氟原子在药物分子设计中的应用

摘要/Abstract

含氟药物在临床治疗药物中占有相当比重. 将氟原子或含氟基团引入到小分子药物中, 是药物化学结构改造的重要研究策略之一. 综述了氟原子在药物分子设计中的应用, 氟原子或含氟基团的引入可以调节药物小分子的物理化学特性, 改变小分子的药代动力学性质, 提高药物的生物利用度|通过影响化合物的构象, 增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性|通过阻断易代谢位点进而提高药物代谢稳定性等.

关键词: 氟, 药物设计, 结构优化

Fluorinated compounds comprise a substantial proportion in the therapeutic drugs. It is an important strategy to introduce fluorine and fluorinated substitutes in the small molecule for structure-based medicinal chemistry. They can modulate the physicochemical and pharmacokinetic properties to improve bioavailability, alter the conformation of a molecule to enhance the selectivities and binding affinity to target proteins, and block metabolically labile sites to increase the metabolic stability of drugs.

Key words: fluorine, drug design, lead optimization

引用此文

王江, 柳红. 氟原子在药物分子设计中的应用[J]. 有机化学, 2011, 31(11): 1785-1798.

WANG Jiang, LIU Hong. Fluorine in Medicinal Chemistry[J]. Chin. J. Org. Chem., 2011, 31(11): 1785-1798.

导出引用 EndNote|Reference Manager|ProCite|BibTeX|RefWorks

分享此文

参考文献

References

1 Hagmann, W. K. J. Med. Chem. 2008, 51, 4359.

2 Purser, S.; Moore, P. R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320.

3 Kirk, K. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 1013.

4 Isanbor, C.; Ohagan, D. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 303.

5 Müller, K.; Faeh, C.; Diederich, F. Science 2007, 317, 1881.

6 Kirk, K. L. Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 305.

7 Bohm, H. J.; Banner, D.; Bendels, S.; Kansy, M.; Kuhn, B.; Muller, K.; Obst-Sander, U.; Stahl, M. Chem. Bio. Chem. 2004, 5, 637.

8 Ma, J.-A.; Cahard, D. Chem. Rev. 2004, 104, 6119.

9 Heidelberger, C.; Chaudhuri, N. K.; Danneberg, P.; Mooren, D.; Griesbach, L.; Duschinsky, R.; Schnitzer, R. J.; Pleven, E.; Scheiner, J. Nature 1957, 179, 663.

10 Ojima, I. Chem. Bio. Chem. 2004, 5, 628.

11 Hughes, B. Nat. Rev. Drug. Discov. 2010, 9, 89.

12 Plosker, G. L.; Perry, C. M.; Goa, K. L. Pharmacoeconomics 2001, 19, 421.

13 Nelson, J. M.; Chiller, T. M.; Powers, J. H.; Angulo, F. J. Clin. Infect. Dis. 2007, 44, 977.

14 Hanayama, R.; Shimizu, H.; Nakagami, H.; Osako, M. K.; Makino, H.; Kunugiza, Y.; Tomita, T.; Tsukamoto, I.; Yoshikawa, H.; Rakugi, H.; Morishita, R. Int. J. Mol. Med. 2009, 23, 581.

15 Wu, W.; Sigmond, J.; Peters, G. J.; Borch, R. F. J. Med. Chem. 2007, 50, 3743.

16 Clader, J. W. J. Med. Chem. 2004, 47, 1.

17 Rosenblum, S. B.; Huynh, T.; Afonso, A.; Davis, H. R., Jr.; Yumibe, N.; Clader, J. W.; Burnett, D. A. J. Med. Chem. 1998, 41, 973.

18 Chandrasekar, P. H.; Cutright, J.; Manavathu, E. J. Antimicrob. Chemother. 2000, 45, 673.

19 Wong, D. T.; Bymaster, F. P.; Engleman, E. A. Life. Sci. 1995, 57, 411.

20 Laszlo, R.; Menzel, K. A.; Bentz, K.; Schreiner, B.; Kettering, K.; Eick, C.; Schreieck, J. Life. Sci. 2010, 87, 507.

21 Penning, T. D.; Talley, J. J.; Bertenshaw, S. R.; Carter, J. S.; Collins, P. W.; Docter, S.; Graneto, M. J.; Lee, L. F.; Malecha, J. W.; Miyashiro, J. M.; Rogers, R. S.; Rogier, D. J.; Yu, S. S.; AndersonGd; Burton, E. G.; Cogburn, J. N.; Gregory, S. A.; Koboldt, C. M.; Perkins, W. E.; Seibert, K.; Veenhuizen, A. W.; Zhang, Y. Y.; Isakson, P. C. J. Med. Chem. 1997, 40, 1347.

22 Nathalie Chauret; Daniel Guay; Chun Li; Stephen Day; Jose′ Silva; Marc Blouin; Yves Ducharme; Yergey, J. A.; Nicoll-Griffith, D. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2149.

23 Guay, D.; Hamel, P.; Blouin, M.; Brideau, C.; Chan, C. C.; Chauret, N.; Ducharme, Y.; Huang, Z.; Mario, G.; Jones, T. R.; Larliberté, F.; Masson, P.; MaAuliffe, M.; Piechuta, H.; Silva, J.; Young, R. N.; Girard, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1457.

24 Ladizinski, B.; Shannon, E. J.; Sanchez, M. R.; Levis, W. R. J. Drugs. Dermatol. 2010, 9, 814.

25 Contino-Pepin, C.; Parat, A.; Patinote, C.; Roscoe, W. A.; Karlik, S. J.; Pucci, B. Chem. Med. Chem. 2010.

26 Yoshio Takeuchi; Tomoki Shiragami; Kenichi Kimura; Emiko Suzuki; Shibata, N. Org. Lett. 1999, 1, 1571.

27 Blandino, G.; Lo Bue, A. M.; Milazzo, I.; Nicolosi, D. V.; Cali, G.; Cannavo, V.; Rossetti, B. J. Chemother. 2004, 16, 151.

28 Schlosser, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 110, 1496.

29 Jensen, H. H.; Lyngbye, L.; Jensen, A.; Mikael, B. Chem. Eur. J. 2002, 8, 1218.

30 Gooseman, N. E. J.; O'Hagan, D.; Slawin, A. M. Z.; Teale, A. M.; Tozer, D. J.; Young, R. J. Chem. Commun. 2006, 3190.

31 David C. Lankin; Nizal S. Chandrakumar; Shashidhar N. Rao; Dale P. Spangler; Snyder, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3356.

32 Rowley, M.; Hallett, D. J.; Goodacre, S.; Moyes, C.; Crawforth, J.; Sparey, T. J.; Patel, S.; Marwood, R.; Thomas, S.; Hitzel, L.; O'Connor, D.; Szeto, N.; Castro, J. L.; Hutson, P. H.; MacLeod, A. M. J. Med. Chem. 2001, 44, 1603.

33 van Niel, M. B.; Collins, I.; Beer, M. S.; Broughton, H. B.; Cheng, S. K.; Goodacre, S. C.; Heald, A.; Locker, K. L.; MacLeod, A. M.; Morrison, D.; Moyes, C. R.; O'Connor, D.; Pike, A.; Rowley, M.; Russell, M. G.; Sohal, B.; Stanton, J. A.; Thomas, S.; Verrier, H.; Watt, A. P.; Castro, J. L. J. Med. Chem. 1999, 42, 2087.

34 Jacobs, R. T.; Bernstein, P. R.; Cronk, L. A.; Vacek, E. P.; Newcomb, L. F.; Aharony, D.; Buckner, C. K.; Kusner, E. J. J. Med. Chem. 1994, 37, 1282.

35 Biffinger, J. C.; Kim, H. W.; DiMagno, S. G. Chem. Bio. Chem 2004, 5, 622.

36 Durley, R. C.; Grapperhaus, M. L.; Hickory, B. S.; Massa, M. A.; Wang, J. L.; Spangler, D. P.; Mischke, D. A.; Parnas, B. L.; Fobian, Y. M.; Rath, N. P.; Honda, D. D.; Zeng, M.; Connolly, D. T.; Heuvelman, D. M.; Witherbee, B. J.; Melton, M. A.; Glenn, K. C.; Krul, E. S.; Smith, M. E.; Sikorski, J. A. J. Med. Chem. 2002, 45, 3891.

37 Mark A. Massa; Dale P. Spangler; Richard C. Durley; Brian S. Hickory; Daniel T. Connolly; Bryan J. Witherbee; Smith, M. E.; Sikorski, J. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1625.

38 Myers, A. G.; Barbay, J. K.; Zhong, B. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7207.

39 Muller, N. J. Pharm. Sci. 1986, 75, 987.

40 Domagala, J. M.; Hanna, L. D.; Heifetz, C. L.; Hutt, M. P.; Mich, T. F.; Sanchez, J. P.; Solomon, M. J. Med. Chem. 1986, 29, 394.

41 Koga, H.; Itoh, A.; Murayama, S.; Suzue, S.; Irikura, T. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358.

42 Istvan, E. S.; Deisenhofer, J. Science 2001, 292, 1160.

43 Kim, D.; Wang, L.; Beconi, M.; Eiermann, G. J.; Fisher, M. H.; He, H.; Hickey, G. J.; Kowalchick, J. E.; Leiting, B.; Lyons, K.; Marsilio, F.; McCann, M. E.; Patel, R. A.; Petrov, A.; Scapin, G.; Patel, S. B.; Roy, R. S.; Wu, J. K.; Wyvratt, M. J.; Zhang, B. B.; Zhu, L.; Thornberry, N. A.; Weber, A. E. J. Med. Chem. 2005, 48, 141.

44 T., N. A.; W., A. E. Curr. Top. Med. Chem. 2007, 7, 557.

45 Olsen, J. A.; Banner, D. W.; Seiler, P.; Obst Sander, U.; D'Arcy, A.; Stihle, M.; Müller, K.; Diederich, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2507.

[1]	夏登鹏, 罗锦昀, 何林, 蔡志华, 杜广芬. 氮杂环卡宾催化的五氟苯基硫醚的合成[J]. 有机化学, 2024, 44(2): 622-630.
[2]	李洋, 董亚楠, 李跃辉. 经由N-硼基酰胺中间体的酰胺高效转化合成腈类化合物[J]. 有机化学, 2024, 44(2): 638-643.
[3]	金玉坤, 任保轶, 梁福顺. 可见光介导的三氟甲基的选择性C－F键断裂及其在偕二氟类化合物合成中的应用[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 85-110.
[4]	马翠云, 罗海澜, 张福华, 郭丹, 陈树兴, 王飞. 3-Pyrrolyl BODIPY的绿色生物合成、光物理性质及应用研究[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 216-223.
[5]	文思, 丁宇浩, 田青于, 葛进, 程国林. 铑(III)催化苯甲亚胺酸乙酯和CF₃-亚胺氧锍叶立德C—H 活化/环化反应合成CF₃-1H-苯并[de][1,8]萘吡啶[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 291-300.
[6]	朱传涛, 王松, 赵一凡, Herdewijn Piet, 刘丰五. 新型2,2'-缩水-L-苏糖嘧啶膦酸核苷的合成[J]. 有机化学, 2023, 43(9): 3167-3173.
[7]	马虎, 黄丹凤, 王克虎, 唐朵朵, 冯杨, 任园园, 王君娇, 胡雨来. 3-(三氟甲基)吡唑类化合物的合成[J]. 有机化学, 2023, 43(9): 3257-3267.
[8]	陈祖佳, 宇世伟, 周永军, 李焕清, 邱琪雯, 李妙欣, 汪朝阳. BF₃•OEt₂作为催化剂与合成子在有机合成中的应用进展[J]. 有机化学, 2023, 43(9): 3107-3118.
[9]	岁丹丹, 岑南楠, 龚若蕖, 陈阳, 陈文博. 无支持电解质条件下连续流电化学合成三氟甲基化氧化吲哚[J]. 有机化学, 2023, 43(9): 3239-3245.
[10]	冯莹珂, 王贺, 崔梦行, 孙然, 王欣, 陈阳, 李蕾. 可见光诱导的新型官能化芳基异腈化合物的二氟烷基化环化反应[J]. 有机化学, 2023, 43(8): 2913-2925.
[11]	安大列, 包志鹏, 吴小锋. 含碳氟类底物参与的羰基化反应研究进展[J]. 有机化学, 2023, 43(7): 2304-2312.
[12]	赵小龙, 郭亮武, 李宇晴, 冉启元, 吴会慧, 张祯, 苏瀛鹏, 周鹏鑫, 燕娜. 大Stokes位移的近红外氟硼二吡咯(BODIPY)荧光探针应用于生物体中Na₂S₂O₄的检测[J]. 有机化学, 2023, 43(7): 2484-2491.
[13]	陆晓雨, 孙晓梅, 钮亚琴, 王俊超, 殷文婧, 高梦婷, 刘孜, 韦正桓, 陶庭骅. 铜催化氟代丙烯酸与氧杂吖丙啶的脱羧交叉偶联反应[J]. 有机化学, 2023, 43(6): 2110-2119.
[14]	田维娜, 徐亮, 韦玉, 李鹏飞. 异喹啉-3-羧酸根螯合的B,B-二芳基四配位硼络合物的合成[J]. 有机化学, 2023, 43(5): 1792-1798.
[15]	顾秋予, 彭天宇, 薄明成, 汪义丰. 硼自由基促进的三氟乙酰胺选择性脱单氟和双氟氘代反应[J]. 有机化学, 2023, 43(5): 1832-1842.