Application of Nitrile in Drug Design

doi:10.6023/cjoc1202132

Abstract

Nitrile-containing compounds comprise a substantial proportion in the therapeutic drugs. It is an important strategy to introduce nitrile substitute in the small molecule for structure-based medicinal chemistry. The application of nitrile in drug design is reviewed. The nitrile can modulate the physicochemical and pharmacokinetic properties to improve bioavailability, enhance the selectivities and binding affinity to target proteins by hydrogen bond interactions, covalent interactions, polar interactions, and π-π interactions. Meanwhile, the nitrile acts as bioisostere of various functional groups such as carbonyl and halogen groups. In addition, introducing the nitrile to drug molecules can block metabolically labile sites to increase the metabolic stability of drugs.

Key words: nitrile, drug design, lead optimization

Cite this article

Wang Jiang, Liu Hong. Application of Nitrile in Drug Design[J]. Chin. J. Org. Chem., 2012, 32(9): 1643-1652.

Export EndNote|Reference Manager|ProCite|BibTeX|RefWorks

share this article

References

[1] Fleming, F. F.; Yao, L. H.; Ravikumar, P. C.; Funk, L.; Shook, B. C. J. Med. Chem. 2010, 53, 7902.

[2] Augeri, D. J.; Robl, J. A.; Betebenner, D. A.; Magnin, D. R.; Khanna, A.; Robertson, J. G.; Wang, A.; Simpkins, L. M.; Taunk, P.; Huang, Q.; Han, S. P.; Abboa-Offei, B.; Cap, M.; Xin, L.; Tao, L.; Tozzo, E.; Welzel, G. E.; Egan, D. M.; Marcinkeviciene, J.; Chang, S. Y.; Biller, S. A.; Kirby, M. S.; Parker, R. A.; Hamann, L. G. J. Med. Chem. 2005, 48, 5025.

[3] El-Kemary, M.; Organero, J. A.; Douhal, A. J. Med. Chem. 2006, 49, 3086.

[4] Teodori, E.; Dei, S.; Garnier-Suillerot, A.; Gualtieri, F.; Manetti, D.; Martelli, C.; Romanelli, M. N.; Scapecchi, S.; Sudwan, P.; Salerno, M. J. Med. Chem. 2005, 48, 7426.

[5] Pascual, E.; Sivera, F.; Yasothan, U.; Kirkpatrick, P. Nat. Rev. Drug Discovery 2009, 8, 191.

[6] Hughes, C. A.; Robinson, L.; Tseng, A.; MacArthur, R. D. Expert Opin. Pharmacother. 2009, 10, 2445.

[7] Fradet, Y. Expert Rev. Anticancer Ther. 2004, 4, 37.

[8] Bell, I. M. J. Med. Chem. 2004, 47, 1869.

[9] Reid, T. S.; Besse, L. S. Biochemistry 2004, 43, 6877.

[10] Hunt, J. T.; Ding, C. Z.; Batorsky, R.; Bednarz, M.; Bhide, R.; Cho, Y.; Chong, S.; Chao, S.; Gullo-Brown, J.; Guo, P.; Kim, S. K.; Lee, F. Y. F.; Leftheris, K.; Miller, A.; Mitt, T.; Patel, M.; Penhallow, B. A.; Ricca, C.; Rose, W. C.; Schmidt, R. C.; Slusarchyk, W. A.; Vite, G.; Manne, V. J. Med. Chem. 2000, 43, 3587.

[11] Miller, G. H.; Doukas, P. H.; Seydel, J. K. J. Med. Chem. 1972, 15, 700.

[12] Wissner, A.; Berger, D. M.; Boschelli, D. H.; Floyd, J. B.; Greenberger, L. M.; Gruber, B. C.; Johnson, B. D.; Mamuya, N.; Nilakantan, R.; Reich, M. F.; Shen, R.; Tsou, H.; Upelacis, E.; Wang, Y. F.; Wu, B.; Ye, F.; Zhang, N. J. Med. Chem. 2000, 43, 3244.

[13] Rabindran S. K.; Discafani, C. M.; Rosfjord, E. C.; Baxter, M.; Floyd, M. B.; Golas, J.; Hallett, W. A.; Johnson, B. D.; Nilakantan, R.; Overbeek, E.; Reich, M. F.; Shen, R.; Shi, X.; Tsou, H. R.; Wang, Y. F.; Wissner, A. Cancer Res. 2004, 64, 3958.

[14] Lee, Y. J.; Kim, J. H.; Kim, S. K.; Ha, S. J.; Mok, T. S.; Mitsudomi, T.; Cho, B. C. Lung Cancer 2011, 72, 9.

[15] Morphy, R. J. Med. Chem. 2010, 53, 1413.

[16] Gunby, R. H.; Ahmed, S.; Sottocornola, R.; Gasser, M.; Redaelli, S.; Mologni, L.; Tartari, C. J.; Belloni, V.; Gambacorti-Passerini, C.; Scapozza, L. J. Med. Chem. 2006, 49, 5759.

[17] Hughes, C. A.; Robinson, L.; Tseng, A.; MacArthur, R. D. Expert Opin. Pharmacother. 2009, 10, 2445.

[18] Das, K.; Clark, A. D. Jr.; Lewi, P. J.; Heeres, J.; De Jonge, M. R.; Koymans, L. M. H.; Vinkers, H. M.; Daeyaert, F.; Ludovici, D. W.; Kukla, M. J.; De Corte, B.; Kavash, R. W.; Ho, C. Y.; Ye, H.; Lichtenstein, M. A.; Andries, K.; Pauwels, R.; de B閠hune, M. P.; Boyer, P. L.; Clark, P.; Hughes, S. H.; Janssen, P. A. J.; Arnold, E. J. Med. Chem. 2004, 47, 2550.

[19] Nuttall, J. P.; Thake, D. C.; Lewis, M. G.; Ferkany, J. W.; Romano, J. W.; Mitchnick, M. A. Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52, 909.

[20] De Clercq, E. Expert Opin. Emerging Drugs 2005, 10, 241.

[21] Pascual, E.; Sivera, F.; Yasothan, U.; Kirkpatrick, P. Nat. Rev. Drug Discovery 2009, 8, 191.

[22] Okamoto, K.; Eger, B. T.; Nishino, T.; Kondo, S.; Pai, E. F.; Nishino, T. J. Biol. Chem. 2003, 278, 1848.

[23] Sato, T.; Ashizawa, N.; Matsumoto, K.; Iwanaga, T.; Nakamura, H.; Inoue, T.; Nagata, O. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 6225.

[24] Okamoto, K.; Matsumoto, K.; Hille, R.; Eger, B. T.; Pai, E. F.; Nishino, T. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004, 101, 7931.

[25] Teno, N.; Miyake, T.; Ehara, T.; Irie, O.; Sakaki, J.; Ohmori, O.; Gunji, H.; Matsuura, N.; Masuya, K.; Hitomi, Y.; Nonomura, K.; Horiuchi, M.; Gohda, K.; Iwasaki, A.; Umemura, I.; Tada, S.; Kometani, M.; Iwasaki, G.; Cowan-Jacob, S. W.; Missbach, M.; Lattmann, R.; Betschart, C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6096.

[26] Augeri, D. J.; Robl, J. A.; Betebenner, D. A.; Magnin, D. R.; Khanna, A.; Robertson, J. G.; Wang, A.; Simpkins, L. M.; Taunk, P.; Huang, Q.; Han, S.-P.; Abboa-Offei, B.; Cap, M.; Xin, L.; Tao, L.; Tozzo, E.; Welzel, G. E.; Egan, D. M.; Marcinkeviciene, J.; Chang, S. Y.; Biller, S. A.; Kirby, M. S.; Parker, R. A.; Hamann, L. G. J. Med. Chem. 2005, 48, 5025.

[27] Villhauer, E. B.; Brinkman, J. A.; Naderi, G. B.; Burkey, B. F.; Dunning, B. E.; Prasad, K.; Mangold, B. L.; Russel, M. E.; Hughes, T. E. J. Med. Chem. 2003, 46, 2774.

[28] Ristic, S.; Byiers, S.; Foley, J.; Holmes, D. Diabetes, Obes. Metab. 2005, 6, 692.

[29] He, H.; Tran, P.; Yin, H.; Smith, H.; Batard, Y.; Wang, L.; Einolf, H.; Gu, H.; Mangold, J. B.; Fischer, V.; Howard, D. Drug Metab. Dispos. 2009, 37, 536.

[30] Cooper-DeHoff, R. M.; Handberg, E. M.; Mancia, G.; Zhou, Q.; Champion, A.; Legler, U. F.; Pepine, C. J. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2009, 7, 1329.

[31] Cheng, R. C. K.; Tikhonov, D. B.; Zhorov, B. S. J. Biol. Chem. 2009, 284, 28332.

[32] Christensen, S.; Guider, A.; Forster, C. J.; Gleason, J. G.; Bender, P. E.; Karpinski, J. M.; Dewolf, W. E.; Barnette, M. S.; Underwood, D. C.; Griswold, D. E.; Cieslinski, L. B.; Burman, M.; Bochnowicz, S.; Osborn, R. R.; Manning, C. D.; Grous, M.; Hillegas, L. M.; Bartus, J. O.; Ryan, M. D.; Eggleston, D. S.; Haltiwanger, R. C.; Torphy, T. J. J. Med. Chem. 1998, 41, 821.

[33] Card, G. L.; England, B. P.; Suzuki, Y.; Fong, D.; Powell, B.; Lee, B.; Luu, C.; Tabrizizad, M.; Gillette, S.; Ibrahim, P. N.; Artis, D. R.; Bollag, G.; Milburn, M. V.; Kim, S.-H.; Schlessinger, J.; Zhang, K. Y. J. Structure 2004, 12, 2233.

[34] Sheng, C.; Miao, Z.; Ji, H.; Yao, J.; Wang, W.; Che, X.; Dong, G.; Lv, J.; Guo, W.; Zhang, W. Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53, 3487.

[35] Browne, L. J.; Gude, C.; Rodriguez, H.; Steele, R. E.; Bhatnager, A. J. Med. Chem. 1991, 34, 725.

[36] Bhatnagar, A. S. Breast Cancer Res. Treat. 2007, 105, 7.

[37] Parkkinen, T.; Nevanen, T. K.; Koivula, A.; Rouvinen, J. J. Med. Chem. 2000, 43, 581.

[38] Parkkinen, T.; Nevanen, T. K.; Koivula, A.; Rouvinen, J. J. Mol. Biol. 2006, 357, 471.

[39] Gao, W.; Bohl, C. E.; Dalton, J. T. Chem. Rev. 2005, 105, 3352.

[40] Bohl, C. E.; Gao, W.; Miller, D. D.; Bell, C. E.; Dalton, J. T. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005, 102, 6201.

[41] Kern, J. C.; Terefenko, E.; Trybulski, E.; Berrodin, T. J.; Cohen, J.; Winneker, R. C.; Yudt, M. R.; Zhang, Z.; Zhu, Y.; Zhang, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 6666.

[42] Zhou, H. B.; Lee, J. H.; Mayne, C. G.; Carlson, K. E.; Katzenellenbogen, J. A. J. Med. Chem. 2010, 53, 3349.

[43] Fensome, A.; Bender, R.; Chopra, R.; Cohen, J.; Collins, M. A.; Hudak, V.; Malakian, K.; Lockhead, S.; Olland, A.; Svenson, K.; Terefenko, E. A.; Unwalla, R. J.; Wilhelm, J. M.; Wolfrom, S.; Zhu, Y.; Zhang, Z.; Zhang, P.; Winneker, R. C.; Wrobel, J. J. Med. Chem. 2005, 48, 5092.

[44] Hannon, J. D.; Housmans, P. R. Adv. Cardiovasc. Pharmacol. 2008, 1.

[45] Mizushige, K.; Ueda, T.; Yukiiri, K.; Suzuki, H. Cardiovasc. Drug. Rev. 2002, 20, 163.

[46] Wojtczak, A.; Luft, J. R.; Cody, V. J. Biol. Chem. 1993, 268, 6202.

[47] Heinirich, T.; Böttcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. J. Med. Chem. 2004, 47, 4684.

[48] Madsen, P.; Ling, A.; Plewe, M.; Sams, C. K.; Knudsen, L. B.; Sidelmann, U. G.; Ynddal, L.; Brand, C. L.; Andersen, B.; Murphy, D.; Teng, M.; Truesdale, L.; Kiel, D.; May, J.; Kuki, A.; Shi, S.; Johnson, M. D.; Teston, K. A.; Feng, J.; Lakis, J.; Anderes, K.; Gregor, V.; Lau, J. J. Med. Chem. 2002, 45, 5755.

[49] Mowbray, C. E.; Corbau, R.; Hawes, M.; Jones, L. H.; Mills, J. E.; Perros, M.; Selby, M. D.; Stupple, P. A.; Webster, R.; Wood, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5603.

[50] Mowbray, C. E; Burt, C.; Corbau, R.; Gayton, S.; Hawes, M.; Perros, M.; Tran, I.; Price, D. A; Quinton, F. J.; Selby, M. D.; Stupple, P. A.; Webster, R.; Wood, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5857.

[51] Leeson, P. D.; Springthorpe, B. Nat. Rev. Drug Discovery 2007, 6, 881.

氰基在药物分子设计中的应用