自由基-极性交叉转化反应在天然产物全合成中的研究进展

自由基-极性交叉转化(RPCO)是一类链接自由基中间体和离子型中间体的串联反应, 因此可以一步构建多根化学键, 进而快速提高分子复杂度. 近几十年来, 已有多个课题组利用RPCO为关键反应, 完成萜类、生物碱、木脂素和甾体等天然产物的全合成. 但目前, 与此类反应相关的综述却鲜有报道. 将RPCO反应分为还原型、氧化型以及氧化还原中性型三类, 并按照此分类逐一介绍了RPCO反应在天然产物全合成中的应用.

关键词： 天然产物全合成 ; 自由基化学 ; 串联反应 ; 自由基-极性交叉转化

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龙涛 , 何述钟 , 李超 . 自由基-极性交叉转化反应在天然产物全合成中的研究进展[J]. 有机化学, 2025 , 45(3) : 748 -763 . DOI: 10.6023/cjoc202410003

Tao Long , Shuzhong He , Chao Li . Research Progress on the Radical-Polar Crossover Reaction in Total Synthesis of Natural Products[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2025 , 45(3) : 748 -763 . DOI: 10.6023/cjoc202410003

Abstract

Radical-polar crossover (RPCO) reactions are a class of cascade transformations that link radical and ionic intermediates, enabling the formation of multiple chemical bonds in a single step and thereby facilitating rapid increases in molecular complexity. Over the past few decades, a number of research groups have utilized RPCO reactions as key steps in the total synthesis of natural products, including terpenoids, alkaloids, lignans, and steroids. Despite these advances, compre- hensive reviews focusing on RPCO reactions remain limited. Applications of RPCO reactions in the total synthesis of natural products are systematically highlighted according to three categories: reduction type, oxidation type, and redox neutral type.

Key words： total synthesis of natural product ; radical chemistry ; cascade reaction ; radical-polar crossover

天然产物作为自然界动植物、微生物等的代谢产物, 在调节多种生物的生理功能方面发挥着巨大作用. 随着越来越多的天然产物及其功能被发现, 它们与人类健康之间的联系也越发密切. 但许多药用天然产物在自然界的含量有限, 后期成药需要深入全面的化学修饰改造, 所以开发高效的化学全合成手段显得越发重要. 自由基反应便是一类重要的合成方法, 它具有高反应活性的同时还拥有卓越的官能团耐受性, 这些特点使其受到合成化学家的广泛关注, 并在天然产物全合成领域取得了广泛的应用^[1]. 但长期以来, 自由基反应与极性反应的连接却经常被人们忽视.

近年来, 为了拓宽自由基反应的应用, 以及为天然产物寻求更高效的合成方法, 科学家们将自由基反应与极性反应相结合, 得到一种新的反应模式^[2], 被称为自由基-极性交叉转化(简称为RPCO). RPCO反应包括自由基反应、自由基-离子转化及离子反应三个具体过程. 在天然产物全合成中, 这些过程通常和双键的双官能团化联用, 进而实现一步构建多根化学键, 从而极大地提高了全合成的经济性.

据统计, 在天然产物全合成中, RPCO反应大致可以分为还原型、氧化型和氧化还原中性型三类(Scheme 1): 在自由基引发剂的作用下底物R-Y转化为自由基, 与烯烃加成后生成新的自由基中间体, 该中间体如果被还原成碳负离子即为还原型RPCO, 可被亲电试剂俘获给出产物; 而新自由基若被氧化生成碳正离子中间体则是氧化型的RPCO, 可与亲核试剂反应给出产物; 第三种类型虽涉及氧化还原过程, 但对底物来说获得电子与失去电子完全抵消, 所以称为氧化还原中性的RPCO.

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摘要

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Abstract

图式1 三种类型的RPCO反应

图1 一些利用RPCO反应合成的代表性天然产物

1 还原型RPCO反应在全合成中的研究进展

1.1 Castle课题组对acutumine的合成

图式2 Castle课题组利用还原型RPCO构建季碳

图式3 Castle课题组利用还原型RPCO实现acutumine的全合成

1.2 Pronin课题组对nodulisporic acid C的合成

图式4 Pronin课题组利用还原型RPCO实现nodulisporic acid C的全合成

1.3 Pronin课题组对forskolin的合成

图式5 Pronin课题组利用还原型RPCO实现forskolin的全合成

1.4 Pronin课题组对quassin的合成

图式6 Pronin课题组利用还原型RPCO实现quassin的全合成

1.5 李超课题组对11个ent-kauran型和beyerane型二萜的合成

图式7 李超课题组利用还原型RPCO构建双环[3.2.1]辛烷

图式8 李超课题组利用还原型RPCO实现11个二萜化合物的全合成

1.6 李超课题组对macrocalyxoformins A, B和ludongnin C的合成

图式9 李超课题组利用还原型RPCO实现marcocalyxoformin B的全合成

2 氧化型RPCO反应在全合成中的研究进展

2.1 Paquette课题组对14-epiupial的合成

图式10 Paquette课题组利用氧化型RPCO实现14-epiupial的全合成

2.2 Heretsch课题组对spirochensilides A, B和abifarine B的合成

图式11 Heretsch课题组利用氧化型RPCO实现abifarine B的全合成

图式12 Heretsch课题组利用氧化型RPCO实现spirochensilide A/B的全合成

3 氧化还原中性型RPCO反应在全合成中的研究进展

3.1 Murphy课题组对aspidospermidine的合成

图式13 Murphy课题组利用氧化还原中性型RPCO实现aspidospermidine的全合成

3.2 Sartillo-Piscil课题组对cephalosporolides E和F的合成

图式14 Sartillo-Piscill课题组利用氧化还原中性型RPCO实现cephalosporolide E/F的全合成

3.3 Lumb课题组对四个二苯并环辛二烯型木脂素的合成

图式15 Lumb课题组利用氧化还原中性型RPCO实现4个DBCOD的全合成

4 结论

参考文献