官能团迁移(FGM)是有机合成化学中的重要策 略[1-3], 其中, 自由基介导的官能团迁移方法发展尤为迅速, 通过瞬时生成的自由基中间体实现官能团在分子骨架上的远距离转移, 在过去数十年来持续受到广泛关注, 并得到深入探索. 此类反应的显著优势在于其突破了传统反应对空间位阻和键解离能的严格限制. 近年来发展快速的氰基、芳基及酰基等多类官能团迁移反 应[4-12], 为复杂分子的后期结构修饰提供了新的合成可能性.
在多种官能团迁移机制中, 由氢原子转移(HAT)触发的迁移路径近年来得到了快速发展[312-13]. HAT过程能够直接从惰性的C(sp3)—H键中攫取氢原子, 避免了传统C(sp3)—H官能化需要的多步预活化, 因而具有优异的原子经济性和步骤经济性, 有望为复杂天然产物及药物分子的直接结构修饰提供简洁且高效的策略[8].
早期的HAT反应通常依赖严苛条件, 包括高温、强氧化剂或自由基引发体系[如偶氮二异丁腈(AIBN)/ Bu3SnH][14-15], 限制了其在复杂分子合成中的应用. 同时, 一些经典策略利用紫外光促进烷氧自由基形成, 通过HAT实现C(sp3)—H官能化, 但常受到官能团兼容性差、易产生副反应等问题的制约[16-17].
进入21世纪后, 伴随自由基反应机理研究的深化和温和条件下自由基生成方法的发展, 涉及HAT的策略进入了新的快速进展阶段[18]. 朱晨团队[19-25]在该领域做出了一系列突破性贡献. 然而, C(sp3)—H键的固有化学惰性、较高的键解离能以及脂肪链上不同C(sp3)—H键键能相近的特点, 使得反应的位点选择性控制仍面临重大挑战[26-27]. 因此, 实现高效、选择性优良的HAT过程仍是有机化学领域的核心难点之一. 为解决这一问题, 研究者不断开发新的调控策略[28-30].
过去几十年间, 研究者已发展出多种促进HAT的策略, 包括过渡金属催化、光化学和电化学等多元方 法[31-35]. 尤其是近年来, 随着可见光光催化、亚稳态自由基生成技术和精细温度控制手段的进步, 许多HAT反应已能够在温和条件下进行, 表现出优良的官能团耐受性, 并被成功应用于药物分子的后期修饰, 展现出广阔的应用前景.
截至目前, 该领域已发表多篇代表性综述文献, 为研究者提供了重要的学术参考. Studer等[15]总结了自由基介导的芳基迁移反应, 阐明了其迁移规律与关键反应中间体, 为相关反应机理研究奠定了重要基础; 朱晨课题组[2]聚焦自由基远程官能团迁移(FGM), 从三大维度梳理了官能团迁移特性, 揭示HAT与FGM串联机制; 后期综述中, 该课题组[29]进一步拓展了反应范围, 涵盖不饱和官能团与杂原子迁移反应, 厘清不同迁移路径的适用场景; 2025年, 他们[30]进一步聚焦不对称合成领域, 总结不对称官能团迁移反应; 何川课题组[6]围绕不对称氢原子转移(AHAT), 综述了相关催化体系在自由基还原中的应用, 为HAT介导反应的立体控制提供互补视角. 但现有相关综述性文献多聚焦于单一官能团迁移类型或传统HAT反应体系, 对近年来兴起的可逆HAT调控策略、新型串联反应模式及2024~2025年的突破性研究成果论述较为有限[2,8], 本文将在以上方面展开总结讨论.
总体而言, 本文将重点综述近年来HAT介导的官能团迁移反应的代表性进展, 展示“选择性HAT-可逆HAT”两大核心路径的完整策略框架, 涵盖其反应模式、催化体系、机理特征及其在复杂分子合成中的典型应用. 最后总结当前方法的局限与技术瓶颈, 并展望未来发展方向.
1 通过选择性HAT实现官能团迁移反应
反应以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6为光催化剂、K2S2O8为氧化剂、nBu4NCl为添加剂, 在14 W蓝光LED照射下, 以PhCF3/H2O (V∶V=10∶1)为溶剂, 于室温反应. 反应底物普适性广泛, 可兼容多种含不同官能团的三级醇, 适用于苄基C—H、环已烷环C—H及杂原子邻位C—H等多种类型C(sp3)—H键的杂芳基化, 且杂芳基迁移基团还可拓展为苯并噻唑基、噻唑基和吡啶基等, 产物收率为中等至良好(42%~82%). 产物中的酮基和杂芳基可进一步转化为酯、烷基或甲酰基等官能团, 还能实现杂芳基的连续迁移.
机理研究推测, 光催化剂经氧化淬灭生成Ir4⁺物种, 通过PCET过程从三级醇1攫取质子与电子生成烷氧基自由基1-Ⅰ; 该自由基经高选择性1,5-HAT生成远程碳中心自由基1-Ⅱ, 随后发生分子内杂芳基迁移, 最终得到杂芳基化产物2. 同位素效应(KIE)实验证实, HAT过程为反应决速步, 密度泛函理论(DFT)计算得到的反应活性趋势与C—H键解离能(BDE)顺序(一级<二级/苄基<三级)一致, 交叉实验表明, 杂芳基迁移为分子内过程. 对照实验表明, 无可见光、光催化剂或氧化剂时反应无法发生, 低氧化电位光催化剂亦不能有效促进反应, 进一步支持该光催化自由基机理.
与Scheme 1反应相比, 该反应添加了四丁基氯化铵(TBAC)作为相转移催化剂, 其他条件基本不变. 底物兼容性较好, 在多反应位点存在时, 优先发生γ-C—H键氰化(1,5-HAT动力学更有利), 产物收率良好(最高82%). 在机理研究中发现, 氰醇3与硫酸盐共轭碱相互作用, 降低了O—H键氧化能垒, 通过PCET过程生成烷氧基自由基3-Ⅰ; 该自由基经高选择性HAT生成远程碳中心自由基3-Ⅱ, 随后发生分子内氰基迁移, 且未伴随β-C—C键断裂或Norrish II型裂解. 反应同时涉及光催化Ir3⁺/Ir3⁺*/Ir4⁺循环与过硫酸盐介导的链反应两条PCET路径, 硫酸盐自由基阴离子攫取氰醇羟基氢生成烷氧基自由基的路径也有可能发生.
机理研究表明, AIBN引发TTMSS生成硅自由基, 攫取磺酸盐底物16中的碘原子形成芳基自由基16-Ⅰ; 该芳基自由基经高选择性1,7-HAT生成远程碳中心自由基16-Ⅱ, 随后发生分子内芳基从硫到碳的迁移反应, 经还原和脱除一分子二氧化硫得到γ-芳基醇17. DFT计算证实, 1,7-HAT的活化能低于其他位点迁移, 主导区域选择性; 二级C—H键芳基化的立体选择性由芳基迁移过程中的椅式环己二烯基自由基过渡态控制, 非对映选择性良好至优异. 对照实验表明, 一级醇底物因刚性不足导致HAT和芳基迁移速率减慢, 无法实现远程芳基化, 仅得到脱碘氢化产物, 进一步支持该自由基机理.
在机理研究方面, 作者指出, 在方法A中, 光催化剂fac-Ir(ppy)3在蓝光照射下生成激发态Ir(ppy)3*, 其通过单电子转移还原邻碘芳基磺酰胺底物18, 同时自身被氧化为四价铱物种. 随后生成的芳基自由基18-Ⅰ发生选择性的1,6-氢原子转移(1,6-HAT), 由被攫氢位点形成的碳自由基18-Ⅱ进一步进攻芳基, 经历1,4-芳基迁移并伴随一分子二氧化硫的脱除. 最终生成的酰胺基自由基18-Ⅳ从溶剂中攫取氢原子, 生成目标产物19. 值得注意的是, 相关研究表明, 在方法A体系中, 碳酸根自由基阴离子可能参与了关键的电子转移过程.
相比之下, 方法B为无催化剂体系, 在254 nm紫外光照射下即可实现反应, 无需额外催化剂或添加剂, 进一步体现了该策略在反应条件上的灵活性.
该方法表现出良好的底物通用性, 可从多种丙炔醇和芳基重氮四氟硼酸盐出发, 以中等至良好的分离产率(21%~77%)获得一系列(E)-乙烯基砜产物, 涵盖含甲氧基、卤素、酯基或三氟甲基等官能团的结构骨架. 此外, 该合成策略具有良好的扩展性, 可进行克级规模制备, 且所得乙烯基砜作为有机合成中的多功能中间体, 可参与亲核加成、自由基加成及环加成等多种转化, 在复杂分子合成中具有潜在应用价值.
机理上, 芳基重氮四氟硼酸盐21与亚硫酸氢钠原位生成芳基磺酰自由基, 该自由基与丙炔醇20中的炔基发生加成形成乙烯基自由基中间体20-Ⅰ; 随后经1,5-HAT过程攫取远程C(sp3)—H键的氢原子, 生成碳中心自由基并伴随着分子内乙烯基迁移; 最终碳中心自由基20-Ⅳ被过量的芳基重氮四氟硼酸盐氧化为碳正离子20-Ⅴ, 经脱质子后生成乙烯基砜产物22. 而以叔丁基二甲基硅基(TBS)保护的丙炔醇为底物的实验表明, 反应通过乙烯基自由基而非传统的烷氧基自由基引发HAT的过程, 排除了羟基参与自由基生成的途径, 使反应不再依赖羟基作为自由基源, 从而在底物结构、位点选择性、反应条件与官能团兼容性上获得极大灵活性, 为远程C(sp3)—H官能化提供了更通用、更温和的策略. 而在无催化剂、无氮气保护或改变溶剂条件下反应效率显著下降, 则证实了最优反应条件对反应顺利进行的重要性.
该方法能够通过自由基级联过程实现远程C(sp3)—H键活化与烯烃的精准双官能化, 规避了传统方法中多步反应的繁琐操作, 为构建季碳中心提供了简洁高效的合成途径. 反应表现出良好的底物普适性, 且可实现普瑞巴林和塞来昔布等药物衍生物的后期修饰, 部分产物表现出中等非对映选择性(最高d.r. 1.4∶1).
机理研究显示, 在Cu(phen)Cl2催化剂与NaHCO3的协同作用下, 经单电子转移(SET)过程还原N-氟磺酰胺23生成磺酰胺自由基中间体23-Ⅰ. 自由基23-Ⅰ通过分子内1,5-HAT过程选择性攫取δ-位C(sp3)—H键的氢原子, 形成碳中心自由基23-Ⅱ; 随后与活化烯烃24发生分子间自由基加成, 生成新的自由基中间体23-Ⅲ, 进而发生分子内5-ipso-环化反应, 经1,4-芳基迁移与脱磺酰化过程构建C(sp2)—C(sp3)键, 最终通过氢原子攫取生成目标产物25. 进一步研究表明, 铜催化剂与碱的协同作用是反应顺利进行的关键, 无光催化剂或碱存在时反应无法发生, 从动力学层面阐明了, 该反应高区域选择性的本质来源.
该方法表现出良好的底物通用性, 可从多种亚磺酰基酰胺前体出发, 以44%~78%的分离产率获得一系列α-芳基化酰胺, 涵盖多类具有代表性的结构骨架. 此外, 该合成策略具有良好的扩展性, 所得α-芳基化酰胺可进一步作为多功能中间体, 用于后续官能团转化、杂环骨架构建及药物分子的后期修饰, 凸显了其在复杂分子合成中的潜在应用价值.
机理研究表明(Scheme 8), 在白光照射下, 激发态光催化剂[Ir(dFppy)3]*与自由基前体发生单电子转移(SET), 生成二氟烷基自由基. 该自由基随后与底物中的烯烃发生加成, 形成仲碳中心自由基中间体26-Ⅰ. 随后, 该自由基经1,n-HAT过程(以1,5-HAT为主, 亦可扩展至1,6-HAT)转化为酰胺α位的稳定碳中心自由基26-Ⅱ. 与此同时, 亚磺酰胺手性辅助基通过构象与空间约束, 引导自由基中间体发生立体选择性的亚磺酰基- Smiles重排, 经螺环过渡态并与氧化态光催化剂发生电子转移, 最终生成α-芳基化酰胺产物27, 并再生光催化剂, 从而完成整个催化循环.
为验证上述反应机理, 作者开展了系统的对照与机理实验. 氘标记实验明确证实了1,n-HAT过程的参与; 分子内竞争实验测得动力学同位素效应(KIE)值为4.0, 表明HAT步骤为产物决定步骤, 而非反应速率决定步骤. 此外, 自由基抑制剂的加入显著降低了反应产率, 进一步支持了自由基中间体的关键作用. 溶剂效应研究及光催化剂筛选实验揭示了溶剂乙腈与Ir(dFppy)3之间的良好匹配性对反应效率至关重要; 在无光或无催化剂条件下反应无法进行, 排除了非光催化途径的可能性.
该方法能够有效规避共存N-甲基C—H键的竞争性官能化, 为传统方法难以高效构建的甲基苄胺类化合物提供了一条简洁而高效的合成途径. 反应表现出良好的底物普适性, 不仅适用于多种脲类底物, 而且可实现对多种药物类似物的后期修饰, 包括氟西汀、马普替林和利培酮等代表性药物骨架. 目标产物的分离产率为30%~99%, 环状脲类产物表现出优异的非对映选择性(最高d.r.>20∶1). 此外, 产物中的保护基可通过简单的水解条件脱除, 进一步拓展了该方法在后续合成中的应用潜力.
机理研究表明, 在4-DPAIPN光催化剂与三异丙基硅硫醇(iPr3SiSH)的协同作用下, 经光氧化还原循环与HAT过程生成硫自由基(TIPS-S•••). 该硫自由基能够选择性地攫取脲类底物28中二级或三级α-氨基C(sp3)—H键的氢原子, 形成相对稳定的碳中心自由基中间体28-Ⅰ. 随后, 该自由基与远端芳基发生自由基加成, 经单电子还原形成阴离子中间体28-Ⅲ, 并通过β-断裂过程完成1,4-芳基迁移, 最终经质子化生成目标产物29.
为支持上述反应机理, 作者开展了系统的机理研究, 包括自由基捕获实验、Stern-Volmer 发光猝灭实验以及氘标记实验等. 密度泛函理论(DFT)计算结果表明, 二级/三级α-氨基C—H芳基化过程的整体活化自由能低于竞争性的N-甲基C—H官能化路径, 从热力学层面阐明了该反应优异位点选择性的来源.
反应以fac-Ir(ppy)3为光催化剂、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为碱、nBu4NBr为添加剂, 在18 W蓝光LED照射下, 以甲醇为溶剂, 于室温氩气氛围中反应36 h. 底物普适性广泛, N-(芳基磺酰基)丙烯酰胺可兼容电子给体、电子受体及卤素等取代基, 杂芳基取代底物亦能顺利反应; 1-(邻碘芳基)烷-1-酮的芳环可耐受甲基、甲氧基及氟等取代基, 侧链涵盖直链、支链及环烷基结构, 产物收率中等至良好(50%~71%). 此外, 通过调控反应条件, 还可实现环化产物的高效合成, 进一步拓展了反应的应用场景.
实验机理方面, 光催化剂fac-Ir(ppy)3受光激发后生成激发态物种, 氧化DIPEA生成自由基阳离子与Ir(ppy)3自由基阴离子物种, 自由基阴离子通过光诱导电子转移(PET)过程, 促使底物31中的C—I键断裂, 生成芳基自由基31-Ⅱ; 该芳基自由基经分子内1,5-HAT过程攫取β-C(sp3)—H键的氢原子, 形成烷基自由基中间体31-Ⅲ; 随后31-Ⅲ与N-(芳基磺酰基)丙烯酰胺的碳-碳双键发生分子间自由基加成, 再经5-ipso-环化、1,4-芳基迁移及脱磺酰化过程生成酰胺基自由基30-Ⅲ, 最终通过氢原子攫取得到目标产物32.
机理研究表明, 反应经可见光激发N—SCN键均裂生成砜亚胺自由基33-Ⅰ与SCN自由基, 继而发生分子内 1,5-HAT生成烷基自由基33-Ⅱ; 该自由基经1,4-杂芳基迁移与脱亚砜亚胺得到新烷基自由基33-Ⅳ, 再与芳香杂环发生Minisci加成并芳构化得到产物35. 其中控制实验、开关灯与Stern-Volmer猝灭实验证实反应为光依赖路径, 排除SET与自由基链过程; 紫外-可见吸收与能级计算则表明, 底物可被427 nm光直接激发.
反应以4CzIPN为有机光催化剂、奎宁环为HAT催化剂, 在40 W蓝光LED照射下, 以四氢呋喃(THF)为溶剂, 于室温氩气氛围中进行. 惰性气氛不是必要的, 反应可在空气氛围下实现87%的产率. 底物普适性广泛, 可兼容多种含(杂)芳基/烯基的胺类底物(包括噻吩、呋喃、苯并呋喃、吡咯等杂环及取代苯环、非芳香族烯烃衍生物), 氢硅烷底物涵盖单氢、二氢、三氢硅烷及含不同取代基的芳基/烷基硅烷, 能高效构建季碳中心, 产物收率优异(最高98%), 且该反应不仅可在阳光照射下顺利进行, 还能实现克级规模制备(93%产率). 所得有机硅产物可进一步发生亲核取代、Si—H键氧化及环化等转化, 在材料化学、药物化学及有机合成中具有潜在应用价值.
结合机理研究可以推断, 光催化剂4CzIPN受光激发后, 通过SET氧化奎宁环生成自由基阳离子, 该自由基阳离子与氢硅烷发生HAT生成硅基自由基; 硅基自由基对未活化烯烃36进行加成形成烷基自由基36-Ⅰ,随后分子内进攻(杂)芳基生成新的自由基中间体36-Ⅱ,经C—N键均裂形成氮中心自由基36-Ⅲ, 再与4CzIPN自由基阴离子发生SET反应生成氮阴离子中间体36-Ⅳ, 最终与质子化奎宁环中和得到目标产物38.
机理研究显示, 光催化剂经可见光激发后, 通过氧化过程促使三级醇生成烷氧基自由基中间体39-Ⅰ; 随后经1,4-HAT过程攫取γ-C(sp3)—H键的氢原子, 生成的自由基39-Ⅱ捕获一分子一氧化碳形成酰基自由基中间体39-Ⅲ, 随后发生苯并噻唑的分子内1,4-迁移, 形成新的中间体39-Ⅴ; 中间体39-Ⅴ经氧化生成碳正离子39-Ⅵ, 最终脱质子得到目标产物1,4-二羰基产物40. 对照实验表明, 无光照、无催化剂、无一氧化碳或无水分时反应均无法发生, 证实各组分对反应的必要性; 相转移添加剂nBu4NHSO4对反应效率至关重要, 其他替代试剂难以达到同等效果.
2025年, 叶俊涛课题组[46]以未活化烯烃与含吸电子基的活性亚甲基化合物(如丙二酸二甲酯)为底物, 开发了可见光驱动、喹啉硼烷(QB-1)催化的烷基氰化反应(Scheme 14). 该反应的核心历程为通过光诱导HAT与1,4-氰基迁移, 一步构建两个C—C键. 实验以Ir-1为光催化剂、二叔丁基过氧化物为引发剂, 在25~30 ℃、30W蓝光LED照射下反应48 h, 最优条件下目标产物分离产率达73%; 底物适用范围广, 兼容苄基、酯基和酰胺基等官能团, 药物/天然产物衍生烯烃及多种活性亚甲基化合物均可参与反应, 还实现了6-庚烯腈的1,5-氰基迁移(产率56%). 与朱晨前期工作[20]相比, 该实验聚焦未活化烯烃的双官能化, 无需预官能化自由基前体, 且迁移类型以1,4-氰基迁移为主.
2 通过可逆HAT实现选择性官能团迁移反应
利用HAT策略实现氰基迁移的研究报道相对较少. 2023年, 许言课题组在系统探索官能团精准迁移反应的过程中, 首次建立了一种基于光催化C—H采样策略(或称自由基采样[47], radical sampling)的氰基迁移体系, 实现了普通腈类化合物中氰基(CN)的位点选择性迁移(Scheme 15)[48]. 该方法突破了传统C—H官能化中由键解离能或空间位阻主导的固有位点选择性限制, 成功实现了高选择性的1,4-氰基迁移, 为分子骨架编辑提供了一种全新的合成模式. 该转化过程本质上实现了氰基与未活化C(sp3)—H键之间的直接位置交换, 而不改变分子其余结构单元; 同时, 由于反应过程中不存在额外试剂的消耗, 其理论原子经济性可达100%, 这是传统氰基引入或迁移策略难以实现的.
在反应体系方面, 该反应以十聚钨酸钠(NaDT)或四丁基膦十聚钨酸盐(TBPDT)作为光催化氢原子摄取(HAA)催化剂, 以2,4,6-三异丙基苯硫酚(TRIPSH)作为氢原子供体(HAD), 在365 nm LED光照条件下, 于乙 腈/丙酮混合溶剂中高效进行. 该体系展现出良好的底物兼容性, 适用于线性脂肪族腈、环状腈以及含有复杂碳骨架的腈类化合物.
在官能团耐受性方面, 反应能够兼容卤素、酯基、羟基、硅醚、膦酸酯、杂环(如噻吩)以及多环结构等多种官能团. 此外, 该方法还被成功应用于多种药物类似物及复杂分子的后期修饰, 包括甾体衍生物和肽类化合物, 进一步体现了其在复杂分子中的实用价值与应用潜力.
在最佳条件下, 反应产率最高可达97%, 位点选择性普遍优于20∶1. 所得氰基迁移产物可进一步转化为酰胺、酮、醛和胺等多种官能团, 为生物活性分子和功能分子的后修饰提供了丰富多样的途径.
该反应机理的核心特征在于通过可逆HAT过程实现位点选择性调控. 未进入有效迁移通道的碳自由基可经逆HAT(即氢原子供给, HAD)过程重新转化为起始底物, 从而避免非目标位点的不可逆官能化. 其具体反应路径如下所述: 在光照下, 激发态的NaDT或TBPDT作为HAA催化剂, 对腈类底物中多个未活化C(sp3)—H位点进行非特异性的氢原子夺取, 生成一系列碳中心自由基中间体44-Ⅰ. 随后, 这些碳自由基发生分子内自由基加成, 与氰基形成亚胺基自由基中间体44-Ⅱ. 该加成步骤受到中间体动力学控制, 其中形成五元环中间体44-Ⅱ具有最低的能垒, 因此优先形成对应的五元环亚胺基自由基中间体.
对于未能形成五元环中间体的碳自由基, 则可在氢原子供体TRIPSH的作用下, 经HAD(即逆HAT)过程重新获得氢原子, 并回到原料状态, 从而实现多次自由基生成与回收的动态平衡. 最终, 形成的亚胺基自由基经 β-断裂过程完成氰基迁移, 生成1,4-氰基迁移目标产物45, 并实现催化剂的再生(Scheme 15).
总体而言, 自由基的生成、加成中间体的动力学控制以及逆HAT过程的协同作用, 共同确保了1,4-氰基迁移的高位点选择性, 无需依赖初始C—H键断裂步骤本身的位点选择性.
为验证该机理, 团队开展了多项研究: 氘标记实验证实了可逆HAT的存在, 不同C—H位点的氘原子出现氘交换与重新分布, 支持自由基的可逆生成与淬灭. 对照实验表明, HAA催化剂、HAD催化剂和光照均不可或缺, 缺失HAD催化剂时反应产物杂乱(1,4-和1,5-迁移产物总收率仅20%), 证明逆HAT步骤对选择性的关键作用. 而底物设计实验中, 即使存在HAA更偏好的 C—H位点(如伯碳、苄基碳), 反应仍优先发生1,4-氰基迁移, 证实中间体动力学控制主导选择性. 官能团耐受性实验中, 多种敏感官能团未发生副反应, 排除了自由基非选择性偶联等竞争路径. 尽管该方法在含烯丙基 C—H键的底物中反应复杂, 部分环状底物收率偏低, 但其实现了氰基向常规难以触及的C—H位点迁移, 为远程C—H官能化提供了全新的“先引入-后迁移”策略.
该反应以四丁基铵十聚钨酸盐(TBPDT)作为光催化HAA催化剂, 取代硫酚作为HAD催化剂, 在365 nm LED照射下于乙腈中进行, 表现出良好的底物普适性. 该体系可兼容线性单环及双环骨架的仲、叔烷基硼酸酯底物, 包括由烯烃二硼化、共轭硼化等反应衍生的结构, 并对酮、酯及醚等多种官能团具有良好耐受性. 即便对于含有10种以上不同C(sp3)—H键的复杂底物, 反应仍能在β-C(sp3)—H位点选择性发生硼基迁移, 最高分离收率可达73%, 非对映选择性较低(d.r.≤2∶1). 所得硼基迁移产物可进一步参与偶联、氧化等后续转化, 为分子复杂性与多样性的模块化构建提供了便利途径.
机理研究表明, 该反应遵循“C(sp3)—H键经过HAT形成烷基自由基-中间体动力学控制迁移”的基本模式. 光激发下, TBPDT对底物中多个C(sp3)—H位点进行非特异性的氢原子夺取, 生成一系列烷基自由基中间体; 其中能够通过最低能垒过渡态的自由基优先发生1,2-自由基-硼基重排, 在动力学控制下形成目标中间体. 其余未进入优势迁移通道的自由基则在HAD催化剂作用下, 经逆HAT过程重新生成原料, 实现持续的循环采样. 最终, 中间体经β-断裂完成硼基转位, 并再生催化剂. 氘标记实验明确证实了C—H键断裂的可逆性, DFT计算则验证了1,2-硼基迁移具有最低的活化能垒, 同时表明HAD催化剂可对内/外迁移选择性产生调控作用, 这些结果共同支持了所提出的反应机理.
2026年, 席雨濛课题组[50]亦基于可逆HAT机理, 报道了通过1,2-硼基迁移实现多种官能团位点编辑的相关反应. 该策略通过硼化-硼迁移-官能团转化的串联过程, 实现了形式上的羟基、卤素、羧基和氨基等官能团向相邻C(sp3)—H位点的迁移, 从而获得其位置异构体. 该方法无需定制化底物设计, 对多种官能团具有良好耐受性, 并可有效改变经典硼氢化反应的区域选择性, 在分子多样性与结构编辑领域展现出独特优势.
七元环骨架广泛存在于生物活性化合物与天然产物中, 是药物化学与天然产物合成中的重要结构单元. 然而, 即便是结构相对简单的取代七元环, 其区域可控的精准构建与后期修饰仍面临显著挑战[51]. 与五元环和六元环体系相比, 七元环由于环张力较低但构象柔性更大, 反应路径复杂, 选择性控制困难, 其合成方法学的发展长期相对滞后.
该反应以十聚钨酸钠(NaDT)作为光催化HAA催化剂, 4-氯苯硫酚作为氢原子供体(HAD), 在光照条件下于丙酮/水混合溶剂中进行, 表现出良好的底物普适性. 该体系可兼容多种1,1-二取代酰基环庚烷及β-酮酯衍生物底物, α-位取代基范围广泛, 包括氟、芳基、酯基及炔丙基等; 可迁移的酮羰基片段包含烷基、杂芳基以及各类取代芳基结构, 甚至涵盖奥沙普嗪、布洛芬等药物分子衍生基团. 值得注意的是, 即使对于不含α-取代基或同时存在多个潜在迁移位点的底物, 该反应仍表现出优异的区域选择性(通常>15∶1), 最高分离收率可达93%. 所得1,4-二取代环庚酮产物可进一步通过迭代官能化策略, 实现多样化衍生, 显著提升了该方法的合成灵活性与应用潜力. 该反应还被成功应用于天然产物Rupestine D的后期合成中, 关键步骤收率达到66%, 进一步凸显了该跨环酮基迁移策略在复杂分子合成中的实用价值.
该反应的机理核心延续了“自由基采样”的策略框架. 具体而言, 在光照条件下, 十聚钨酸钠(NaDT)经激发后作为HAA催化剂, 从七元环底物的多个C—H位点非特异性夺取氢原子, 生成一系列烷基自由基中间体. 随后, 其中构型与空间位置最有利的“优势自由基”通过5-exo-trig模式发生分子内自由基羰基加成, 形成氧自由基中间体; 该步骤受动力学控制, 决定了反应的区域选择性. 继而, 该氧自由基48-Ⅱ经β-断裂过程完成酮基迁移, 生成目标产物1,4-二取代产物49. 对于未能进入有效迁移通道的自由基物种, 则可在HAD作用下经历逆HAT, 重新获得氢原子并回到原料状态, 从而实现自由基的循环采样.
多项机理实验与理论计算为上述路径提供了有力支持: 控制实验验证了氧自由基中间体的参与; Hammett相关性研究揭示了自由基羰基加成步骤具有显著的极性特征; 密度泛函理论(DFT)计算进一步表明, 不同迁移通道对应的过渡态能垒存在明显差异, 正是这种能量差异主导了反应的区域选择性.
值得强调的是, 该七元环酮基迁移反应在机理层面与前述氰基迁移和硼基迁移体系具有高度一致性, 均以“HAT-动力学选择-逆HAT回收”为核心特征, 通过HAA/HAD协同循环实现位点选择性的精准控制. 该类反应无需导向基团或位阻调控, 即可实现多种官能团向远程C(sp3)—H位点的高选择性迁移, 系统地完善了可逆HAT介导的官能团迁移反应体系.
总体而言, 这一系列方法从根本上突破了传统C—H官能化依赖初始位点选择性断裂的反应范式, 为复杂分子的模块化编辑提供了可推广的策略框架, 尤其为中等环系(如七元环)化合物的精准官能化开辟了新的研究方向.
3 总结与展望
HAT介导的官能团迁移反应凭借其突出的原子经济性与步骤经济性, 为非活化C(sp3)—H键的选择性官能化提供了全新的反应范式. 该类反应无需传统意义上的底物预活化或导向基团, 即可在温和条件下实现烷烃、天然产物及药物分子的直接结构重塑, 近年来在催化体系设计、反应模式拓展及复杂分子应用等方面均取得了显著进展.
从反应机理与策略层面看, 当前HAT介导的官能团迁移体系主要形成了两类具有代表性的路径: 其一是依赖位点选择性HAT触发的官能团迁移反应, 通过动力学或构象控制实现芳基等官能团的区域与立体选择性转移; 其二是基于可逆HAT的迁移策略, 通过HAA/HAD协同循环对多种潜在自由基进行“动态筛选”, 从而在不依赖导向基团或位阻控制的条件下, 实现官能团向远程C(sp3)—H位点的迁移. 后者突破了传统C—H官能化对初始位点选择性断裂的固有依赖, 代表了该领域在概念层面发展. 催化体系方面, 以十聚钨酸盐为代表的光催化HAT体系因其条件温和、选择性可调及良好的官能团耐受性, 已成为该领域最重要的催化体系, 并被成功应用于药物分子后期修饰与复杂骨架编辑.
尽管如此, HAT介导的官能团迁移反应仍面临若干关键挑战. 首先, 非活化C(sp3)—H键化学惰性强, 不同类型间键解离能差异有限, 使类似环境的不同C(sp3)—H键的精准选择性控制尤为困难. 其次, 可逆HAT介导的反应体系中, HAT过程、官能团迁移步骤及逆HAT循环彼此偶合, 单一因素对选择性的贡献尚难以定量解析. 再次, 当前反应类型还非常有限, 反应应用仍主要集中于中小分子及部分药物骨架的后期修饰, 其在天然产物全合成、同位素标记以及规模化合成中的应用潜力尚有待进一步发掘.
展望未来, 该领域的发展可围绕以下几个方向展开: 其一, 通过开发新型HAT催化剂与精细调控试剂, 提升对一级C(sp3)—H键及构型相近位点的选择性操控能力; 其二, 构建更加高效且多样性的催化体系, 以拓展反应反应类型及其在不同应用场景的适用性; 其三, 推动HAT介导迁移反应在高附加值化学品、手性药物中间体及功能分子构建中的深度应用; 其四, 结合先进光谱技术、瞬态捕获手段与理论计算, 深化对可逆HAT与迁移过程的机理认知, 为理性反应设计提供坚实理论基础. 可以预期, 随着这些问题的逐步解决, HAT介导的官能团迁移反应有望在C(sp3)—H官能化领域中发挥更加广泛的作用, 并推动复杂分子精准编辑策略的发展.
(Zhao, C.)