新型有机硫(硒)替加氟衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

doi:10.6023/cjoc202012047

有机化学 ›› 2021, Vol. 41 ›› Issue (7): 2723-2734.DOI: 10.6023/cjoc202012047 上一篇下一篇

研究论文

新型有机硫(硒)替加氟衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

李宁波^a^,^b^,^c^,^*(), 续立^a, 马榕^a, 范琪^a, 李波^b, 乔洁^a^,^b, 郭睿^a^,^c^,^*(), 许新华^d

a 山西医科大学生物化学与分子生物学教研室山西太原 030001
b 山西医科大学医用化学教研室山西太原 030001
c 山西医科大学细胞生理学教育部重点实验室山西太原 030001
d 湖南大学化学化工学院长沙 410082

收稿日期:2020-12-28 修回日期:2021-03-30 发布日期:2021-04-16
通讯作者: 李宁波, 郭睿
基金资助:
国家自然科学基金(21802093); 山西省高等学校科技创新(2019L0408); 山西医科大学博士启动基金(03201501)

Synthesis and Antitumor Activities of Novel Organic Sulfur (Selenium) Tegafur Derivatives

Ningbo Li^a^,^b^,^c(), Li Xu^a, Rong Ma^a, Qi Fan^a, Bo Li^b, Jie Qiao^a^,^b, Rui Guo^a^,^c(), Xinhua Xu^d

a Department of Biochemistry and Molecular Biology, Shanxi Medical University, Taiyuan, Shanxi 030001
b Department of Chemistry, Shanxi Medical University, Taiyuan, Shanxi 030001
c Key Laboratory of Cellular Physiology, Shanxi Medical University, Ministry of Education, Taiyuan, Shanxi 030001
d College of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan University, Changsha 410082

Received:2020-12-28 Revised:2021-03-30 Published:2021-04-16
Contact: Ningbo Li, Rui Guo
Supported by:
National Natural Science Foundation of China(21802093); Scientific and Technological Innovation Programs of Higher Education Institutions in Shanxi Province(2019L0408); PhD Start-up Foundation of Shanxi Medical University(03201501)

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摘要/Abstract

以替加氟为原料, 与氯代烷基醇反应生成中间体N-羟烷基替加氟; 然后与对甲苯磺酰氯反应制得替加氟烷基磺酸酯;在双核钛全氟丁基磺酸配合物/锌粉催化体系下, 替加氟烷基磺酸酯与二芳基二硫(硒)醚反应,较高产率得到一系列新型芳基(N³-替加氟烷基)硫(硒)醚衍生物. 其结构通过¹H NMR,¹³H NMR和HRMS确认. 对目标化合物进行了关于结肠癌细胞HCT116和胃癌细胞SGC-7901的体外抗肿瘤活性测试. 结果表明, 绝大多数目标化合物比替加氟的抗肿瘤活性高. DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole)对HCT116细胞染色实验及流式细胞仪定量检测实验表明, 替加氟衍生物可通过诱导细胞凋亡而抑制细胞生长. 此外, 有机硫(硒)替加氟衍生物作用于正常人胚胎肾细胞HEK 293的毒性比替加氟低.

关键词: 替加氟, 二芳基二硫(硒)醚, 不对称硫(硒)醚, 抗肿瘤活性, 细胞凋亡

Tegafur, as a raw material, reacted with chloroalkyl alcohols to give the intermediateN-hydroxyalkyl tegafur, then which reacted withp-toluenesulfonyl chloride to obtain tegafluoroalkyl sulfonate. A series of novel aryl (N³-tegafluoroalkyl) thio- and seleno-ether derivatives were efficiently synthesized by the reaction of tegafluoroalkyl sulfonate with diaryl disulfides or diselenides under binuclear titanium(IV) salophen perfluorobutanesulfonate/zinc catalytic system. Their structures of the target products were confirmed by¹H NMR,¹³C NMR and HRMS. Their antitumor activities were evaluated by colorectal carcinoma HCT116 cells and gastric carcinoma SGC-7901 cells. The preliminary bioassay results showed that most target compounds had more antitumor activities than tegafur. Moreover, HCT116 cells staining experiments (DAPI) and quantitative determination by flow cytometry indicated that the growth inhibition was associated with the induction of apoptosis. In addition, organic sulfur (selenium) tegafur derivatives had lower toxicity than tegafur on human embryonic kidney HEK 293 cells.

Key words: tegafur, diaryl disulfides (diselenides), unsymmetrical sulfides (selenides), antitumor activity, apoptosis

引用此文

李宁波, 续立, 马榕, 范琪, 李波, 乔洁, 郭睿, 许新华. 新型有机硫(硒)替加氟衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2021, 41(7): 2723-2734.

Ningbo Li, Li Xu, Rong Ma, Qi Fan, Bo Li, Jie Qiao, Rui Guo, Xinhua Xu. Synthesis and Antitumor Activities of Novel Organic Sulfur (Selenium) Tegafur Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2021, 41(7): 2723-2734.

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图/表 8

图式1. N3修饰的替加氟衍生物的合成

Scheme 1. Synthesis of N3-modified tegafur derivatives

图式2. 芳基(N3-替加氟烷基)硫(硒)醚衍生物的合成

Scheme 2. Synthesis of aryl (N3-tegafluoroalkyl)thio- and seleno-ethers derivatives

Entry	Cat./mol%	Zn dust/ mmol	Solvent	Time/h	Yield^b/%
1	5	0	THF	12	0
2	0	1	THF	12	0
3	5	1	THF	4	82
4	5	1.2	THF	4	94
5	7	1.2	THF	4	93
6	5	1.5	THF	4	94
6	5	1.2	THF	1	94
7	5	1.2	THF	0.5	73
8	5	1.2	CH₃CN	1	72
9	5	1.2	CH₂Cl₂	1	47
10	5	1.2	DMF	1	68
11	5	1.2	Toluene	1	26

表1. 催化剂剂量、温度、时间和溶剂对反应的影响a

Table 1. Influence of catalyst dosage, temperature, time and solvent to the reaction

表2. (N3-替加氟烷基)硫(硒)醚衍生物的合成

Table 2. Synthesis of aryl (N3-tegafluoroalkyl) thio- and seleno-ethers derivativesa,b

Compd.	IC₅₀+SD/(μmol•L^–1)
Compd.	HCT-116	SGC-7901
Tegafur	861.13±15.34	1000.42±10.89
5a	518.74±4.38	610.82±6.86
5b	223.15±2.09	445.23±4.70
5c	389.53±3.79	398.80±4.52
5d	217.06±1.74	242.16±2.10
5e	994.99±4.57	883.61±1.69
5f	176.72±3.16	265.08±2.68
5g	447.89±3.94	458.44±3.15
5h	1058.44±6.91	501.28±7.84
5i	246.49±12.71	238.43±1.53
5j	729.13±3.75	348.14±6.50
5k	142.07±7.77	240.11±4.66
5l	224.91±4.88	274.50±3.32
5m	252.36±3.88	290.93±6.12
5n	308.94±5.90	258.75±2.19
5o	601.26±5.80	1115.76±4.05
5p	428.59±3.78	744.04±2.73
5q	352.59±2.62	771.33±5.50
5r	290.06±3.49	604.25±4.03
5s	135.34±1.88	226.97±3.86
5t	392.60±2.03	405.85±3.91
5u	239.64±2.40	235.93±4.34
5v	223.40±2.97	197.35±2.16
5w	224.85±4.32	230.69±3.62
5x	200.62±2.92	247.33±3.43
5y	198.56±3.30	335.06±5.65

表3. 替加氟衍生物抗肿瘤活性a

Table 3. Antitumor activities of tegafur derivatives

图3. 化合物5k处理HCT116细胞的DAPI染色实验

Figure 3. DAPI staining experiment on HCT116 cells treated with compound 5k

图4. 流式细胞术检测化合物5k诱导HCT116细胞凋亡的影响

Figure 4. Effect of compound 5k on HCT116 cell apoptosis by flow cytometry

图5. (a)在不同浓度下化合物5k和替加氟作用于HEK293细胞的抑制率, 及(b)有机硫(硒)替加氟衍生物对HEK 293细胞的抑制率(200 μg/mL)

Figure 5. (a) Inhibition rate of compounds 5k and tegafur on HEK293 cells at different concentrations, and (b) inhibition rate of organic sulfur (selenium) tegafur derivative on HEK 293 cells (200 μg/mL)

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Synthesis and Antitumor Activities of Novel Organic Sulfur (Selenium) Tegafur Derivatives

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