134.0, 129.8, 128.8, 128.2, 127.9, 127.7, 127.4, 126.3, 124.9, 49.6, 32.2, 21.6, 21.4, 20.4. HRMS (ESI) calcd for C24H24NO3S2 [M－H]－ 438.1203, found 438.1204.
((2-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基)(环己基)甲基)硫代苯甲酸酯(6h): 白色固体, 产率95%. m.p. 167.2~167.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 7.95~7.89 (m, 2H), 7.87~7.80 (m, 2H), 7.61~7.51 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.22~7.11 (m, 3H), 4.34 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.74~1.67 (m, 2H), 1.60~1.54 (m, 1H), 1.39~1.33 (m, 1H), 1.21~1.09 (m, 1H), 1.01~0.85 (m, 3H), 0.83~0.71 (m, 1H), －0.30~－0.41 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 194.3, 143.5, 138.3, 136.4, 135.2, 134.6, 134.0, 129.8, 128.8, 128.3, 127.9, 127.7, 127.5, 126.4, 125.5, 48.6, 40.9, 31.7, 30.4, 26.2, 26.1, 25.9, 21.6. HRMS (ESI) calcd for C27H28NO3S2 [M－H]－ 478.1516, found 478.1517.
((2-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基)(苯基)甲基)-3-(4-氯苯基)硫代丙酸(6i): 白色固体, 产率91%. m.p. 113.9~114.4 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.28~7.05 (m, 9H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 2.96~2.79 (m, 4H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 198.8, 143.7, 138.3, 138.0, 137.1, 135.0, 134.0, 132.4, 130.2, 129.8, 128.8, 128.6, 128.5, 128.3, 127.5, 127.3, 126.7, 126.4, 46.4, 45.1, 30.9, 21.7. HRMS (ESI) calcd for C29H25ClNO3S2 [M－H]－ 534.0970, found 534.0971.
((2-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基)(苯基)甲基)硫代乙酸酯(6j): 白色固体, 产率96%. m.p. 269.8~270.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.27~7.07 (m, 7H), 7.03 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.85~6.78 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 196.3, 143.7, 138.5, 137.2, 135.0, 134.0, 130.2, 129.8, 128.52, 128.54, 128.3, 127.5, 127.3, 126.7, 126.4, 46.5, 30.4, 21.6. HRMS (ESI) calcd for C22H20NO3S2 [M－H]－ 410.0890, found 410.0891.
3.5 化合物3a的克级规模合成
称取化合物1a (1.00g, 5 mmol), 置于干燥的100 mL圆底烧瓶中, 然后依次加入磁力搅拌子、无水二氯甲烷(50 mL)、硫代苯甲酸(1.04 g, 7.5 mmol)、磷酸二苯酯(62.5 mg, 0.25 mmol), 密封后室温下搅拌反应4 h. 反应结束后, 减压蒸干溶剂, 所得粗产品通过硅胶柱层析纯化, 得到目标化合物3a (1.60g, 产率99%).
3.6 化合物6a的克级规模合成
称取化合物5a (1.06g, 3 mmol), 置于干燥的100 mL圆底烧瓶中, 然后依次加入磁力搅拌子、无水二氯甲烷(30 mL)、硫代苯甲酸(622 mg, 4.5 mmol)、三氟甲磺酸(22.5 mg, 0.15 mmol), 密封后室温下搅拌反应4 h. 反应结束后, 减压蒸干溶剂, 所得粗产品通过硅胶柱层析纯化, 得到目标化合物6a (1.38 g, 产率98%).
3.7 化合物7的合成
称取化合物3a (320 mg, 1 mmol), 置于干燥的50 mL圆底烧瓶中, 然后依次加入磁力搅拌子、无水乙腈 (10 mL)、3-溴苯炔(179 mg, 1.5 mmol)、无水碳酸钾(207 mg, 1.5 mmol), 密封后室温下搅拌反应30 min. 反应结束后, 向反应液中加入30 mL水, 用乙酸乙酯30 mL萃取, 分取有机层, 减压蒸干溶剂, 所得粗产品通过硅胶柱层析纯化, 得到目标化合物7 (344 mg, 产率96%). 白色固体, m.p. 302.3~303.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20~8.14 (m, 2H), 7.69~7.59 (m, 2H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.41~7.16 (m, 8H), 5.68 (s, 1H), 3.14~2.98 (m, 2H), 1.93 (t, J=2.6 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 164.9, 148.7, 139.4, 133.8, 132.7, 130.5, 129.8, 129.5, 128.68, 128.65, 128.63, 128.56, 127.5, 126.5, 123.2, 79.6, 71.5, 47.0, 20.0. HRMS (ESI) calcd for C23H17O2S [M－H]－ 357.0955, found 357.0952.
3.8 化合物8的合成
取上一步所得化合物7 (344 mg)溶解于5 mL甲苯中, 室温搅拌下依次加入208 mg对甲苯磺酰叠氮和10 mg噻吩-2-甲酸亚铜(I), 室温搅拌反应5 h. 反应结束后, 取反应液直接通过硅胶柱层析纯化, 得到目标化合物8 (501 mg, 产率94%). 白色固体, m.p. 382.5~383.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d,
J=7.6 Hz, 2H), 7.93~7.87 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.69~7.62 (m, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.35~7.13 (m, 10H), 5.40 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 165.1, 148.8, 147.3, 145.0, 139.5, 134.0, 133.1, 132.7, 130.4, 130.3, 129.7, 129.0, 128.8, 128.75, 128.67, 128.6, 128.4, 127.5, 126.5, 123.2, 121.7, 48.4, 26.5, 21.9. HRMS (ESI) calcd for C30H26N3O4S2 [M＋H]＋ 556.1359, found 556.1351.
3.9 化合物9的合成
称取化合物3a (320 mg, 1 mmol), 置于干燥的50 mL圆底烧瓶中, 然后依次加入磁力搅拌子、无水二氯甲烷(10 mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI) (230 mg, 1.2 mmol)、布洛芬(247.5 mg, 1.2 mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP) (12.2 mg, 0.1 mmol), 室温搅拌反应5 h. 反应完毕后, 向反应液中加入30 mL水, 用二氯甲烷30 mL萃取, 分取有机层, 减压蒸干溶剂, 所得粗产品通过硅胶柱层析纯化, 得到目标化合物9 (499 mg, dr=1.3∶1, 产率98%), 白色固体, m.p. 365.5~366.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.58~7.52 (m, 1H), 7.50~7.39 (m, 3H), 7.29~7.13 (m, 9H), 7.09 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.06~6.98 (m, 1H), 6.29 (s, 0.42H), 6.22 (s, 0.58H), 3.95~3.83 (m, 1H), 2.44 (d, J=7.3 Hz, 0.84H), 2.42 (d, J=7.2 Hz, 1.16H), 1.90~1.74 (m, 1H), 1.53 (d,
J=7.2 Hz, 1.74H), 1.48 (d, J=7.2 Hz, 1.26H), 0.90~0.85 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 190.0, 189.8, 172.72, 172.68, 148.51, 148.49, 140.9, 139.9, 139.8, 137.2, 137.1, 136.64, 136.62, 133.65, 133.63, 132.73, 132.65, 130.3, 130.0, 129.6, 128.8, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 127.55, 127.53, 127.4, 127.3, 126.06, 126.04, 123.01, 122.96, 46.3, 46.1, 45.5, 45.3, 45.19, 45.17, 30.3, 27.0, 22.55, 22.50, 18.6, 18.4. HRMS (ESI) calcd for C33H33O3S [M＋H]＋ 509.2145, found 509.2163.
3.10 化合物10的合成
称取化合物3a (320 mg, 1 mmol), 置于干燥的50 mL圆底烧瓶中, 然后依次加入磁力搅拌子、无水二氯甲烷(10 mL)、EDCI (230 mg, 1.2 mmol)、酮洛芬 (305 mg, 1.2 mmol)、DMAP (12.2 mg, 0.1 mmol), 室温搅拌反应5 h. 反应完毕后, 向反应液中加入30 mL水, 用二氯甲烷30 mL萃取, 分取有机层, 减压蒸干溶剂, 所得粗产品通过硅胶柱层析纯化, 得到目标化合物10 (546 mg, dr=1.3∶1, 产率98%), 白色固体, m.p. 373.5~374.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (dd, J=7.6, 2.3 Hz, 2H), 7.85~7.81 (m, 1H), 7.79~7.75 (m, 2H), 7.73~7.64 (m, 1H), 7.62~7.33 (m, 9H), 7.29~7.14 (m, 7H), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 0.43H), 6.21 (s, 0.57H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J=7.2 Hz, 1.71H), 1.53 (d, J=7.2 Hz, 1.29H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 196.41, 196.37, 189.8, 189.6, 172.02, 171.99, 148.3, 148.2, 140.2, 140.1, 139.7, 139.6, 138.1, 137.49, 137.47, 136.4, 133.7, 133.6, 132.7, 132.6, 132.5, 131.84, 131.80, 130.4, 130.1, 130.0, 129.5, 129.3, 129.2, 128.8, 128.71, 128.69, 128.6, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 127.43, 127.38, 127.3, 126.22, 126.19, 122.9, 122.8, 46.1, 46.0, 45.6, 45.5, 18.5, 18.4. HRMS (ESI) calcd for C36H29O4S [M＋H]＋ 557.1781, found 557.1774.
3.11 化合物11的合成
称取化合物3a (320 mg, 1 mmol), 置于干燥的50 mL圆底烧瓶中, 然后依次加入磁力搅拌子、无水二氯甲烷(10 mL)、EDCI (230 mg, 1.2 mmol)、芬布芬(305 mg, 1.2 mmol)、DMAP (12.2 mg, 0.1 mmol), 室温搅拌反应5 h. 反应完毕后, 向反应液中加入30 mL水, 用二氯甲烷30 mL萃取, 分取有机层, 减压蒸干溶剂, 所得粗产品通过硅胶柱层析纯化, 得到目标化合物11 (546 mg, 产率98%), 白色固体, m.p. 374.5~375.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.01 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.99~7.93 (m, 2H), 7.68~7.59 (m, 4H), 7.54 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.49~7.37 (m, 8H), 7.33~7.28 (m, 3H), 7.26~7.17 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 3.34 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.5 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 197.4, 190.0, 171.1, 148.4, 146.0, 140.0, 139.9, 136.6, 135.2, 133.7, 132.8, 130.1, 129.1, 128.8, 128.7, 128.6, 128.39, 128.37, 127.6, 127.42, 127.38, 127.3, 126.2, 123.4, 46.3, 33.6, 28.6. HRMS (ESI) calcd for C36H29O4S [M＋H]＋ 557.1781, found 557.1776.
辅助材料(Supporting Information) 化合物3a~3w, 4a~4p, 6a~6j的1H NMR, 13C NMR, 19F NMR, 高分辨质谱图谱, 以及化合物3w的单晶数据. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
(Lu, Y.)