新颖3，4-二氢-苯并[b]氧杂(艹卓)-5（2H）-酮类化合物的合成以及蛋白酪氨酸激酶抑制活性研究

doi:10.6023/cjoc201611005

有机化学 ›› 2017, Vol. 37 ›› Issue (6): 1463-1472.DOI: 10.6023/cjoc201611005 上一篇下一篇

研究论文

新颖3，4-二氢-苯并[b]氧杂(艹卓)-5（2H）-酮类化合物的合成以及蛋白酪氨酸激酶抑制活性研究

侯桂革^a,b, 江成世^a,c, 刘红椿^a, 童林江^a, 彭霞^a, 季寅淳^a, 耿美玉^a, 肖伟^d, 龚景旭^a, 郭跃伟^a

a. 中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室上海 201203;
b. 滨州医学院"方剂效应与临床评价"国家中医药管理局重点实验室烟台 264003;
c. 济南大学生物科学与技术学院济南 250022;
d. 江苏康源药业股份有限公司连云港 222001

收稿日期:2016-11-02 修回日期:2017-01-09 发布日期:2017-02-15
通讯作者: 龚景旭,肖伟 E-mail:jxgong@mail.shcnc.ac.cn;wzhzh-nj@163.net
基金资助:
国家自然科学基金（Nos.81520108028，81273430，21402010，21672230，41506187，81302692，41476063，4167060562，8160131016）、国家自然科学基金委员会-山东省人民政府联合资助海洋科学研究中心项目（No.U1406402）、上海市科委基金（Nos.14431901100，15431901000）、新药研究国家重点实验室项目（No.SIMM1501ZZ-03）、中国科学院药物创新研究院自主部署科研（No.CASIMM0120152039）资助项目.

Synthesis and Activity Evaluation of Novel 3,4-Dihydro-benzo[b]-oxazepin-5(2H)-one Derivatives as Protein Kinases Inhibitors

Hou Guige^a,b, Jiang Chengshi^a,c, Liu Hongchun^a, Tong Linjiang^a, Peng Xia^a, Ji Yinchun^a, Geng Meiyu^a, Xiao Wei^d, Gong Jingxu^a, Guo Yuewei^a

a. State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203;
b. Key Laboratory of Prescription Effect and Clinical Evaluation of State Administration of Traditional Chinese Medicine of China, Binzhou Medical University, Yantai 264003;
c. School of Biological Science and Technology, Jinan University, Jinan 250022;
d. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co. Ltd, Lianyungang 222001

Received:2016-11-02 Revised:2017-01-09 Published:2017-02-15
Contact: 10.6023/cjoc201611005 E-mail:jxgong@mail.shcnc.ac.cn;wzhzh-nj@163.net
Supported by:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 81520108028, 81273430, 21402010, 21672230, 41506187, 81302692, 41476063, 4167060562, 8160131016), and the National Natural Science Foundation of China-Shandong Joint Fund for Marine Science Research Centers (No. U1406402), the Shanghai Science and Technology Committee Project (Nos. 14431901100, 15431901000), the State Key Laboratory of Drug Research/Shanghai Institute of Materia Medica Projects (No. SIMM1501ZZ-03), the Institutes for Drug Discovery and Development, Chinese Academy of Sciences (No. CASIMM0120152039).

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1. 新颖3，4-二氢-苯并[b]氧杂(艹卓)-5（2H）-酮类化合物的合成以及蛋白酪氨酸激酶抑制活性研究.PDF(3687KB)

摘要/Abstract

通过合成得到了一系列新颖的苯并[b]氧杂(艹卓)-5（2H）-酮类化合物单晶，结构经¹H NMR，¹³C NMR和HREIMS确证，E-7-[（2，5-二羟基苯基）甲亚基]氨基-3，4-二氢-苯并[b]氧杂(艹卓)-5（2H）-酮（8k）和E-7-[（2，3，4-三羟基苯基）亚基]氨基-3，4-二氢-苯并[b]氧杂(艹卓)-5-（2H）-酮（8n）的结构经单晶X衍射方法进一步确证.系统测试了化合物对蛋白酪氨酸激酶（PTKs），如ErbB1，ErbB2，c-Met，ALK，FGFR1，RET和KDR等的抑制活性，结果表明含有邻苯二酚片段的化合物对蛋白酪氨酸激酶具有显著的抑制活性，其中E-7-[（3，4-二羟基苯基）甲亚基]氨基-3，4-二氢-苯并[b]氧杂(艹卓)-5（2H）-酮（8i）对ErbB1和ErbB2的IC₅₀分别为1.0和0.33 μmol/L，8n对RET的IC₅₀为0.7 μmol/L，7-[（3，4-二羟基苯基）甲基]氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂(艹卓)-5-醇（10b）对ErbB2的IC₅₀为1.02 μmol/L.

关键词: 3, 4-二氢-苯并[b]氧杂(艹卓)-5（2H）-酮, 合成, 蛋白酪氨酸激酶抑制剂, ErbB1, ErbB2

A series of novel 3,4-dihydro-benzo[b]oxazepin-5(2H)-one derivatives were designed and synthesized as potent protein-tyrosine kinases (PTKs, e.g. ErbB1, ErbB2, c-Met, ALK, FGFR1, RET, KDR) inhibitors. All compounds were characterized by NMR and MS. E-7-[(2,5-dihydroxy)phenylmethylene]amino-3,4-dihydro-benzo[b]oxazepin-5(2H)-one (8k) and E-7-[(2,3,4-trihydroxy)phenylmethylene]amino-3,4-dihydro-benzo[b]oxazepin-5(2H)-one (8n) were further characterized by X-ray single-crystal analysis. The synthesized compounds were further tested for their inhibitory activity on PTKs. The results display compounds with catechol-substitution display the most potent inhibitory activities toward PTKs. The IC₅₀ values for E-7-[(3,4-dihydroxy)phenylmethylene]amino-3,4-dihydro-benzo[b]oxazepin-5(2H)-one (8i) against ErbB1, ErbB2 are 1.0 and 0.33 μmol/L, respectively. The IC₅₀ value for 8n against RET is 0.7 μmol/L, while the IC₅₀ value for 7-[(3,4-dihydroxyphenyl)methyl]amino-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxazepin-5-ol (10b) against ErbB2 is 1.02 μmol/L.

Key words: 3,4-dihydro-benzo[b]oxazepin-5(2H)-one derivatives, synthesis, protein-tyrosine kinases inhibitors, ErbB1, ErbB2

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侯桂革, 江成世, 刘红椿, 童林江, 彭霞, 季寅淳, 耿美玉, 肖伟, 龚景旭, 郭跃伟. 新颖3，4-二氢-苯并[b]氧杂(艹卓)-5（2H）-酮类化合物的合成以及蛋白酪氨酸激酶抑制活性研究[J]. 有机化学, 2017, 37(6): 1463-1472.

Hou Guige, Jiang Chengshi, Liu Hongchun, Tong Linjiang, Peng Xia, Ji Yinchun, Geng Meiyu, Xiao Wei, Gong Jingxu, Guo Yuewei. Synthesis and Activity Evaluation of Novel 3,4-Dihydro-benzo[b]-oxazepin-5(2H)-one Derivatives as Protein Kinases Inhibitors[J]. Chin. J. Org. Chem., 2017, 37(6): 1463-1472.

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