Research Progress on the Synthesis of Protoberberine Skeleton and Its Anti-inflammatory Activity

doi:10.6023/cjoc202209037

Abstract

The protoberberine alkaloids, exampled by berberine, have abundant biological activities, which show excellent anti-inflammatory effects in a variety of inflammatory diseases such as epilepsy and cardiovascular and cerebrovascular diseases. Due to the challenge in separation and purification of protoberberines from natural resource and intrinsic low bioavailability, many researchers have devoted to the discovery of new total synthesis methods or structural modification. The total synthesis, anti-inflammatory pathway and anti-inflammatory structure-activity relationships of protoberberine skeleton are summarized for the discovery of de novo protoberberine chemotypes with anti-inflammatory activity.

Key words: protoberberine alkaloids, berberine, total synthesis, anti-inflammatory pathway, structure-activity relationships

Cite this article

Xingzhou Liu, Mingjia Yu, Jianhua Liang. Research Progress on the Synthesis of Protoberberine Skeleton and Its Anti-inflammatory Activity[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2023, 43(4): 1325-1340.

Export EndNote|Reference Manager|ProCite|BibTeX|RefWorks

share this article

Fig. & Tab. 18

References 88

[1]	(a) Gaba, S.; Saini, A.; Singh, G.; Monga, V. Biorg. Med. Chem. 2021, 38, 116.
	(b) Grycova, L.; Dostal, J.; Marek, R. Phytochemistry 2007, 68, 150. doi: 10.1016/j.phytochem.2006.10.004
[2]	Zhou, S.-Q.; Tong, R.-B. Chem.-Eur. J. 2016, 22, 7084. doi: 10.1002/chem.201601245
[3]	Soehnlein, O.; Libby, P. Nat. Rev. Drug Discovery 2021, 20, 589. doi: 10.1038/s41573-021-00198-1
[4]	Xanthos, D. N.; Sandkuhler, J. Nat. Rev. Neurosci. 2014, 15, 43. doi: 10.1038/nrn3617
[5]	Leite, C. D. S.; Bonafe, G. A.; Santos, J. C.; Real Martinez, C. A.; Ortega, M. M.; Ribeiro, M. L. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 4121. doi: 10.3390/ijms23084121
[6]	Rohm, T. V.; Meier, D. T.; Olefsky, J. M.; Donath, M. Y. Immunity 2022, 55, 31. doi: 10.1016/j.immuni.2021.12.013
[7]	Lu, Q.-K.; Fu, Y.-F.; Li, H. Pharmacol. Rep. 2022, 74, 297. doi: 10.1007/s43440-021-00348-7
[8]	Haftcheshmeh, S. M.; Abedi, M.; Mashayekhi, K.; Mousavi, M. J.; Navashenaq, J. G.; Mohammadi, A.; Momtazi-Borojeni, A. A. Phytother. Res. 2022, 36, 1216. doi: 10.1002/ptr.7407 pmid: 35142403
[9]	(a) Lin, Z.; Hu, Z.-W.; Qu, X.-D.; Lin, S.-J. Synth. Biol. J. 2021, 2, 716. (in Chinese)
	(林芝, 胡致伟, 瞿旭东, 林双君, 合成生物学, 2021, 2, 716.) doi: 10.12211/2096-8280.2021-058
	(b) Singh, S.; Pathak, N.; Fatima, E.; Negi, A. S. Eur. J. Med. Chem. 2021, 226, 113839. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.113839
[10]	Galanie, S.; Smolke, C. D. Microb. Cell Fact. 2015, 14, 144. doi: 10.1186/s12934-015-0332-3
[11]	Lai, Z.-C.; Wu, R.-K.; Li, J.-M.; Chen, X.; Zeng, L.-W.; Wang, X.; Guo, J.-J.; Zhao, Z.-J.; Sajiki, H.; Cui, S.-L. Nat. Commun. 2022, 13, 435. doi: 10.1038/s41467-022-28088-z
[12]	Duarah, G.; Kaishap, P. P.; Begum, T.; Gogoi, S. Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 654. doi: 10.1002/adsc.201800755
[13]	Chrzanowska, M.; Grajewska, A.; Rozwadowska, M. D. Chem. Rev. 2016, 116, 12369. pmid: 27680197
[14]	(a) Pictet, M.; Gams, A. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1911, 153, 386.
	(b) Buck, J. S.; Davis, R. M. J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 660. doi: 10.1021/ja01365a034
[15]	Kametani, T.; Noguchi, I.; Saito, K.; Kaneda, S. J. Chem. Soc. C 1969, 2036.
[16]	Ma, L.-L.; Seidel, D. Chem.-Eur. J. 2015, 21, 12908. doi: 10.1002/chem.201501667
[17]	Heravi, M. M.; Zadsirjan, V.; Malmir, M. Molecules 2018, 23, 943. doi: 10.3390/molecules23040943
[18]	Mori-Quiroz, L. M.; Hedrick, S. L.; De Los Santos, A. R.; Clift, M. D. Org. Lett. 2018, 20, 4281. doi: 10.1021/acs.orglett.8b01702 pmid: 29952573
[19]	Li, W.-J.; Jiang, M.-F.; Chen, W.-C.; Chen, Y.; Yang, Z.; Tang, P.; Chen, F.-E. J. Org. Chem. 2021, 86, 8143. doi: 10.1021/acs.joc.1c00602
[20]	Colby, D. A.; Bergman, R. G.; Ellman, J. A. Chem. Rev. 2010, 110, 624. doi: 10.1021/cr900005n
[21]	Jayakumar, J.; Cheng, C.-H. Chem.-Eur. J. 2016, 22, 1800. doi: 10.1002/chem.201504378
[22]	Lerchen, A.; Knecht, T.; Koy, M.; Daniliuc, C. G.; Glorius, F. Chem.-Eur. J. 2017, 23, 12149. doi: 10.1002/chem.201702648
[23]	Nie, R.-F.; Lai, R.-Z.; Lv, S.-Y.; Xu, Y.-Y..; Guo, L.; Wang, Q.-T.; Wu, Y. Chem. Commun. 2019, 55, 11418. doi: 10.1039/C9CC05804D
[24]	Zhang, Y.; Yang, Z.-Z.; Guo, L.-M.; Li, W.-J.; Cheng, X.; Wang, X.-L.; Wang, Q.-T.; Hai, L.; Wu, Y. Org. Chem. Front. 2018, 5, 1604. doi: 10.1039/C8QO00193F
[25]	Lv, S.; Nie, R.-F.; Guo, L.-M.; Zheng, Y.; Liu, Y.-Z.; Guo, L.; Wu, Y. Pharmaceutical Fronts 2020, 2, 94.
[26]	Jiang, X.-J.; Zeng, Z.-X.; Hua, Y.-H.; Xu, B.-B.; Shen, Y.; Xiong, J.; Qiu, H.-J.; Wu, Y.-F.; Hu, T.-H.; Zhang, Y.-D. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15585. doi: 10.1021/jacs.0c07680
[27]	Gatland, A. E.; Pilgrim, B. S.; Procopiou, P. A.; Donohoe, T. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 14555. doi: 10.1002/anie.201409164
[28]	Reddy, V.; Jadhav, A. S.; Anand, R. V. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 3732. doi: 10.1039/C4OB02641A
[29]	Lv, J.; Li, Z.-H.; Deng, A.-J.; Qin, H.-L. Org. Biomol. Chem. 2022, 20, 658. doi: 10.1039/D1OB02258J
[30]	Shi, J.; Zhang, X.-Y.; Ma, Z.-J.; Zhang, M.; Sun, F. Molecules 2010, 15, 3556. doi: 10.3390/molecules15053556
[31]	Yu, J.-X.; Zhang, Z.-H.; Zhou, S.-Q.; Zhang, W.; Tong, R.-B. Org. Chem. Front. 2018, 5, 242. doi: 10.1039/C7QO00776K
[32]	Tan, L.-H.; Wang, Y.-F.; Ai, G.-X.; Luo, C.-D.; Chen, H.-B.; Li, C.-L.; Zeng, H.-F.; Xie, J.-H.; Chen, J.-N.; Su, Z.-R. Int. Immunopharmacol. 2019, 75, 105802. doi: 10.1016/j.intimp.2019.105802
[33]	Sen, R.; Baltimore, D. Cell 1986, 47, 921. doi: 10.1016/0092-8674(86)90807-x pmid: 3096580
[34]	Songkiatisak, P.; Rahman, S. M. T.; Aqdas, M.; Sung, M.-H. Immun. Ageing 2022, 19, 20. doi: 10.1186/s12979-022-00277-w pmid: 35581646
[35]	(a) Sharma, A.; Sharma, R.; Kumar, D.; Padwad, Y. Inflammopharmacology 2020, 28, 1053. doi: 10.1007/s10787-018-0548-z
	(b) Li, C.-L.; Tan, L.-H.; Wang, Y.-F.; Luo, C.-D.; Chen, H.-B.; Lu, Q.; Li, Y.-C.; Yang, X.-B.; Chen, J.-N.; Liu, Y.-H.; Xie, J.-H.; Su, Z.-R. Phytomedicine 2019, 52, 272. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.228
	(c) Yu, X.; Yu, S.-L.; Chen, L.; Liu, H.; Zhang, J.; Ge, H.-X.; Zhang, Y.-Y.; Yu, B.-Y.; Kou, J.-P. Biomed. Pharmacother. 2016, 82, 489. doi: 10.1016/j.biopha.2016.05.025
[36]	Gu, L.-P.; Ke, Y.-Y.; Gan, J.-C.; Li, X.-J. Arch. Oral Biol. 2021, 122, 104992. doi: 10.1016/j.archoralbio.2020.104992
[37]	Toldo, S.; Mezzaroma, E.; Buckley, L. F.; Potere, N.; Di Nisio, M.; Biondi-Zoccai, G.; Van Tassell, B. W.; Abbate, A. Pharmacol. Ther. 2022, 236, 108053. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.108053
[38]	(a) He, Y.; Zeng, M. Y.; Yang, D.-H.; Metro, B.; Nunez, G. Nature 2016, 530, 354. doi: 10.1038/nature16959
	(b) Dai, L.-F.; Zhu, L.; Ma, S.-Y.; Liu, J.-Y.; Zhang, M.-Y.; Li, J.-Y.; Luo, Y.; Zhou, X.; Chen, Q.-X.; Wang, L.; Huang, Y.; Chen, Y. Phytomedicine 2022, 101, 154131. doi: 10.1016/j.phymed.2022.154131
[39]	Sarbadhikary, P.; George, B. P.; Abrahamse, H. Molecules 2021, 26, 6238. doi: 10.3390/molecules26206238
[40]	He, Y.; Zeng, M. Y.; Yang, D.-H.; Metro, B.; Nunez, G. Nature 2016, 530, 354. doi: 10.1038/nature16959
[41]	Zeng, Q.-X.; Deng, H.-B.; Li, Y.-H.; Fan, T.-Y.; Liu, Y.; Tang, S.; Wei, W.; Liu, X.-J.; Guo, X.-X.; Jiang, J.-D.; Wang, Y.-X.; Song. D-Q. J. Med. Chem. 2021, 64, 768. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01743
[42]	Mishra, A.; Behura, A.; Kumar, A.; Naik, L.; Swain, A.; Das, M.; Sarangi, S. S.; Dokania, P.; Dirisala, V. R.; Bhutia, S. K.; Mishra, A.; Singh, R.; Dhiman, R. Eur. J. Pharmacol. 2021, 906, 174235. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.174235
[43]	Vivoli, E.; Cappon, A.; Milani, S.; Piombanti, B.; Provenzano, A.; Novo, E.; Masi, A.; Navari, N.; Narducci, R.; Mannaioni, G.; Moneti, G.; Oliveira, C. P.; Parola, M.; Marra, F. Clin. Sci. 2016, 130, 1793. doi: 10.1042/CS20160400
[44]	Chen, J.-Y.; Huang, Y.-L.; Bian, X.-H.; He, Y. Front. Nutr. 2022, 9, 851255. doi: 10.3389/fnut.2022.851255
[45]	Leonard, W. J.; O'shea, J. J. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 293. pmid: 9597132
[46]	Zhu, L.; Gu, P.-Q.; Shen, H. Int. Immunopharmacol. 2019, 68, 242. doi: 10.1016/j.intimp.2018.12.036
[47]	Liu, X.-F.; Zhang, X.-H.; Ye, L.; Yuan, H.-T. Biomed. Pharmacother. 2016, 79, 222. doi: 10.1016/j.biopha.2016.02.015
[48]	Yang, Y.; Wang, Q.; Xie, M.-Y.; Liu, P.; Qi, X.; Liu, X.; Li, Z. Mol. Med. Rep. 2017, 15, 97. doi: 10.3892/mmr.2016.5980 pmid: 27922688
[49]	Yue, M.-F.; Xia, Y.-F.; Shi, C.; Guan, C.-G.; Li, Y.-F.; Liu, R.; Wei, Z.-F.; Dai, Y. FEBS J. 2017, 284, 2786. doi: 10.1111/febs.2017.284.issue-17
[50]	Fan, T.-Y.; Ge, M.-X.; Guo, Z.-H.; He, H.-W.; Zhang, N.; Li, Y.-H.; Song, D.-Q. Molecules 2020, 25, 773. doi: 10.3390/molecules25040773
[51]	Kaser, A.; Lee, A. H.; Franke, A.; Glickman, J. N.; Zeissig, S.; Tilg, H.; Nieuwenhuis, E. E. S.; Higgins, D. E.; Schreiber, S.; Glimcher, L. H.; Blumberg, R. S. Cell 2008, 134, 743. doi: 10.1016/j.cell.2008.07.021
[52]	Zhang, Z.-H.; Wu, L.-Q.; Deng, A.-J.; Yu, J.-Q.; Li, Z.-H.; Zhang, H.-J.; Wang, W.-J.; Qin, H.-L. J. Asian Nat. Prod. Res. 2014, 16, 841. doi: 10.1080/10286020.2014.932778
[53]	Zhang, Z.-H.; Zhang, H.-J.; Deng, A.-J.; Wang, B.; Li, Z.-H.; Liu, Y.; Wu, L.-Q.; Wang, W.-J.; Qin, H.-L. J. Med. Chem. 2015, 58, 7557. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00964
[54]	Zhang, Z.-H.; Deng, A.-J.; Wu, L.-Q.; Fang, L.-H.; Yu, J.-Q.; Li, Z.-H.; Yuan, T.-Y.; Wang, W.-J.; Du, G.-H.; Qin, H.-L. Eur. J. Med. Chem. 2014, 86, 542. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.09.006
[55]	Zhang, Z.-H.; Li, J.; Zhang, H.-J.; Deng, A.-J.; Wu, L.-Q.; Li, Z.-H.; Song, H.-R.; Wang, W.-J.; Qin, H.-L. J. Asian Nat. Prod. Res. 2016, 18, 576. doi: 10.1080/10286020.2016.1171760
[56]	Xie, M.; Zhang, H.-J.; Deng, A.-J.; Wu, L.-Q.; Zhang, Z.-H.; Li, Z.-H.; Wang, W.-J.; Qin, H.-L. J. Nat. Prod. 2016, 79, 775. doi: 10.1021/acs.jnatprod.5b00807
[57]	Song, L.; Zhang, H.-J.; Deng, A.-J.; Li, J.; Li, X.; Li, Z.-H.; Zhang, Z.-H.; Wu, L.-Q.; Wang, S.-Q.; Qin, H.-L. Biorg. Med. Chem. 2018, 26, 2586. doi: 10.1016/j.bmc.2018.04.025
[58]	Li, J.; Zhang, H.-J.; Deng, A.-J.; Li, Z.-H.; Xing, Y.-L.; Wu, L.-Q.; Qin, H.-L. Chem. Biodiversity 2020, 17, e2000265.
[59]	Musa, S.; Thomson, S.; Cowan, M.; Rahman, T. Scand. J. Gastroenterol. 2010, 45, 261. doi: 10.3109/00365520903497098
[60]	Schiesser, S.; Chepliaka, H.; Kollback, J.; Quennesson, T.; Czechtizky, W.; Cox, R. J. J. Med. Chem. 2020, 63, 13076. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01457 pmid: 33112606
[61]	Li, X.; Zhang, H.-J.; Li, Z.-H.; Wu, L.-Q.; Deng, A.-J.; Qin, H.-L. J. Asian Nat. Prod. Res. 2021, 24, 388. doi: 10.1080/10286020.2021.1935895
[62]	Ju, Z. R.; Li, M. L.; Xu, J. D.; Howell, D. C.; Li, Z. Y.; Chen, F. E. Acta Pharm. Sin. B 2022, 12, 2790. doi: 10.1016/j.apsb.2022.01.002
[63]	Pang, Y. N.; Hu, J.; Chai, Y. S.; Wu, H.; Wang, Y. G.; Lei, F.; Xing, D. M.; Du, L. J. J. Chin. Pharm. Sci. 2014, 23, 617.
[64]	Niu, X. F.; Zhang, H. L.; Li, W. F.; Mu, Q. L.; Yao, H.; Wang, Y. Inflammation 2015, 38, 923. doi: 10.1007/s10753-014-0054-4
[65]	Lee, G. E.; Lee, H.-S.; Lee, S. D.; Kim, J.-H.; Kim, W.-K.; Kim, Y.-C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 954. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.11.088
[66]	Lee, G. E.; Lee, W.-G.; Lee, S.-Y.; Lee, C.-R.; Park, C.-S.; Chang, S.; Park, S.-G.; Song, M.-R.; Kim, Y.-C. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011, 252, 192. doi: 10.1016/j.taap.2011.02.009
[67]	Xia, G.-Y.; Fang, D.-J.; Wang, L.-Y.; Xia, H.; Wang, Y.-N.; Shang, H.-C.; Lin, S. Phytochemistry 2022, 194, 113023. doi: 10.1016/j.phytochem.2021.113023
[68]	Huang, M.-Y.; Lin, J.; Huang, Z.-J.; Xu, H.-G.; Hong, J.; Sun, P.-H.; Guo, J.-L.; Chen, W.-M. MedChemComm 2016, 7, 658. doi: 10.1039/C5MD00577A
[69]	Wang, Y.-X.; Liu, L.; Zeng, Q.-X.; Fan, T.-Y.; Jiang, J.-D.; Deng, H.-B.; Song, D.-Q. Molecules 2017, 22, 1257. doi: 10.3390/molecules22081257
[70]	Rutherford, C.; Speirs, C.; Williams, J. J. L.; Ewart, M.-A.; Mancini, S. J.; Hawley, S. A.; Delles, C.; Viollet, B.; Costa-Pereira, A. P.; Baillie, G. S.; Salt, I. P.; Palmer, T. M. Sci. Signaling 2016, 9, 109.
[71]	Zeng, Q.-X.; Zhang, N.; Deng, H.-B.; Song, D.-Q.; Jiang, J.-D.; Wang, Y.-X. Acta Pharm. Sin. 2017, 52, 1895. (in Chinese)
	(曾庆轩, 张娜, 邓洪斌, 宋丹青, 蒋建东, 汪燕翔, 药学学报, 2017, 52, 1895.)
[72]	Liu, Z.-B.; Wang, X.-H.; Zhang, H.; Zhang, S.-S.; Li, Y.-F.; Liu, Y.-F.; Peng, D.-M. Med. Chem. Res. 2017, 26, 672. doi: 10.1007/s00044-017-1787-z
[73]	Jia, D.; Dou, Y.-H.; Li, Z.-W.; Zhou, X.-X.; Gao, Y.; Chen, K.-J.; Cong, W.-H.; Ma, M.; Wu, Z.-Z.; Li, W.-M. Bioorg. Med. Chem. 2020, 28, 115697. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115697
[74]	Cao, H.; Liao, S.-L.; Zhong, W.-J.; Xiao, X.-R.; Zhu, J.-C.; Li, W.-M.; Wu, X.; Feng, Y.-F. Molecules 2017, 22, 1752. doi: 10.3390/molecules22101752
[75]	Li, G.-Y.; Wang, T.; Zhang, X.-Y.; Zhao, S.-R.; Wang, Y.-N.; Wu, J.-H.; Peng, S.-Q.; Zhao, M. Drug Des., Dev. Ther. 2020, 14, 2187.
[76]	Xin, Q.; Bai, B.; Liu, W. Y. Neurochem. Int. 2017, 103, 57. doi: 10.1016/j.neuint.2016.12.021
[77]	Yu, X.-T.; Xu, Y.-F.; Huang, Y.-F.; Qu, C.; Xu, L.-Q.; Su, Z.-R.; Zeng, H.-F.; Zheng, L.; Yi, T.-G.; Li, H.-L.; Chen, J.-P.; Zhang, X.-J. PLoS One 2018, 13, 0194069.
[78]	Lin, G.-S.; Yu, Q.-X.; Xu, L.-Q.; Huang, Z.-W.; Mai, L.-T.; Jiang, L.-Y.; Su, Z.-R.; Xie, J.-H.; Li, Y.-C.; Liu, Y.-H.; Lin, Z.-X.; Chen, J.-N. Eur. J. Pharmacol. 2021, 912, 174592. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.174592
[79]	Zhao, W.-W.; Ge, H.-X.; Liu, K.; Chen, X.-P.; Zhang, J.; Liu, B.-L. Planta Med. 2017, 83, 203. doi: 10.1055/s-0042-110576
[80]	Feng, R.; Shou, J.-W.; Zhao, Z.-X.; He, C.-Y.; Ma, C.; Huang, M.; Fu, J.; Tan, X.-S.; Li, X.-Y.; Wen, B.-Y.; Chen, X.; Yang, X.-Y.; Ren, G.; Lin, Y.; Chen, Y.; You, X.-F.; Wang, Y.; Jiang, J.-D. Sci. Rep. 2015, 5, 12155. doi: 10.1038/srep12155 pmid: 26174047
[81]	Li, C.-L.; Dong, N.; Wu, B.-W; Mo, Z.-M.; Xie, J.-H.; Lu, Q. Phytomedicine 2021, 90, 153631. doi: 10.1016/j.phymed.2021.153631
[82]	Ridker, P. M.; Rifai, N.; Stampfer, M. J.; Hennekens, C. H. Circulation 2000, 101, 1767. doi: 10.1161/01.cir.101.15.1767 pmid: 10769275
[83]	Sheedy, F. J.; Moore, K. J. Nat. Immunol. 2013, 14, 1030.
[84]	Ridker, P. M.; Rifai, N.; Pfeffer, M.; Sacks, F.; Lepage, S.; Braunwald, E. Circulation 2000, 101, 2149. doi: 10.1161/01.cir.101.18.2149 pmid: 10801754
[85]	Feng, M.; Zou, Z.-Y.; Zhou, X.; Hu, Y.-R.; Ma, H.; Xiao, Y.-B.; Li, X.-G.; Ye, X.-L. Int. Immunopharmacol. 2017, 43, 195. doi: S1567-5769(16)30493-3 pmid: 28024280
[86]	Zhang, B.-Y.; Wang, L.-Z.; Ji, X.-N.; Zhang, S.-S.; Sik, A.; Liu, K.-C.; Jin, M. J. Neuroimmune Pharmacol. 2020, 15, 309. doi: 10.1007/s11481-019-09902-w
[87]	Xu, L.; Zhang, Y.-J.; Xue, X.-M.; Liu, J.; Li, Z.-S.; Yang, G.-Y.; Song, Y.; Pan, Y.; Ma, Y.-Y.; Hu, S.-J.; Wen, A.-D.; Jia, Y.-Y.; Rodriguez, L. M.; Tull, M. B.; Benante, K.; Khan, S. A.; Cao, Y.; Jovanovic, B.; Richmond, E.; Umar, A.; Bergan, R.; Wu, K.-C. Cancer Prev. Res. 2020, 13, 117. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0258
[88]	Di Bisceglie, A. M.; Watts, G. F.; Lavin, P.; Yu, M.; Bai, R.; Liu, L. P. Lipids Health Dis. 2020, 19, 239. doi: 10.1186/s12944-020-01406-4 pmid: 33183320

Compound	R²	R³	R⁹	R¹⁰	R¹¹
Berberine (1)	OCH₂O		OCH₃	OCH₃	H
Coptisine (2)	OCH₂O		OCH₂O		H
Palmatine (3)	OCH₃	OCH₃	OCH₃	OCH₃	H
Jatrorrhizine (4)	OCH₃	OH	OCH₃	OCH₃	H
Pseudoberberine (5)	OCH₂O		H	OCH₃	OCH₃
Pseudocoptisine (6)	OCH₂O		H	OCH₂O
Pseudopalmatine (7)	OCH₃	OCH₃	H	OCH₃	OCH₃

Compound	R²	R³	R⁹	R¹⁰	R¹¹
Berberine (1)	OCH₂O		OCH₃	OCH₃	H
Coptisine (2)	OCH₂O		OCH₂O		H
Palmatine (3)	OCH₃	OCH₃	OCH₃	OCH₃	H
Jatrorrhizine (4)	OCH₃	OH	OCH₃	OCH₃	H
Pseudoberberine (5)	OCH₂O		H	OCH₃	OCH₃
Pseudocoptisine (6)	OCH₂O		H	OCH₂O
Pseudopalmatine (7)	OCH₃	OCH₃	H	OCH₃	OCH₃

Compound	EC₅₀/(nmol/L)	Compound	EC₅₀/(nmol/L)
2	79.8	66f	184
60	81.2	67a	283
61	2.25	67b	289
(±)-64	220	67c	119
65a	210	67d	32.5
65b	230	67e	70.8
66a	113	68a	301
66b	346	68b	338
66c	174	68c	340
66d	48.9	69	135
66e	13.2	70	834

Compound	EC₅₀/(nmol/L)	Compound	EC₅₀/(nmol/L)
2	79.8	66f	184
60	81.2	67a	283
61	2.25	67b	289
(±)-64	220	67c	119
65a	210	67d	32.5
65b	230	67e	70.8
66a	113	68a	301
66b	346	68b	338
66c	174	68c	340
66d	48.9	69	135
66e	13.2	70	834

化合物	动物模型	体内效果	文献
61, (±)-64	DSS诱导急性UC小鼠模型	剂量依赖性方式改善结肠炎症状; 61的疗效明显优于阳性对照SASP	[53]
66e, 67d	DSS诱导急性UC小鼠模型	基于体重变化、DAI和CMDI评分、结肠挛缩率以及结肠组织病理变化, 整体疗效66e优于67d优于SASP	[56]
68b, 69	DSS诱导急性UC小鼠模型	69整体疗效与SASP相似, 优于68b	[57]
78	二甲苯诱导耳水肿小鼠模型、甲醛诱导关节炎小鼠模型、乙酸诱导腹膜炎小鼠模型	显著降低小鼠腹腔PGE2和TNF-α的表达和NO的释放; 选择性抑制COX-2的表达, 抑制效力与NS398相当	[64]
85, 86	剪尾诱导损伤炎症斑马鱼模型	在抑制原始巨噬细胞和中性粒细胞的表达和迁移方面比小檗碱更有效; 与NF-κB通路的有关	[68]
90a~90d	二甲苯诱导耳水肿小鼠模型	剂量依赖性方式改善相关症状和降低降低血清中的TNF- α和IL-6水平; 92a和92b优于小檗碱优于92c和92d	[72]
91	DSS诱导结肠炎小鼠模型	结肠SOD水平显著上升, MPO水平下降; 显著降低结肠IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA和蛋白水平; 整体效果优于小檗碱	[73]
93	二甲苯诱导耳水肿小鼠模型	耳肿胀、TNF-α的抑制效果约为阿司匹林的550倍, 优于小檗碱	[75]
76	DSS诱导结肠炎小鼠模型	显著降低TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-4和IL-10	[77]
76	PO/HX诱导高尿酸血症小鼠模型	肾脏IL-6、IL-1β和TNF-α下降52.10%、53.25%和54.09%	[78]
95, 96	二甲苯诱导耳水肿小鼠模型、乙酸诱导血管通透性小鼠模型、角叉菜胶诱导爪水肿小鼠模型	剂量依赖性方式改善相关症状; 98优于小檗碱优于97	[35b]
95	DSS诱导结肠炎小鼠模型	有与小檗碱类似的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17和IFN-γ抑制效果; 整体疗效与AZA相似, 且优于BBR	[81]
97	载脂蛋白E缺陷小鼠(ApoE^－/－)	下调TNF-α和IL-1β水平, 优于小檗碱	[85]
76, 98	戊四唑诱导癫痫斑马鱼模型	显著抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的上调; 抑制巨噬细胞和中性粒细胞向脑部的迁移	[86]

原小檗碱骨架的合成及其抗炎活性研究进展