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2026 , Vol. 46 >Issue 2: 420 - 442

DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202508004

综述与进展

十元氮杂环化合物合成最新研究进展

  • 罗艳 a, † ,
  • 刘章伟 a, † ,
  • 胡朝蕾 b ,
  • 闭红艳 , a, * ,
  • 莫冬亮 , a, *
展开
  • a 广西师范大学化学与药学学院 省部共建药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室 广西桂林 541004
  • b 中国矿业大学力学与土木工程学院(北京) 北京 100083

† 共同第一作者

收稿日期: 2025-09-28

  修回日期: 2025-10-08

  网络出版日期: 2025-10-29

基金资助

广西自然科学基金(2025GXNSFGA069003)

广西自然科学基金(2023GXNSFDA026025)

国家自然科学基金(22571050)

广西八桂青年学者计划资助项目

收起

Recent Advances on the Synthesis of Ten-Membered Nitrogen Heterocyclic Compounds

  • Yan Luo a ,
  • Zhangwei Liu a ,
  • Zhaolei Hu b ,
  • Hongyan Bi , a, * ,
  • Dongliang Mo , a, *
Expand
  • a State Key Laboratory for Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources, School of Chemistry and Pharmaceutical Sciences, Guangxi Normal University, Guilin, Guangxi 541004
  • b School of Mechanics and Civil Engineering, China University of Mining and Technology (Beijing), Beijing 100083
*E-mail: ;

† These authors contributed equally to this work.

Received date: 2025-09-28

  Revised date: 2025-10-08

  Online published: 2025-10-29

Supported by

Natural Science Foundation of Guangxi(2025GXNSFGA069003)

Natural Science Foundation of Guangxi(2023GXNSFDA026025)

National Natural Science Foundation of China(22571050)

Guangxi Bagui Youth Program

Fold

摘要

十元氮杂环化合物不仅是众多含氮生物碱的核心骨架, 也是构建其它天然产物的关键中间体, 其高效合成在有机化学和药物化学领域备受关注. 这类化合物因其独特的中环骨架且具有良好的生物活性, 在过去十年间, 其合成方法得到了很大的发展, 也成为了当前中环化合物合成的研究热点之一. 系统梳理了过去十年来十元氮杂环化合物合成的研究进展, 介绍了该类化合物的创新合成方法及其在十元氮杂环天然产物全合成领域的最新应用.

关键词： 十元氮杂环化合物; 中环化合物; 环化反应; 环加成反应; 扩环反应

本文引用格式

罗艳 , 刘章伟 , 胡朝蕾 , 闭红艳 , 莫冬亮 . 十元氮杂环化合物合成最新研究进展[J]. 有机化学, 2026 , 46(2) : 420 -442 . DOI: 10.6023/cjoc202508004

Abstract

Ten-membered nitrogen heterocyclic compounds are not only the cores of many nitrogen-containing alkaloids, but also the key intermediates for the construction of other natural products. Consequently, their efficient synthesis has garnered significant attention in the field of organic and medicinal chemistry. Over the past decade, since their special medium-sized rings and possessing good biological activities, the synthetic methodologies toward the preparation of ten-membered N-hetero- cyclic compounds have been greatly developed and have also become one of the hottest topics in the medium-sized ring synthetic fields. This review summarizes the recent advances in the synthesis of ten-membered N-heterocyclic compounds in the last decade. It coveres the innovative synthetic methodologies for these ten-membered nitrogen heterocyclic compounds and their applications in the total synthesis of natural products.

Key words： ten-membered N-heterocyclic compounds; medium-sized ring compounds; cyclization reaction; cycloaddition reaction; ring expansion reaction

中环杂环骨架(8~12元环), 因其具有独特的刚性空间结构和环熵增的不利因素, 相较于线性分子或平面杂环体系, 在现代药物发现中可作为优势结构单元[1]. 中环含氮杂环化合物作为一类重要含氮原子的环状结构单元, 广泛存在于天然产物和生物活性分子中, 在药物研发领域也展现出巨大潜力[2]. 尤其值得注意的是十元氮杂环化合物, 它们是多种具有重要生物活性的天然产物(如原阿片碱、丹参酮和苦参碱衍生物等)的核心结构(图1)[3]. 这些含氮杂环化合物的骨架已被充分验证为有价值的受体配体和天然产物全合成中的关键中间体[4].
图1 含十元氮杂环的生物活性化合物和天然产物

Figure 1 Bioactive compounds and natural products containing ten-membered N-heterocycles

近年来, 十元氮杂环化合物的构建一直吸引着合成化学家的广泛关注, 但其合成仍然面临着巨大的挑战. 这些困难主要源于两个基本因素: (1)中环体系中非理想键角和扭转应变导致的跨环相互作用; (2)环化过渡态显著的熵/焓损失[5]. 这些固有的热力学和动力学障碍使得传统的环化策略对中环骨架的合成效率低, 往往导致产物的产率低或发生竞争性聚合反应. 对于十元氮杂环而言, 其特定的构象要求以及在关键位点引入氮原子的额外挑战, 使得其合成复杂度倍增.
尽管存在这些合成困难, 十元氮杂环化合物作为药物化学和天然产物全合成中的优势骨架, 其价值日益得到认可, 持续推动着合成方法学的创新与发展. 通过发展环扩增级联反应、过渡金属催化环化和光化学转化等新策略, 该领域已取得显著进展. 这些突破不仅拓宽了中环氮杂环化合物合成的应用范围, 更为其构象特征与构效关系研究提供了重要指导. 然而, 十元氮杂环的高效立体可控构建仍是一项极大的挑战, 是未来药物化学中一个活跃且重要的研究方向.

1 分子间反应构建十元氮杂环化合物

1.1 串联反应构建十元氮杂环化合物

2012年, Goeke课题组[6]报道了氧杂-2-氮杂-Cope重排扩环反应的高效合成策略, 成功实现了从2-乙烯基环烷酮1出发, 与亚胺衍生物2通过路易斯酸介导的扩环反应构建十元环内酰胺3的新方法(Scheme 1). 该反应主要得到十元环内E式构型的产物, 同时, 当底物2-乙烯基环烷酮的环扩大时, 可得到11~16元大环氮杂环化合物. 此外, 作者还通过该方法实现天然生物碱氨基多巴胺的全合成. 作者认为2-乙烯基环烷酮首先与亚胺衍生物发生亲核加成得到中间体1a, 接着中间体1a 发生氮杂-Cope重排得到中间体1b, 最后发生扩环的同时再生路易斯酸催化剂, 从而得到十元环内酰胺3.
图式1 氧代-2-氮杂-Cope环扩张形成大环内酰胺

Scheme 1 Oxy-2-aza-Cope ring expansion to form macrocyclic lactams

2015年, Goeke课题组[7]报道了Lewis酸催化氧杂- 2-氧鎓Cope重排串联反应的新策略, 实现了十元环内酰胺6的高效构建, 及其在天然大环内酰胺立体选择性全合成中的应用(Eq. 1). 研究表明, 含三甲基硅基(TMS)的β,γ-不饱和酮类底物4, 在SnCl4催化下与醛发生亲核加成, 形成两性离子中间体, 随后通过氧杂-2-氧鎓Cope重排生成十元环内酰胺产物. 该过程的关键在于, TMS基团通过β-硅基效应稳定了反应中的三级碳正离子中间体, 同时其空间位阻有效抑制了双键异构化的副反应, 并通过过渡态构象控制实现了环内双键E构型产物的形成.
2015年, Unsworth课题组[8]开发了一种新的连续环扩张(SuRE)的串联方法, 用于高效合成结构多样化的大环和中环化合物9 (Scheme 2). 与传统依赖线性前体末端-末端环化的方法不同, SuRE通过将线性片段8(如Fmoc或Cbz保护的酰氯)插入环状β-酮酯底物中, 实现逐步扩环, 且无需高稀释条件或特殊模板辅助. 该反应的机理为: 首先化合物9在酰氯发生C酰化反应生成酰化中间体7a, 然后在哌啶作用下发生亲核加成得到双环中间体7b, 最后扩环得到十元氮杂环化合物9. 此外, 作者还将这种连续扩环串联策略应用到硫代酰胺参与的反应中, 通过酰化、环化和扩环等多步串联反应, 成功获得了十元氮杂环化合物. 该方法操作简便、可实现规模化反应, 为大环/中环药物、功能材料和天然产物合成提供了模块化合成策略.
图式2 连续扩环反应构建十元内酰胺化合物

Scheme 2 Successive ring-expansion (SuRE) methods to prepare ten-membered lactams

2022年, Unsworth课题组[9]报道了一种新的共轭加成/扩环串联反应用于合成中环和大环内酰胺的方法(Scheme 3). 利用简单的丙烯酰氯衍生物对环己内酰胺进行酰化, 生成了多功能的迈克尔受体酰亚胺10. 然后, 该酰亚胺可以与伯胺亲核试剂进行共轭加成, 得到10a, 再发生分子内环化生成10b. 最后, 10b经扩环反应, 高效地合成一系列十元环内酰胺化合物11.
图式3 通过共轭加成/扩环串联反应合成十元环内酰胺

Scheme 3 Synthesis of ten-membered lactams via conjugate addition/ring expansion cascade reactions

硝酮作为一种重要的1,3偶极子, 在有机合成中展现出了广泛的应用价值, 特别是与各种不饱和键的环加成反应构建不同类型的杂环衍生物[10]. 2025年, 莫冬亮课题组[10e]通过两种1,3-偶极体的高效组装串联策略, 实现十元氮杂环化合物14的立体选择性合成(Scheme 4). 作者开发了铜催化的N-烯基-α,β-不饱和硝酮12与氮杂氧鎓或氧鎓阳离子的[3＋3]环加成/氮杂克莱森重排串联反应, 在温和条件下快速构建了含两个或多个立体中心的多取代十元氮杂环化合物14, 最高可达96%产率, 且具有优异的区域选择性和非对映选择性. 值得注意的是, 该合成策略通过巧妙设计1,3-偶极体的[3＋3]环加成形成六元环中间体, 随后利用季碳中心的张力驱动氮杂克莱森重排, 成功解决了中环化合物合成中取代基间距过大导致的立体控制难题.
图式4 两个1,3-偶极体组装制备十元氮杂环化合物

Scheme 4 Assembly of two 1,3-dipoles for preparing ten-membered N-heterocyclic compounds

2011年, 麻生明课题组[11]报道了Pd(0)催化的1,5-二联烯15在伯胺16存在下与芳基碘化物17反应, 生成具有高化学选择性和区域选择性的十元氮杂环化合物18 (Scheme 5). 值得注意的是, 这种Pd(0)催化的三组分偶联串联环化反应实现了对反应区域和立体选择性的精准控制, 成功分离得到单一构型的十元环产物. 机理研究表明, 该反应通过两次π-烯丙基钯中间体的形成与捕获, 依次经历分子间和分子内烯丙基取代过程, 最终选择性地构建了含有两个双键特定构型的十元环骨架化合物.
图式5 钯催化1,5-双烯制备特定立体构型的十元氮杂环化合物

Scheme 5 Palladium-catalyzed synthesis of stereodefined ten-membered N-heterocycles from 1,5-bisallenes

结合相关的控制实验, 作者提出了钯催化1,5-二联烯15合成十元氮杂环化合物18的可能机理(Scheme 6). 底物中两个联烯基中的一个联烯发生碳钯化反应, 优先生成反式的π-烯丙基Pd中间体, 这是由于R基团在与顺式构型中另一个联烯基之间存在空间位阻. 反式中间体anti-15a发生区域选择性分子间烯丙基化反应, 进而生成中间体15b. 随后, 底物中第二个联烯基的碳钯化过程将再次有利于反式π-烯基Pd中间15c的生成. 最终, 通过分子内的区域选择性烯丙基取代反应, 得到十元氮杂环化合物18.
图式6 双联烯的碳钯化可能的反应机理

Scheme 6 Possible reaction mechanism for carbopalladation of bisallenes

2016年, Shioji课题组[12]报道了芳炔19、叔胺20和醛21的三组分串联反应, 成功构建了十元氮杂环化合物22 (Scheme 7). 作者认为芳炔19a对胺20发生亲电进攻, 形成两性离子中间体19b. 随后, 两性离子中间体19b与醛21发生亲核加成反应, 生成中间体19c. 最后, 中间体19c发生分子内亲核芳香取代反应, 生成十元氮杂环化合物22. 该方法的创新性在于, 突破了传统合成8~10元环系因跨环张力导致的构建难题. 通过芳炔介导的“一锅法”串联反应实现了环系尺寸的精确控制, 且底物适用范围涵盖芳香醛、脂肪醛及杂环醛.
图式7 炔烃、叔胺和醛的串联反应

Scheme 7 Cascade reaction of arynes, tertiary amines and aldehydes

2016年, 刘心元课题组[13]发展了自由基引发的多样性导向合成策略. 通过未活化烯烃23的1,4-或1,5-芳基迁移/环扩增串联反应, 高效构建了苯并十元氮杂环衍生物25 (Scheme 8). 研究团队以含烯丙基的环状苄醇为底物23, 在铜催化条件下, 利用叠氮化、三氟甲基化、膦酰化、磺酰化等自由基反应引发远程芳基迁移, 成功实现了十元环骨架25的立体选择性构建. 这种模块化合成方法突破了传统环化反应中不利的熵/焓因素限制, 为天然产物(如byssochlamic acid类似物)核心骨架的构建提供了新思路. 同时合成的功能化十元氮杂环可作为重要药效团, 用于生物活性分子开发, 初步实验显示部分产物对癌细胞系具有显著的抑制活性. 该工作通过密度泛函理论(DFT)计算, 阐明了自由基迁移/环扩增的协同机制, 为复杂中环体系的高效合成开辟了新途径.
图式8 自由基芳基迁移反应合成结构多样的十元氮杂环化合物

Scheme 8 Radical aryl migration enables synthesis of structurally diverse ten-membered N-heterocyclic compounds

2020年, Hutton课题组[14]以硫代内酰胺26为起始原料, 成功合成了一系列十元氮杂环化合物28 (Scheme 9). 首先, 硫代内酰胺和N-Boc氨基酸在一价Ag的催化下转化为N-α-氨酰基内酰胺27, 它可以通过酰基转移过程, 进一步合成中环氮杂环化合物28. 除了合成十元氮杂环化合物之外, 作者还通过该方法合成了一系列不同尺寸的大环氮杂环化合物. 在本文中, 作者深入研究了硫代内酰胺的反应活性, 实现了位点选择性插入和扩环反应.
图式9 硫代内酰胺的串联反应构建十元氮杂环化合物

Scheme 9 Cascade reaction of thiolactams to prepare ten-membered N-heterocyclic compounds

1.2 环加成反应构建十元氮杂环化合物

2018年, 赵宇课题组[15]报道了钯催化的[6＋4]环加成反应, 合成了具有高对映选择性的十元氮杂环化合物(Scheme 10). 在SIPHOX配体与钯催化下, 苯并呋喃或吲哚氮杂二烯29与乙烯基环氧丙烷30反应, 高效合成了手性十元苯并呋喃/吲哚氮杂环化合物31. 该方法具有底物范围广、官能团耐受性好、产率高、对映选择性优秀等优点.
图式10 钯催化的不对称[6＋4]环加成反应合成十元氮杂环化合物

Scheme 10 Pd-catalyzed asymmetric [6＋4] cycloaddition to synthesize ten-membered N-heterocyclic compounds

2020年, 陈应春课题组[16]利用简单易得的苯并噻吩氮杂二烯29和2-甲基吲哚不饱和醛32进行形式[6＋4]环加成反应, 以99%的产率和95% ee得到苯并噻吩并十元氮杂环化合物33 (Eq. 2). 这些氮杂环化合物的多样性和功能性在药物化学中具有潜在的应用前景.
2023年, 赵立明课题组[17]报道了以苯并呋喃氮杂二烯29和乙烯基戊内酯34作为底物, 通过钯催化的 [6＋4]环加成反应, 以良好的产率和优秀的非对映选择性合成了苯并呋喃并十元氮杂环化合物35 (Eq. 3).
2024年, 邓卫平课题组[18]开发了一种高度区域选择性的钯催化[6＋4]环加成反应, 利用新设计的全碳1,6偶极子前体36和苯并呋喃氮杂二烯29, 分别合成了苯并呋喃和呋喃稠合的十元氮杂环化合物37 (Scheme 11). 此外, 该方法还具有良好的官能团兼容性和优异的区域选择性.
图式11 钯催化的[6＋4]环加成反应合成十元氮杂环化合物

Scheme 11 Palladium-catalyzed [6＋4] cycloaddition for the synthesis of ten-membered N-heterocyclic compounds

2024年, 陆良秋课题组[19]利用新型亚烷基-π-烯丙基-钯偶极子, 设计了钯催化的不对称高阶偶极环加成反应, 实现了烯丙基碳酸酯38与氮杂二烯29的[6＋4]环加成反应, 成功构建了具有中环杂环骨架和轴向/中心手性的内环联烯结构39 (Scheme 12). 在钯的催化下, 可以以优异的对映选择性和非对映选择性合成同时具有轴手性以及中心手性的环状联烯. 此外, 通过利用结构相关的π-丙炔-钯偶极子, 进一步将高阶偶极环加成策略成功推广到手性内环炔烃41的合成.
图式12 钯催化的不对称高阶偶极环加成反应合成十元氮杂环化合物

Scheme 12 Synthesis of ten-membered N-heterocycles via Pd-catalyzed asymmetric higher-order dipolar cycloaddition

2024年, 游书力课题组[20]通过铱-L5/金鸡纳碱C2双催化体系, 实现了Z-不对称烯丙基取代反应, 成功开发了十元环氮杂化合物43的高对映选择性合成方法(Eq. 4). 该反应利用铱催化剂独特的支链区域选择性特征, 结合金鸡纳碱C2的手性控制作用, 通过捕获热力学不利的anti-π-烯丙基-铱中间体, 实现了分子间[6＋4]环加成过程. 本策略不仅为十元中环的立体选择性合成提供了新思路, 其温和的反应条件、良好的官能团耐受性以及克级规模反应的优点, 更凸显了该方法在复杂中环骨架构建中的重要应用价值.
随着过去几十年里金属催化的发展, 高阶偶极环化反应(HODAs)已成为构建中环化合物的一种高效且通用的策略. 例如, 2020年Shibata课题组[21]开发了一种利用碳酸乙烯酯45 (VECs)作为1,5偶极子, 在Pd(PPh3)4催化下与靛红或其类似物44反应, 合成了一系列十元氮杂环化合物46 (Eq. 5). 该反应成功的关键在于酰胺 C—N键的断裂, 该过程是由两个相邻吸电子基团的存在和钯配位的两性离子的亲核进攻共同促进的.
2020年, 陆良秋与其合作者[22]报道了一种开创性的方法, 将光催化与不对称钯催化相结合, 用于氨基甲酸乙烯酯47和重氮化合物48的不对称[8＋2]偶极环加成构建十元氮杂化合物49 (Scheme 13). 该反应通过可见光/Pd双催化机制实现. 首先, α-重氮酮48在可见光照射下发生光-Wolff重排, 原位生成高活性烯酮中间体48a. 同时, Pd0催化剂与乙烯基氨基甲酸酯47发生氧化加成, 形成关键的Pd-1,8-偶极子47a. 随后, 偶极子中的碳酸根阴离子对烯酮中间体进行亲核加成和分子内烯丙基烷基化反应, 最终以高对映选择性地构建含手性季碳中心的十元环产物49.
图式13 钯催化的氨基甲酸乙烯酯和烯酮的不对称[8＋2]偶极环加成反应

Scheme 13 Palladium-catalyzed asymmetric [8＋2] dipolar cycloadditions of vinyl carbamates and ketenes

2019年, Wyatt课题组[23]报道了一种使用烯基甲酰胺50和环酸酐51直接合成十元氮杂环化合物52的方法(Scheme 14). 目标产物的构象取决于起始原料的反应性和环的大小. 作者在文中提出了一种可能的反应机理, 其中α-氯烯基甲酰胺50经过热诱导脱酰基化反应, 通过50a的互变异构生成中间体50b. 然后中间体50b与酸酐51通过Castagnoli-Cushman-style环化生成双环杂环化合物50e. 随后, 50e消除脱去一分子氯化氢生成中间体50f, 接着通过脱除二氧化碳得到十元氮杂环化合物52; 或者中间体50e通过E1或E2机制进行消除生成目标产物52.
图式14 α-氯烯酮酰胺与环酐的环加成反应制备十元氮杂环化合物

Scheme 14 Preparing ten-membered N-heterocycles via cycloaddition of α-chloro ene-formamides and cyclic anhydrides

氮杂环卡宾作为一类过渡金属的特殊配体, 具有良好的热稳定性、低毒性和抗氧化性等优点. 这些特性使它们适用于各种金属催化的反应. 到目前为止, 关于八元环以上氮杂环卡宾配体配位的金复合物的报道有限. 2019年, Hashmi课题组[24]报道了十元环N-杂环卡宾(NHC)金(I)配合物55的合成及其催化性能研究(Eq. 6). 作者使用二溴二苯醚53与N,N-二芳基甲脒54反应, 合成了十元氮杂环卡宾配体55. 该工作不仅填补了八元以上大环NHC-金配合物的研究空白, 也为调控金属配合物的立体电子效应开辟了新途径.

1.3 Michael加成反应构建十元氮杂环化合物

2017年, Varlamov课题组[25]报道了四氢异喹啉56与活化炔烃57在三氟乙醇中的串联反应, 发展了高效合成含联烯的苯并氮杂䓬类化合物58的新方法(Scheme 15). 作者利用易于获得的四氢异喹啉和活化炔烃反应形成两性离子56a, 其异构化后形成中间体56b, 再通过[3,3]-σ迁移重排高效构建了十元氮杂䓬环衍生物.
图式15 联烯类十元氮杂环衍生物的合成

Scheme 15 Synthesis of allene-containing ten-membered N-heterocyclic derivatives

2025年, 姜波课题组[26]报道了氧化型N-杂环卡宾(NHC)催化的高阶[7＋3]环化反应, 构建多芳烃稠合十元环内酰胺61的新策略(Scheme 16). 该反应以γ-吲哚基酚类59作为1,7-双亲核试剂, α,β-炔醛60作为炔酰基唑鎓前体, 在Sc(OTf)3促进下成功实现了具有桥联芳 基-芳基-吲哚骨架十元环内酰胺的高区域选择性合成.
图式16 高阶[7＋3]环加成反应合成多芳烃稠合十元环内酰胺

Scheme 16 Synthesis of polyarene-fused ten-membered lactams through high-order [7＋3] cycloaddition reaction

2 分子内反应构建十元氮杂环化合物

2.1 扩环反应构建十元氮杂环化合物

2016年, Maio课题组[27]通过高价碘介导的双环化合物62的氧化断裂过程, 成功实现了含叠氮基的八元环内酯63的合成, 并通过Staudinger反应将八元环内酯扩环, 转化为十元环内酰胺64 (Scheme 17).
图式17 扩环反应构建中环内酯和内酰胺

Scheme 17 Ring expansions for the construction of medium sized lactones and lactams

2018年, Tan课题组[28]报道了一种串联氧化脱芳构化-扩环再芳构化(ODRE)反应, 通过极性反转策略, 高效构建苯并十元环内酰胺骨架66 (Scheme 18). 该反应以双环化合物65为原料, 在PhI(TFA)2介导下, N-甲氧基酰胺侧链首先被活化形成氮宾离子中间体, 芳环上发生分子内亲电取代形成三环中间体65a, 最终通过羟基孤对电子促进的C—C键断裂实现扩环再芳构化, 一步高效合成十元环内酰胺. 值得注意的是, 通过在底物C1位引入羟基, 不仅解决了传统方法中烯烃区域异构体混合的问题, 还生成了酮羰基的官能团.
图式18 氧化脱芳环串联反应合成十元环内酰胺

Scheme 18 Synthesis of medium-sized lactams via a tandem oxidative dearomatization-ring expansion reaction

2016年, Clayden课题组[29]发现苯并稠合氮杂环在金属化脲衍生物催化下, 经迁移扩环反应可高效合成十元氮杂环化合物67/68 (Scheme 19A). 研究团队以七元氮杂环为前体, 在二异丙基氨基锂(LDA)和N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)存在下, 通过选择性去质子化形成苄基阴离子中间体67b, 通过扩环反应成功构建了十元苯并二氮杂环体系. 该策略首次实现了通过金属化脲的迁移扩环策略直接构建十元及以上中环体系, 反应条件温和、底物适用范围广. 此外, 该小组将手性氨基锂引入到反应中, 成功开发了不对称的迁移扩环反应, 合成了具有高对映选择性的十元环脲衍生物68 (Scheme 19B).
图式19 金属化脲的迁移扩环合成中环氮杂环化合物

Scheme 19 Synthesis of medium-sized nitrogen heterocycles through migratory ring expansion of metalated ureas

2018年, 刘心元课题组[30]报道了一种新颖的光催化扩环策略. 利用易得的七元环状酮69经扩环反应, 可以高效合成芳基稠合十元环内酰胺71 (Scheme 20). 该方法的关键在于, 在可见光条件下实现远程自由基芳基从碳到氮的迁移过程. 该反应具有底物范围广、官能团耐受性好、产率高以及反应条件温和等优势. 吡啶、喹啉等杂芳基环状酮底物也能兼容, 为杂芳基稠合十元环内酰胺的构建提供了新途径. 值得注意的是, 该方法通过进一步转化, 还能便捷地合成13~15元大环内酰胺化合物.
图式20 光催化C—C键断裂合成十元环内酰胺

Scheme 20 Synthesis of ten-membered lactams by photocatalytic C—C bond cleavage

机理研究表明, 该反应可能经历羧酸促进的酰胺基自由基生成过程. 通过荧光猝灭实验和循环伏安法证实, 苯并碘唑自由基(BIC)与羧酸协同氧化底物70生成关键酰胺基自由基中间体70a, 随后发生分子内(杂)芳基迁移和C—C键的选择性断裂, 最终形成扩环产物71 (Scheme 21).
图式21 可能的反应机理

Scheme 21 Plausible reaction mechanism

2020年, 阮志雄课题组[31]发展了一种无催化剂、电化学催化的策略, 通过C—C键断裂和酰胺自由基迁移, 实现了十元环内酰胺的高效合成(Scheme 22). 与传统的酰胺基自由基环化不同, 该策略在温和、无金属和无外部氧化剂的条件下, 通过独特的远程酰胺基迁移, 以原子经济和步骤经济的方式构建了具有挑战性的中环骨架. 机理研究表明, 化合物72中的酰胺基N—H键通过单电子转移(SET)过程生成酰胺基自由基72a, 随后经历分子内环化和选择性C—C键断裂实现扩环, 得到十元氮杂环化合物73. 这一绿色电化学合成策略为中环内酰胺的构建提供了高效、可持续的解决方案, 填补了电化学合成中环内酰胺的空白, 为天然产物和药物分子中重要结构单元的制备开辟了新途径.
图式22 电化学合成十元环内酰胺

Scheme 22 Electrochemical synthesis of ten-membered lactams

2024年, 郭臻课题组[32]基于类似的反应机理, 报道了一种基于可见光驱动的非均相光催化策略, 通过苯并稠环醇的扩环反应, 高效构建了十元环内酰胺的方法(Eq. 7). 该团队以石墨相氮化碳(g-C3N4)作为非贵金属光催化剂, 化合物74通过氧化性氢原子转移(HAT)过程生成氮自由基中间体74a, 进而扩环生成了十元环内酰胺化合物75. 该反应的关键在于利用双乙酰氧基碘苯(BI-OAc)作为氧化剂, 其光解产生的乙酰氧自由基(AcO•)选择性夺取底物氮原子上的氢原子, 引发氮自由基的分子内亲核进攻, 随后经历选择性C—C键断裂和单电子氧化等步骤, 最终形成热力学稳定的十元环内酰胺.
2017年, Krasavin课题组[33]通过水解咪唑啉环79扩环(HIRE)策略, 高效合成了芳烃稠合十元环内酰胺80 (Scheme 23). 该合成路线以甲基-2-羟基芳酸酯76、乙二胺77和双亲电芳烃78三组分的两步反应, 成功构建了四环咪唑啉并[1,4]氧氮杂䓬骨架79, 随后经N-烷基化后, 在碳酸钾水溶液/乙腈体系中实现水解扩环, 最终以中等至良好收率获得新型[1,4,7]氧二氮环壬-9(6H)-酮骨架80. 该方法首次利用N-烷基化咪唑啉盐的水解不稳定性促进扩环反应的发生, 不仅拓展了咪唑啉化学在骨架重构中的应用, 更为中环环系导向的合成方法学发展提供了新思路.
图式23 咪唑啉水解扩环合成芳烃稠合十元内酰胺

Scheme 23 Synthesis of arene-fused ten-membered lactams via hydrolysis of imidazoline and ring expansion

2019年, Krasavin课题组[34]通过水合咪唑啉81的环扩张反应(HIRE), 高效构建了具有重要药用价值的二芳基并[1,4,7]三氮杂环癸烷十元环化合物83 (Scheme 24). 首先咪唑啉环81在微波辅助下实现咪唑啉氮原子的区域选择性烷基化, 形成咪唑啉鎓盐中间体82, 在0.2%碳酸钾水溶液作用下, 经由水合咪唑啉过渡态82a发生骨架重排, 最终以22%~75%产率获得含多样化烷基取代的十元环化合物83.
图式24 水合咪唑啉扩环制备二芳基稠合1,4,7-三氮杂十元环化合物

Scheme 24 Ring expansion of hydrated imidazoline to prepare diarene-fused 1,4,7-ten-memberd ring compounds

2019年, Krasavin课题组[35]报道了在温和条件下, 双芳基稠合[1.4]噻嗪类化合物84在碱性条件下, 氨基侧链的基团亲核进攻羰基生成水合咪唑啉中间体84a. 随后, 中间体84a进行扩环生成十元氮杂环产物85 (Scheme 25). 通过改变氨基侧链的长度, 该方法也适用于大环化合物, 如十一元氮杂环和十二元氮杂环化合物的合成.
图式25 侧链插入噻唑酮骨架制备十元氮杂环化合物

Scheme 25 Preparation of ten-membered N-heterocycles through side-chain insertion into thiazepinone scaffolds

2017年, Yudin课题组[36]通过环醇中间体的定向形成与扩环反应来高效合成中环肽类化合物87 (Scheme 26). 该方法以2,5-二酮哌嗪衍生的β-氨基酰亚胺86为起始原料, 经三氟乙酸脱保护后, 在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的条件下进行分子内环化反应形成中间体86a, 最后通过扩环即可实现十元环肽衍生物87的高效构建.
图式26 2,5-二酮哌嗪的扩环合成环状三肽化合物

Scheme 26 Synthesis of cyclic tripeptides through the ring expansion of 2,5-diketopiperazines

2017年, Clayden课题组[37]报道了双环化合物90经Smiles重排反应合成二苯并二氮䓬类十元环化合物91 (Scheme 27). 作者通过化合物88与化合物89的缩合反应制备邻氨基苯甲酰胺90, 随后, 化合物90在NaHMDS/THF体系中经微波辅助实现了非活化芳烃的分子内迁移扩环得到十元氮杂环化合物91.
图式27 Smiles扩环反应合成二苯并二氮杂十元环化合物

Scheme 27 Synthesis of dibenzodiazepine derived ten-membered ring compounds by Smiles ring expansion

2019年, Unsworth课题组[38]利用分子内的亲核催化剂促进环化/扩环串联反应, 合成了一系列内酯和内酰胺化合物93 (Scheme 28). 研究团队以含吡啶的链状羧酸92为模型底物, 在三丙基磷酸酐(T3P)和二异丙基乙胺(NEt(i-Pr)2)的氯仿溶液中, 室温下反应仅需30 min, 即可获得十元氮杂环化合物93. 该过程通过形成六元环酰基铵离子中间体92a, 构成动力学上有利的环化步骤, 随后发生自发扩环, 巧妙地规避了传统十元氮杂环合成中高稀释度的需求以及不利的跨环相互作用.
图式28 环化/扩环串联反应合成十元氮杂环化合物

Scheme 28 Cascade cyclization and ring expansion to synthesize ten-membered N-heterocyclic compounds

Unsworth小组[39]在2024年开发了一系列环化/扩环(CRE)串联反应, 通过分步构建5~7元环中间体94a, 进而实现了8~12元中环及大环化合物95的高效合成(Scheme 29). 该策略的核心在于利用底物94中的内亲核基团(如吡啶、叔胺、硫醚等)介导的环化反应, 通过原位扩环克服传统端到端环化面临的动力学障碍, 从而在常规浓度下, 无需高稀释条件, 即可获得目标产物95. 研究通过9种不同的环化/扩环(CRE)反应模式, 展示了广泛的底物适用性, 包括内酯、内酰胺、环状氨基甲酸酯等十元环结构的构建.
图式29 环化/扩环串联反应合成中环和大环化合物

Scheme 29 Synthesis of medium-sized rings and macrocycles via cyclization/ring expansion cascade reaction

2025年, 邱斌课题组[40]通过设计含有可调环尺寸的环状胺邻炔基萘酚前体96, 在1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)催化下, 经历乙烯基正醌亚甲基(VQM)原位生成/吲哚环形成/环扩增的串联反应, 成功构建了十元氮杂环化合物97 (Scheme 30). 作者通过将哌啶和四氢异喹啉结构引入苯环, 设计开发了新型邻炔基萘酚底物96, 在最优反应条件下以中等的收率高效制备了10元桥联联芳烃97.
图式30 VQM的多样性导向策略合成十元环氮杂环联芳烃

Scheme 30 Synthesis of ten-membered N-heterocyclic-bridged biarenes via a VQM-enabled diversity-oriented strategy

2.2 环化反应构建十元氮杂环化合物

2015年, 施敏课题组[41]发展了金(I)催化呋喃衍生物98的分子内环化反应. 该策略经过1,2-酰氧基迁移/分子内环丙烷化/扩环的串联反应, 实现了呋喃衍生物向十元环氮杂环体系的高效构建(Scheme 31). 该反应以Me4tBuXPhosAu(MeCN)OTf为最优催化剂, 在温和条件下以高达96%的收率获得十元氮杂环产物, 并展现出了优异的化学选择性和区域选择性. 研究表明, 反应的关键在于金卡宾中间体与呋喃C5位的特异性环丙烷化过程, 随后通过扩环反应构建含反式双键的十元环化合物99.
图式31 金催化呋喃炔的环化反应合成十元氮杂环化合物

Scheme 31 Gold-catalyzed cyclization reaction of furan-deri- ved alkynes to synthesize ten-membered N-heterocycles

作者推测该反应的机理为: 金催化剂与化合物98中的炔基配位形成金属络合物98A, 该络合物经历分子内5-exo-dig环化产生中间体98B, 随后发生1,2-酰氧基迁移生成高反应活性的金卡宾中间体98C. 该中间体选择性地进攻呋喃环的C5位, 发生分子内环丙烷化, 形成关键的环丙烷中间体syn-98D; 最后通过环丙烷的扩环开环过程, 高效构建含反式双键的十元氮杂环化合物99, 同时金催化剂进入下一催化循环. 这一机理的关键在于金卡宾中间体对呋喃C5位的特异性进攻, 以及后续的扩环过程, 从而克服了传统方法难以合成含反式双键十元环氮杂环化合物的挑战(Scheme 32).
图式32 金催化呋喃炔环化反应的可能机理

Scheme 32 Plausible mechanism of gold-catalyzed cyclization reaction of furan-derived alkynes

2017年, 叶龙武课题组[42]发展了钇催化烯炔底物100的分子内环化反应, 成功合成了多种具有重要生物活性的十元环内酰胺101 (Scheme 33). 该反应机理涉及钇催化的协同活化-重排过程: 首先, Y(OTf)3通过活化炔酰胺中的炔键, 促使分子内羟基亲核进攻形成高反应性的酮亚胺正离子中间体, 随后经质子迁移生成乙烯基钇物种100a; 该中间体发生[3,3]-σ重排, 最终高效构建十元内酰胺化合物101.
图式33 钇催化的分子内环化反应

Scheme 33 Yttrium-catalyzed intramolecular cyclization reaction

2017年, 张逢质课题组[43]报道了一种基于环状二芳基碘鎓盐102与商业可得邻氨基苯甲酸衍生物制备的目标原料103. 通过分子内环化反应策略, 成功实现了功能化十元氮杂芳基内酯104的高效合成(Scheme 34). 研究发现反应通过铜催化的O-芳基化与Sonogashira偶联的连续转化, 以良好至优异的收率获得具有炔基和胺基双官能团的联芳烃中间体. 该合成策略的创新性在于利用环状二芳基碘鎓盐的双重反应活性, 在无需预活化芳基底物的条件下, 实现了原子经济性和步骤经济性的统一. 值得注意的是, 作者进一步发展了无铜催化的点击化学环化策略, 首次将这类功能化联芳烃成功转化为结构新颖的十元氮杂芳基内酯104.
图式34 环状二芳基碘鎓盐合成十元氮杂芳基内酯

Scheme 34 Synthesis of ten-membered N-heterocyclic lactones with cyclic diaryliodonium salts

2018年, Campos课题组[44]以化合物105为原料, 经还原/硝化/取代反应便可成功制备叠氮化合物106. 在三氟甲磺酸催化下, 化合物106形成的氮宾离子可通过分子内环化反应, 选择性地合成苯并稠合十元氮杂环化合物107 (Scheme 35). 反应的关键步骤是氮宾离子正电荷的离域化, 促使远端苯环的邻位/对位碳或羰基氧发生了环化反应. 这些发现不仅拓展了氮宾离子在构建挑战性十元环体系中的应用, 也为复杂氮杂环骨架的定向合成提供了新思路, 对发展新型生物活性分子具有重要价值.
图式35 TfOH促进的环化反应合成十元氮杂环化合物

Scheme 35 TfOH-promoted cyclization to prepare ten-membered N-heterocyclic compounds

2015年, 沈美华课题组[45]通过N-烯丙基氨基炔烃108与磺酰叠氮化物的环化反应合成了桥接的十元氮杂环化合物109 (Scheme 36). 该团队以环状N-烯丙基氨基炔烃108为反应底物, 在CuI催化下与磺酰基叠氮化合物发生点击反应形成中间体108a, 随后, 离去一分子氮气形成中间体108b, 接着, 中间体108b经环化形成两性中间体108c, 最后, 通过aza-Cope重排反应, 成功构建了具有十元环骨架的新型桥连双环脒类化合物109. 此外, 通过改变烯炔底物中烯烃和炔烃的相对位置, 该方法还能选择性构建稠合双环脒类化合物, 进一步展示了该合成策略的普适性和应用潜力.
图式36 环化反应构建含反式双键的桥联十元氮杂双环脒

Scheme 36 Construction of bridged ten-membered N-hetero- cyclic amidines containing trans-double bond through cyclization reaction

3 含十元氮杂环骨架天然产物和药物分子的合成应用

3.1 在天然产物合成上的应用

十元氮杂环化合物作为中环体系的重要成员之一, 不仅是有机合成中重要的合成砌块, 也是广泛存在于天然产物和药物分子中, 表现出良好的生物活性, 在药物设计和新材料开发中具有不可替代的价值[46].
2015年, Suh课题组[47]采用交叉复分解和酰胺烯醇化合成了六元氮杂环化合物110, 通过进一步的后期修饰成功合成了2,3-二取代苯醌利嗪生物碱(－)-Proto- emetinol (113) (Scheme 37). 首先, 利用乙烯基取代的二氢异喹啉110和烯烃的交叉复分解反应合成化合物111, 再经过分子内扩环反应得到十元氮杂环化合物112, 最后经环化/还原后得到(－)-Protoemetinol (113).
图式37 十元环中间体在(－)-protoemetinol全合成中的应用

Scheme 37 Application of ten-membered ring intermediate in the total synthesis of (－)-protoemetinol

2018年, Suh课题组[48]通过十三步反应实现了(－)- 6-Desmethyl-Fluvirucinine A1 (117)的高效不对称全合成, 其关键突破在于利用构象控制的非对映选择性内酰胺扩环策略, 构建了具有立体中心的十元氮杂环内酰胺115 (Scheme 38). 作者[49]以乙烯基哌啶114为起始原料, 通过氮杂克莱森重排(ACR)反应实现了十元内酰胺115的合成. 接着, 通过第二次氮杂克莱森重排等8步反应, 合成了大环化合物116, 通过氢化和脱保护基两步反应, 得到天然产物(－)-6-Desmethyl-Fluvirucinine A1.
图式38 扩环反应在(－)-6-Desmethyl-Fluvirucinine A1合成中的应用

Scheme 38 Application of ring expansion reaction in the total synthesis of (－)-6-Desmethyl-Fluvirucinine A1

2017年, Paek课题组[50]开发一种高效的串联Reformatsky-aza-Claisen重排反应, 成功构建了taber- naemontanine类吲哚生物碱的关键十元氮杂环核心结构(Scheme 39). 作者通过Pictet-Spengler环化反应合成了四氢-β-咔啉118, 随后通过官能团转化获得关键前体烯醇醚118b, 接着利用iPrMgCl参与的Reformatsky- aza-Claisen重排串联反应, 一步实现含有四个连续手性中心的[5.1.3]双环骨架化合物119的高效构筑, 最后通过进一步环化反应得到含十元环的吲哚生物碱taber- naemontanine及其衍生物.
图式39 Reformatsky-Aza-Claisen重排反应在合成Tabernaemontanine中的应用

Scheme 39 Application of Reformatsky-Aza-Claisen rearrangement in the synthesis of Tabernaemontanine

2017年, Huigens课题组[51]报道了Yohimbine生物碱120通过胰蛋白酶环的扭曲转化为复杂多样的生物活性分子. 通过溴化氰(BrCN)介导的选择性C—N键断裂、氧化重排及后续多样化修饰, 高效构建了多个结构复杂且多样化的吲哚类生物碱衍生物(Scheme 40). 其中, 十元环的合成尤为关键, 作者首先通过BrCN激活化合物120中的氮原子, 生成中间体120a和120b, 其在Br－作用下, 醇作为溶剂的同时也能作为亲核试剂, 促进不同类型的亲核取代反应, 生成构型不同的十元氮杂化合物121和122.
图式40 环畸变策略在Yohimbine Y6合成中的应用

Scheme 40 Application of ring-distortion strategy in the total synthesis of Yohimbine Y6

3.2 在药物分子上的应用

2014年, Carrie课题组[52]报道了一种新型黑皮质素受体激动剂AST3-88的研发, 该化合物通过在Trp7位点引入十元杂环结构对肽骨架进行修饰, 显著提高了对MC4R的选择性(>50倍)和代谢稳定性[53]. 首先, 化合物123在Rink酰胺树脂上逐步组装线性肽链, 经过三步反应成功构建硫醚键前体124, 使用(ClCH2CO)2O/N-乙基马来酰亚胺(NEM)对化合物124进行氯乙酰化, 再通过分子内环化形成关键的十元氮杂化合物125. 最后经三步反应得到AST3-88或AMW610 (Scheme 41). 该工作首次系统阐明了十元环结构在黑皮质素配体设计中的关键作用, 通过精确调控肽骨架的构象约束, 同时实现受体选择性、代谢稳定性和体内活性的多重优化, 为GPCR靶向肽类药物的理性设计提供了重要策略.
图式41 AST3-88的合成研究

Scheme 41 The studies for the synthesis of AST3-88

2016年, Jain课题组[54]通过Fischer吲哚化反应和关环复分解反应(RCM)作为关键步骤, 成功设计并合成了一种新型的十元环稠合多环吲哚衍生物129. 作者以易得的Cookson二酮126为起始原料, 经三步反应得到亚胺化合物127. 随后, 化合物127在L-酒石酸与二甲基脲反应条件下实现Fischer吲哚化生成化合物128, 随后通过Grubbs II代催化剂介导的RCM反应, 最终氢化获得十元环双吲哚产物129. 该十环结构的合成仅需六步, 其重要意义在于突破了传统多环吲哚合成的复杂性, 为具有C2对称性的多环吲哚类化合物提供了高效构建策略. 这类结构在生物有机化学中具有特殊价值, 其分子对称性与人类免疫缺陷病毒1型蛋白酶(HIV-1)抑制、抗革兰氏阳性菌活性密切相关[55], 为后续药物开发提供了重要的结构基础(Scheme 42).
图式42 十元环稠合多环双吲哚生物碱的合成

Scheme 42 Synthesis of ten-membered ring fused polycyclic bisindole alkaloids

2017年, Andreas课题组[56]报道了抗精神病先导化合物LE404(二苯并氮杂䓬类多巴胺和5-羟色胺受体拮抗剂)的合成优化及其前药衍生物的拓展开发. 该路线以廉价的3-甲氧基苯乙胺130和内酯131为原料, 经氰化钾催化得到苯甲酰胺132, 随后发生Bischler-Napie- ralski-环化得到化合物133, 最后经三步反应合成LE404. 进一步研究表明, LE404与不同氯化物发生亲核反应, 可以转化为具有不同官能团取代的LE404衍生物135. 修饰LE404结构的目的是延长其半衰期, 并增强其作为多巴胺和血清素受体拮抗剂的体内功效. 一些含有丙炔基的LE404衍生物可能会抑制该化合物的肝脏代谢(Scheme 43)[57].
图式43 药物LE404的合成

Scheme 43 Synthesis of drug LE404

4 结论与展望

十元氮杂环化合物作为中环体系的重要成员之一, 不仅是有机合成中的重要合成砌块, 也广泛存在于天然产物和药物分子中, 因其独特的构象特征和电子性质, 在药物设计和新材料开发中具有重要价值. 当前, 十元氮杂环化合物的合成方法主要包括分子内碳酰化反应、环加成反应、闭环复分解反应(RCM)、光催化氧化策略、金属催化环化反应以及扩环策略等. 尽管这些策略在合成十元氮杂环化合物中取得了不错的进展, 但十元氮杂环的高效合成仍是有机合成化学的重要挑战领域. 当前虽已发展出多种催化策略, 但在原子经济性、步骤效率和立体化学控制等方面仍有明显不足. 未来中环化合物的合成研究可以考虑着力于以下几个方面: (1)开发非贵金属、可持续的催化体系, 特别是将光催化、电催化等绿色化学手段与传统合成方法相结合; (2)结合计算化学和先进表征技术深入理解中环的形成机制; (3)发展模块化、多样性导向的合成策略, 特别是其不对称合成, 解决多手性中心的中环化合物的构建; (4)加强合成方法学与药物化学应用的衔接, 进一步将高效的合成策略应用于药物分子的发现与合成中. 我们相信经过未来的不断努力, 在中环化合物的合成和应用领域将有更多新的突破, 为中环氮杂环的结构创新和功能发现提供新机遇.
(Cheng, F.)

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