螺芴基化合物作为一类具有三维空间结构的刚性螺环分子, 由于其独特的结构、良好的热稳定性、无定形固态特性以及激发态能量的可控刚性, 引起了广泛关注[1], 其在有机发光二极管乃至有机激光器中的广泛应用, 凸显了该类化合物在物理和化学稳定性方面的内在优势[2]. 螺芴基结构的形成主要依赖于一个sp3杂化的季碳原子作为连接两个互相垂直平面的枢纽, 其独特的三维几何结构和π-π共轭体系, 能够有效提升有机功能材料的形态稳定性和热学性能[3]. 因此, 螺芴基化合物是一类重要的结构单元, 被用于设计多种光电材料, 如有机发光二极管(OLED)、钙钛矿太阳能电池及具备特殊电学性能的聚合物等[4]. 2017年, 黄维课题组[5]系统介绍了基于芴单元大体积四元半导体材料的设计研究进展, 讨论了大体积基团间的超分子作用以及螺芴分子结构修饰对其性能影响, 为突破有机/聚合物宽带隙半导体性能瓶颈奠定了坚实基础. 2025年, Sivan课题组[6]基于芴类化合物芴及其衍生物在传感器、高分子材料、OLED器件乃至医药工业等领域的广泛应用, 系统考察了包括螺芴基化合物在内的各类芴类化合物及其应用价值, 并详细介绍各类别的核心特性及其在各领域的重要应用成果. 其中, 9,9'-螺二芴化合物(SBF)被视为有机半导体合成的重要结构单元. 这类化合物通常具有较高的玻璃化转变温度、良好的热稳定性以及适宜的发射波长范围. 另外, 还有其他功能材料, 如SBAF[7], DTPSAF[8], CD4[9]等(图1)也具有优秀的光电性能. 此外, 螺芴基骨架广泛存在各种具有生物活性的天然产物和药物分子中, 例如, 从植物裸蒴苔中分离得到的天然产物Gymnothespirolignan A[10]具有抗呼吸道合胞病毒(RSV)活性; 醛糖还原酶抑制剂Alconil 1567[11]经临床验证, 可通过调控血糖水平为糖尿病并发症提供潜在治疗方案; STAT3 inhibitor[12]作为信号转导与转录激活因子的抑制剂, 在肿瘤治疗领域受到广泛的关注(图1). 因此, 发展高效的策略和方法合成螺芴基化合物, 对这一类化合物进一步应用与开发具有重要意义.
1 分子内环化反应构建螺芴基化合物
通过分子内环化反应直接构建螺芴基化合物, 避免了分子间偶联的副反应和区域选择性问题, 且原子经济性优异, 合成步骤简洁. 通过分子内反应合成芴基螺环化合物目前已有许多报道, 包括分子内螺环化、氧化螺环化及傅克反应等. 然而, 这类反应所用的起始原料往往需要多步合成, 形成螺芴基骨架关键步骤的效率也不高, 使得该策略应用受限.
1.1 基于9-芴酮的分子内螺环化构建螺芴基化合物
1.2 联芳基衍生物的分子内环化反应构建螺芴基化合物
作者对反应提出了可能的机理(Scheme 5). 首先, FeCl3诱导化合物14的两个C=C双键发生单电子氧化, 生成自由基阳离子I, 该中间体能以二价阳离子中间体II的形式存在, 随后发生双傅克反应得到中间体III, 然后去质子化得到目标产物15. 根据密度泛函理论(DFT)计算表明, 中间体II的最高被占轨道(HOMO)主要位于中心的二苯乙烯部分, 证实苯环的给电子性质有利于其与阳离子亲电试剂反应. 另外FeO(OH)或Fe2O3添加剂都可以与HCl反应得到FeCl3氧化剂, 抑制HCl对化合物14的部分分解, 从而高效实现双螺环化.
作者提出了可能的机理(Scheme 7). 首先, 底物16a在Pd(0)作用下发生氧化插入生成中间体A; 该中间体经历碳钯环化反应得到环丙基钯中间体B. 中间体B经β-H消除形成环丙烯中间体C, 该中间体与原位生成的HPdBr物种发生氢钯化反应, 形成环丙基钯中间体D, 中间体D再通过β-H消除转化为环丙烯中间体E. 随后, Pd(0)对环丙烯中间体E进行氧化插入形成钯杂环丁烯中间体F; 该中间体经过重排反应生成钯卡宾中间体G. 芳环对中间体G的亲电加成得到中间体H, 然后通过1,3-迁移得到中间体I. 最后经分子内1,4-氢迁移及质子脱钯化生成最终产物17a.
作者提出了可能的机理(Scheme 9). 首先, 底物18g在铜(II)催化剂作用下发生单电子转移氧化, 生成自由基阳离子中间体I, 然后在$CF_{3}CO_{2}{-}$的作用下去质子化形成中间体III. 随后经历第二次单电子转移氧化得到阳离子中间体IV, 该中间体通过分子内亲核进攻得到中间体V. 最后中间体V通过脱质子化获得中间体VI. 此外, 中间体III也可以与中间体VI通过二次亲核进攻生成中间体VII, 最后再脱质子化得到最终产物19g.
1.3 9-芴醇的分子内环化反应构建螺芴基化合物
2 分子间环加成反应构建螺芴基化合物
为了解决分子内反应构建螺芴基化合物存在的不足之处, 近年来国内外很多化学家一直致力于分子间反应来构建螺芴基化合物. 其中分子间环加成反应是一种高效、简洁的策略, 具有原子经济性高、无金属催化和结构多样性等优点, 为合成复杂分子提供了有力的工具.
2.1 N-芳基芴基硝酮参与的环加成/重排策略构建螺芴基化合物
同年, 莫冬亮课题组[26]利用N-芳基芴基硝酮26与亚甲基环丙烷27经历[3＋2]环加成、还原和随后的酸催化环收缩级联策略, 以中等至良好的产率得到各种螺芴基-β-内酰胺34 (Scheme 14). 底物对官能团耐受性好, N-芳基的邻、间和对位上有供、吸电子基的底物均能顺利发生反应. 此外, 对于9-芴基上有取代基时, 也能以中等的产率得到相应的目标产物, 其中只有一个溴代基团时, 可分别以33%和26%的产率得到两种非对映异构体螺芴基-β-内酰胺23fa与23fb, 二者可通过柱色谱分离获得, dr值为1.3∶1. 值得注意的是, 该反应在环收缩步骤立体化学能够保持, 此外还可以实现克级规模制备, 所获得的产物通过简单操作可转化为螺芴基氮杂环丁烷35和螺芴基喹啉酮37. 该方法为合成新型螺芴基- β-内酰胺提供了有效的途径, 实现了结构多样化的螺芴基骨架高效构建.
2.2 N-烯基芴基硝酮参与的环加成/重排策略构建螺芴基化合物
作者提出了可能的机理(Scheme 17). 在催化剂作用下, 首先N-烯基芴基硝酮38与联烯酸酯41发生1,4-亲核加成得到中间体I, 该中间体经历[3,3]重排反应, 得到中间体II. 随后中间体II的二羰基在酸性催化剂下发生选择性烯醇化, 得到四取代烯醇化中间体IV, 中间体II也可异构化为化合物III. 此外, 中间体IV异构化为中间体V, 并在催化剂作用下与中间体IV保持平衡. 最后, 中间体IV从与R4基团相对的面进行动力学控制的分子内环化反应, 得到产物42, 并释放催化剂. 值得注意的是, 作者在最优条件下没有观察到化合物III, 这表明催化剂可能起到提供酸性和氢键的作用, 提高了反应速率, 促进中间体II转化为中间体IV, 而不是异构化为化合物III.
3 分子间环化反应构建芴基螺环化合物
在螺芴基化合物的合成领域中, 分子间环化反应合成步骤简洁, 能够高效构建结构新颖的螺芴基衍生物, 丰富螺芴基骨架结构多样性. 该策略能够实现一些难以通过传统方法合成的复杂、功能化螺芴基骨架的构建,有力推动了有机光电材料的发展.
作者提出了可能的机理(Scheme 20). 首先, 化合物46与Pd(0)催化剂氧化加成得到芳基钯中间体I, 随后与苯炔前体47进行碳钯化形成关键中间体II. 然后可以考虑经过两种不同的途径(Path A, Path B). 在Path A中, 在碱作用下脱质子得到中间体IIIA, 随后该中间体电子转移环化, 得到[6,6]螺环碳环中间体IVA, 最后还原消除得到目标产物48; 在Path B中, 由中间体II得到的中间体IIIB发生分子内5-exo-trig环化反应, 得到[5,6]螺环碳环中间体IVB, 随后羰基促进1,3-Pd迁移, 得到中间体VB, 最后经过末端氢消除, 获得目标化合物48.
作者提出了由BF3促进螺环化反应的合理途径(Scheme 22). 首先, 在BF3存在下, α-酮酸49e与邻炔基联芳烃50e发生区域选择性加成/环化反应, 生成羟基内酯中间体I. 在酸性条件下, 中间体I通过质子化和脱水转化为碳正离子中间体II. 随后, 该中间体通过共振形成碳正离子中间体III, 该中间体发生分子内亲电环化得到中间体IV. 另外中间体III也可以与水反应, 然后失去质子形成副产物52. 最后, 中间体IV经去质子化得到目标产物51e.
4 C—H键活化构建芴基螺环化合物
近几十年来, C—H活化已经发展成为有机化学领域重要的合成策略, 不仅具有高原子经济性和步骤经济性, 更能实现传统合成方法难以达到的创新逆合成切断策略. 过渡金属催化的芳基卤化物和炔烃参与的C—H活化反应, 已经成为构建多样化螺环结构的高效策略.
作者提出了可能的机理(Scheme 27), 并根据机理验证实验结果, 排除了路径B. 首先在钯催化下, 化合物56a的C—H被活化, 形成钯环中间体I, 中间体I与化合物62a发生氧化加成, 得到中间体II, 随后该中间体经过还原消除, 得到中间体III. 中间体III发生分子内Heck偶联, 得到螺环烷基钯中间体IV, 然后该中间体经过β-H消除和脱羧过程, 转化为钯配位的烯丙基阴离子V. 最后, 中间体V质子化得到目标化合物63a, 并且HPd(II)经过还原消除进入下一个催化循环.
2025年, 游劲松课题组[38]报道了在铑催化下, 苯乙炔基叔醇70与硫代苯甲酰胺71经历C—H活化和螺环化关键步骤, 迭代合成多重螺环桥联共轭结构的新方法, 成功构建了对映体纯的螺碳桥联寡聚化合物73 (Scheme 30). 作者通过手性拆分实验和DFT计算, 阐明了外消旋化与螺环化路径的能量差异, 从理论层面解释了立体化学能够保持的原因. 整个过程涉及手性传递的两步过程: 首先, 叔醇底物的中心手性转化为稳定化碳正离子中间体的瞬态轴手性, 随后进一步传递至最终螺环化结构的轴手性. 值得注意的是, 在迭代合成的最终步骤中, 所有手性叔醇单元均经历立体专一性的转化, 同步形成多重螺环结构, 其过程类似于“拉链闭合”. 该合成策略可实现螺环桥联共轭结构的纵向延伸与横向拓展, 在圆偏振激光领域展现出广阔的应用前景.
5 其他反应构建芴基螺环化合物
作者提出了可能的反应机理(Scheme 35). 首先苯酚84a与四氯化钛受热后生成钛酚盐[TiCl3(OAr)]. 靛红83a氧原子与[TiCl3(OAr)]的配位作用, 使两个反应中心(苯酚邻位与靛红3位)相互靠近, 形成中间体I, 该中间体发生首次分子间Friedel-Crafts反应, 生成中间体II. 随后, 在相同反应条件下, 中间体II迅速进行分子内Friedel-Crafts环化反应, 生成产物85a, 因此中间体II无法分离得到.
作者提出了合理的反应机理(Scheme 38). 首先, N-杂化卡宾与芴88a的氢原子作用形成中间体I, 该中间体与二乙烯基酮89a发生迈克尔加成反应, 生成烯醇中间体II, 随后经分子内质子交换与互变异构, 生成芴阴离子III. 由于芴环与苯环之间存在π-π堆叠作用, 该阴离子从Si面进攻双键, 生成烯醇中间体IV, 最后该中间体经质子化与互变异构过程, 得到最终产物90a.
作者提出了可能的机理(Scheme 41). 苯炔首先与亚胺94a发生[2＋2]环加成反应, 生成氮杂环丁烷中间体I. 该中间体的高环张力促使N-芳基环上氮原子邻位发生分子内亲核进攻, 导致快速开环, 形成醌甲基亚胺中间体II. 随后, 中间体II发生分子内的氮杂-D-A反应, 得到中间体III. 最后, 在氟阴离子的作用下, 经过互变异构生成螺吖啶产物95a.
6 结论与展望
螺芴基化合物作为一类具有特殊三维结构和优异光电性能的有机分子骨架, 在有机电子器件, 尤其是在有机电致发光材料、场效应晶体管、染料敏化太阳能电池以及钙钛矿型太阳能电池等领域, 具有广泛的应用. 自20世纪60年代至今, 经过化学家几十年的探索与研究, 已经发展了许多构建螺芴基骨架的方法, 不仅有分子内环化、傅克反应和氧化螺环化等分子内反应, 还有分子间环加成、分子间环化及C—H活化等分子间合成策略.
尽管构建螺芴基化合物的反应研究已经取得了不错的进展, 但是该领域仍然存在许多值得深入研究的问题: (1)螺芴基骨架的结构多样性不足, 部分合成策略依赖于多步反应制备复杂的前体, 不仅合成步骤繁琐, 原子经济性较低, 同时也限制了产物结构多样性. (2)螺芴基骨架的不对称合成仍是一个巨大的挑战, 目前的合成策略主要依赖于不对称催化、手性辅基诱导或外消旋螺环产物的动力学拆分. 然而这些方法通常需要在分子上连接特定官能团, 以实现立体化学的控制, 从而限制了手性螺芴基化合物的合成. (3)螺芴基化合物的应用拓展存在一定的难度. 虽然这类材料在光电领域已经展现出优异的性能, 但在天然产物或药物分子合成中的应用实例仍然较少. 主要原因在于螺芴基骨架的特殊结构导致其官能团兼容性受限, 很难通过后期衍生化来实现复杂生物活性分子的构建. 未来该研究领域将主要围绕以下方面开展工作: (1)未来的研究应更注重开发, 以简单易得的商业化原料为基础的高效合成策略, 通过设计新型反应路径, 实现产物结构多样化与功能化, 同时提高合成过程的原子经济性与步骤经济性. 这不仅能丰富螺芴化合物的结构库, 也将为其性能优化奠定基础. (2)以特定功能的天然产物或药物分子为导向, 开发高效、高选择性的新型催化体系, 以实现传统合成方法难以达成的转化. 另外通过将螺芴基骨架的构建与相关功能分子的合成有机结合, 不仅可以拓展螺芴基化合物的应用范围, 也能发现潜在的生物活性分子, 为药物研发提供一定的结构基础. (3)采用现代合成技术, 如光催化、电催化以及光电结合等策略, 实现螺芴基高性能材料的绿色合成. (4)加强学科交叉融合, 将材料科学、有机合成化学与理论计算深度结合, 有助于从分子层面理解结构与性能的关系, 从而设计、合成新型高性能螺芴基骨架材料, 进一步拓展其在有机功能材料领域的应用范围. 在深入探讨螺芴基骨架的合成方法时, 不难发现, 这一领域蕴藏着巨大的研究潜力. 同时, 我们也清晰地认识到, 当前这一领域所面临的问题和挑战仍不容小觑, 需要持续不断地探索和突破.
(Zhao, C.)