含脲砌块的4-氨基喹唑啉衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

doi:10.6023/cjoc201903062

有机化学 ›› 2019, Vol. 39 ›› Issue (10): 2875-2881.DOI: 10.6023/cjoc201903062 上一篇下一篇

研究论文

含脲砌块的4-氨基喹唑啉衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

李二冬^a^d, 孟娅琪^a^d, 张路野^a^b, 张洋^a^b, 王继宽^a^b, 张丹青^a^b, 宋攀攀^b^c, 辛景超^b^c, 栗娜^b^c, 郑甲信^a^d, 可钰^a^b^c^d^*(), 刘宏民^a^b^c^d^*(), 张秋荣^a^b^c^d^*()

a 郑州大学药学院郑州 450001
b 新药创制与药物安全性评价河南省协同创新中心郑州 450001
c 河南省药物质量评价重点实验室郑州 450001
d 教育部药物制备关键技术重点实验室郑州 450001

收稿日期:2019-03-27 修回日期:2019-05-20 发布日期:2019-06-03
通讯作者: 可钰,刘宏民,张秋荣 E-mail:ky@zzu.edu.cn;liuhm@zzu.edu.cn;zqr409@yeah.net
基金资助:
国家自然科学基金(81430085);河南省自然科学基金(182300410321);河南省科技厅(No. 182102310249)

Design, Synthesis and Antitumor Activity Evaluation of 4-Aminoquinazoline Derivatives Containing Urea Moiety

Li, Erdong^a^d, Meng, Yaqi^a^d, Zhang, Luye^a^b, Zhang, Yang^a^b, Wang, Jikuan^a^b, Zhang, Danqing^a^b, Song, Panpan^b^c, Xin, Jingchao^b^c, Li, Na^b^c, Zheng, Jiaxin^a^d, Ke, Yu^a^b^c^d^*(), Liu, Hongmin^a^b^c^d^*(), Zhang, Qiurong^a^b^c^d^*()

a School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001
b Collaborative Innovation Center of New Drug Research and Safety Evaluation, Zhengzhou 450001
c Key Laboratory of Henan Province for Drug Quality and Evaluation, Zhengzhou 450001
d Key Laboratory of Technology of Drug Preparation (Zhengzhou University), Ministry of Education, Zhengzhou 450001

Received:2019-03-27 Revised:2019-05-20 Published:2019-06-03
Contact: Ke, Yu,Liu, Hongmin,Zhang, Qiurong E-mail:ky@zzu.edu.cn;liuhm@zzu.edu.cn;zqr409@yeah.net
Supported by:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China(81430085);the Natural Science Foundation of Henan Province(182300410321);the Technology Department Project of Henan Province(No. 182102310249)

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摘要/Abstract

为了寻找新的具有靶向治疗作用的抗肿瘤药物, 设计并合成了一系列新型的含脲砌块的4-氨基喹唑啉类衍生物, 并采用噻唑蓝(MTT)法测定目标化合物对MCF-7(人乳腺癌细胞)、MGC-803(人胃癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)、A549(人肺癌细胞)四种肿瘤细胞的抗肿瘤活性. 结果显示大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性, 其中2-((4-((3,4,5-三甲氧基苯基)-氨基)喹唑啉-2-基)-硫代)-N-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基)乙酰胺(10p)对MGC-803、SW620和A549三种细胞显示出最好的抗肿瘤活性, IC₅₀值分别为(7.02±0.46)、(6.00±0.78)和(7.04±1.11) μmol?L ^–1, 其抗肿瘤活性和阳性对照品吉非替尼相当. 分子对接结果显示, 化合物10p能与EGFR很好地结合, 有可能成为潜在的抗肿瘤药物.

关键词: 脲砌块, 4-氨基喹唑啉, 合成, 抗肿瘤活性

In order to find new anti-tumor drugs with targeted therapeutic effect, a series of novel 4-aminoquinazoline derivatives bearing urea moiety were designed, synthesized and evaluated for antitumor activity against four human cancer cell lines of MCF-7, MGC-803, SW620 and A549 using methyl thiazolyl tetrazolium (MTT) assay. Most of the target compounds exhibited excellent anti-tumor activity against the four human tumor cell lines. Among them, 2-((4-((3,4,5-trimethoxyphenyl)- amino)quinazolin-2-yl)-thio)-N-((3,4,5-trimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide (10p) showed the best antitumor activity against MGC-803, SW620 and A549 cancer cell lines with IC₅₀ values of (7.02±0.46), (6.00±0.78) and (7.04±1.11) μmol? L ^–1, respectively. Its activity was comparable to the positive control of gefitinib. Molecular docking showed that compound 10p could bind well with EGFR, suggesting that it could be a potential antitumor agent.

Key words: urea moiety, 4-aminoquinazoline, synthesis, antitumor activity

引用此文

李二冬, 孟娅琪, 张路野, 张洋, 王继宽, 张丹青, 宋攀攀, 辛景超, 栗娜, 郑甲信, 可钰, 刘宏民, 张秋荣. 含脲砌块的4-氨基喹唑啉衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2019, 39(10): 2875-2881.

Li, Erdong, Meng, Yaqi, Zhang, Luye, Zhang, Yang, Wang, Jikuan, Zhang, Danqing, Song, Panpan, Xin, Jingchao, Li, Na, Zheng, Jiaxin, Ke, Yu, Liu, Hongmin, Zhang, Qiurong. Design, Synthesis and Antitumor Activity Evaluation of 4-Aminoquinazoline Derivatives Containing Urea Moiety[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(10): 2875-2881.

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	( 栗娜, 辛景超, 马启胜, 李二冬, 孟娅琪, 包崇男, 杨鹏, 宋攀攀, 崔飞, 陈鹏举, 顾一飞, 赵培荣, 可钰, 刘宏民, 张秋荣 , 有机化学, 2018, 38, 665.) doi: 10.6023/cjoc201709030
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	( 宋攀攀, 崔飞, 栗娜, 辛景超, 马启胜, 孟祥川, 王超杰, 曹钦坡, 顾一飞, 可钰, 刘宏民, 张秋荣 , 有机化学, 2017, 35, 1633.) doi: 10.1002/cjoc.v35.10
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	( 孟祥川, 栗娜, 李二冬, 常通航, 刘梦, 柳晴怡, 袁文娟, 张晴晴, 张钰, 周智玉, 宋攀攀, 刘宏民, 张秋荣, 有机化学, 2018, 38, 3063.) doi: 10.6023/cjoc201805015
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Compd.	R	IC₅₀^a/(μmol?L^–1)
Compd.	R	MCF-7	MGC-803	SW620	A549
8	—	17.23±0.85	18.02±0.98	23.25±1.91	25.67±1.78
9	—	18.83±1.07	26.40±1.42	22.02±1.54	25.19±1.20
10a	4-Cl	20.21±1.02	21.31±1.71	11.44±1.06	13.15±1.52
10b	3-Cl	18.04±1.04	17.34±1.48	8.22±0.95	10.76±1.31
10c	2-Cl	10.28±1.25	7.61±0.93	7.66±0.91	8.07±1.02
10d	4-F	25.21±1.35	27.09±1.32	29.89±1.16	21.54±1.93
10e	3-F	20.21±1.42	15.09±1.30	13.68±1.59	14.08±1.08
10f	2-F	15.02±1.21	16.27±1.03	19.92±1.12	18.76±1.94
10g	4-Br	>50	31.05±1.82	35.67±1.24	>50
10h	3-Br	>50	29.48±1.67	39.73±1.43	>50
10i	2-Br	16.24±1.46	17.24±1.51	22.23±0.97	23.20±1.96
10j	4-CH₃	>50	>50	>50	>50
10k	3-CH₃	21.06±1.45	23.82±1.80	>50	24.89±1.07
10l	2-CH₃	10.84±1.03	8.09±1.37	8.38±1.12	16.73±1.81
10m	4-OCH₃	>50	>50	>50	>50
10n	3-OCH₃	17.02±1.36	9.71±0.98	12.16±1.00	20.11±1.95
10o	2-OCH₃	7.88±0.84	5.90±0.69	7.45±0.82	7.92±1.44
10p	3,4,5-(OCH₃)₃	7.62±0.63	7.02±0.46	6.00±0.78	7.04±1.11
10q	H	27.05±1.62	25.07±1.96	15.51±1.13	>50
10r	3-Cl-4-F	25.51±1.35	20.08±1.31	34.53±1.21	14.64±1.27
Gefitinib^b	—	7.34±0.86	8.82±0.63	10.79±0.69	9.28±1.00

Compd.	R	IC₅₀^a/(μmol?L^–1)
Compd.	R	MCF-7	MGC-803	SW620	A549
8	—	17.23±0.85	18.02±0.98	23.25±1.91	25.67±1.78
9	—	18.83±1.07	26.40±1.42	22.02±1.54	25.19±1.20
10a	4-Cl	20.21±1.02	21.31±1.71	11.44±1.06	13.15±1.52
10b	3-Cl	18.04±1.04	17.34±1.48	8.22±0.95	10.76±1.31
10c	2-Cl	10.28±1.25	7.61±0.93	7.66±0.91	8.07±1.02
10d	4-F	25.21±1.35	27.09±1.32	29.89±1.16	21.54±1.93
10e	3-F	20.21±1.42	15.09±1.30	13.68±1.59	14.08±1.08
10f	2-F	15.02±1.21	16.27±1.03	19.92±1.12	18.76±1.94
10g	4-Br	>50	31.05±1.82	35.67±1.24	>50
10h	3-Br	>50	29.48±1.67	39.73±1.43	>50
10i	2-Br	16.24±1.46	17.24±1.51	22.23±0.97	23.20±1.96
10j	4-CH₃	>50	>50	>50	>50
10k	3-CH₃	21.06±1.45	23.82±1.80	>50	24.89±1.07
10l	2-CH₃	10.84±1.03	8.09±1.37	8.38±1.12	16.73±1.81
10m	4-OCH₃	>50	>50	>50	>50
10n	3-OCH₃	17.02±1.36	9.71±0.98	12.16±1.00	20.11±1.95
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10q	H	27.05±1.62	25.07±1.96	15.51±1.13	>50
10r	3-Cl-4-F	25.51±1.35	20.08±1.31	34.53±1.21	14.64±1.27
Gefitinib^b	—	7.34±0.86	8.82±0.63	10.79±0.69	9.28±1.00

含脲砌块的4-氨基喹唑啉衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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