2β-Acetoxyferruginol去醋酸基骨架衍生物抑制α-葡萄糖苷酶活性研究

doi:10.6023/cjoc202307027

有机化学 ›› 2024, Vol. 44 ›› Issue (2): 613-621.DOI: 10.6023/cjoc202307027 上一篇下一篇

研究论文

2β-Acetoxyferruginol去醋酸基骨架衍生物抑制α-葡萄糖苷酶活性研究

吴思敏^a, 唐嘉欣^b, 周于佳^c, 徐学涛^a^,^*(), 张昊星^b^,^*(), 王少华^c^,^*()

a 五邑大学生物科技与大健康学院广东江门 529020
b 深圳大学生命与海洋科学学院广东深圳 518060
c 兰州大学药学院兰州 730000

收稿日期:2023-07-31 修回日期:2023-10-10 发布日期:2023-10-23
作者简介:
^† 共同第一作者
基金资助:
广东省教育厅基金(2021KCXTD044); 广东省教育厅基金(2021KTSCX135)

α-Glucosidase Inhibition Research of Derivatives Based on 2β-Acetoxyferruginol Scaffold Excluding Acetic Acid Group

Simin Wu^a, Jiaxin Tang^b, Yujia Zhou^c, Xuetao Xu^a(), Haoxing Zhang^b(), Shaohua Wang^c()

a School of Biotechnology and Health Sciences, Wuyi University, Jiangmen, Guangdong 529020
b College of Life Sciences and Oceanography, Shenzhen University, Shenzhen, Guangdong 518060
c School of Pharmacy, Lanzhou University, Lanzhou 730000

Received:2023-07-31 Revised:2023-10-10 Published:2023-10-23
Contact: * E-mail: wyuchemxxt@126.com; zhang.haoxing@szu.edu.cn; wangshh@lzu.edu.cn
About author:
^† These authors contributed equally to this work.
Supported by:
Funds of Department of Education of Guangdong Province(2021KCXTD044); Funds of Department of Education of Guangdong Province(2021KTSCX135)

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摘要/Abstract

合成了系列2β-acetoxyferruginol去醋酸基骨架衍生物(1~24), 并测定了其α-葡萄糖苷酶抑制活性. 结果表明: 化合物1~24均有较好的α-葡萄糖苷酶抑制作用. 其中(3R,4aS,10aS)-6-羟基-1,1,4-三甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10-八氢邻蒽- 3-基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯(15)抑制α-葡萄糖苷酶活性最强[IC₅₀=(23.91±2.34) μmol/L], 是阿卡波糖抑制活性的23.6倍. 构效关系分析表明三氟甲基的引入更有利于提高化合物的活性. 动力学结果显示化合物15为可逆非竞争性的α-葡萄糖苷酶抑制剂. 3D荧光结果表明化合物15与α-葡萄糖苷酶的结合可改变α-葡萄糖苷酶的构象. 分子对接结果显示化合物15与α-葡萄糖苷酶Asp68, Arg312, Tyr313形成了氢键, 与Phe177和Phe300形成疏水作用.

关键词: 2β-acetoxyferruginol, α-葡萄糖苷酶, 3D荧光, 分子对接

In this study, a series derivatives based on 2β-acetoxyferruginol scaffold excluding acetic acid group (1~24) were synthesized and their inhibitory activities on α-glucosidase were determined. The results showed that all compounds 1~24 had good α-glucosidase inhibitory activities. Among them, (3R,4aS,10aS)-6-hydroxy-1,1,4a-trimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahy- drophenanthren-3-yl 4-(trifluoromethyl)benzoate (15) had the strongest inhibitory activity [IC₅₀=(23.91±2.34) μmol/L], about 23.6-fold more active than acarbose. The structure activity relationship analysis showed that the introduction of trifluoromethyl was more conducive to enhance its activity. The kinetic results showed that compound 15 was a reversible and non competitive α-glucosidase inhibitor. The 3D fluorescence results indicated that the binding of α-glucosidase with compound 15 could change the conformation of α-glucosidase. The molecular docking results showed that compound 15 made hydrogen bonds with Asp68, Arg312, and Tyr313, and formed hydrophobic interactions with Phe177 and Phe300.

Key words: 2β-acetoxyferruginol, α-glucosidase, 3D fluorescence, molecular docking

引用此文

吴思敏, 唐嘉欣, 周于佳, 徐学涛, 张昊星, 王少华. 2β-Acetoxyferruginol去醋酸基骨架衍生物抑制α-葡萄糖苷酶活性研究[J]. 有机化学, 2024, 44(2): 613-621.

Simin Wu, Jiaxin Tang, Yujia Zhou, Xuetao Xu, Haoxing Zhang, Shaohua Wang. α-Glucosidase Inhibition Research of Derivatives Based on 2β-Acetoxyferruginol Scaffold Excluding Acetic Acid Group[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2024, 44(2): 613-621.

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图/表 6

图1. 2β-Acetoxyferruginol和已报道苯甲酸修饰的齐墩果酸衍生物的化学结构

Figure 1. Chemical structure of 2β-acetoxyferruginol and reported oleanolic acid derivatives modified by benzoic acid

图式1. 2β-Acetoxyferruginol去醋酸基骨架衍生物(1~24)的合成路线

Scheme 1. Synthetic route of derivatives based on 2β-acetoxy- ferruginol scaffold excluding acetic acid group (1~24)

Compd.	R	Inhibition rate/% at 32 μmol/L	IC₅₀/(μmol•L^—1)
1	1-Naphthalene	53.2	28.83±1.41
2	2-Naphthalene	50.8	31.15±1.32
3	2-Methoxy	8.9	—
4	3-Methoxy	31.8	—
5	4-Methoxy	34.3	—
6	3,4-Methoxy	30.6	—
7	2-Bromine	47.5	—
8	3-Bromine	30.2	—
9	4-Bromine	53.6	26.64±1.73
10	2-Methyl	43.6	—
11	3-Methyl	43.9	—
12	4-Methyl	32.8	—
13	2-Trifluoromethyl	37.7	—
14	3-Trifluoromethyl	37.2	—
15	4-Trifluoromethyl	58.3	23.91±2.34
16	3,5-Trifluoromethyl	30.6	—
17	3-Cyan	44.3	—
18	4-Cyan	57.8	26.92±1.91
19	2-Fluorine	50.1	31.75±1.86
20	3-Fluorine	45.8	—
21	4-Fluorine	55.8	26.62±1.17
22	2-Chlorine	38.5	—
23	3-Chlorine	40.7	—
24	4-Chlorine	42.9	—
阿卡波糖			564.28±4.68

表1. 2β-Acetoxyferruginol去醋酸基骨架衍生物(1~24)的α-葡萄糖苷酶抑制活性

Table 1. Anti-α-glucosidase activities of derivatives based on 2β-acetoxyferruginol scaffold excluding acetic acid group (1~24)

图2. 化合物15 抑制α-葡萄糖苷酶的动力学

Figure 2. Inhibition kinetic of compound 15 on α-glucosidase (a) Enzyme inhibition kinetic; (b) substrate inhibition kinetic

图3. (a) α-葡萄糖苷酶的3D荧光光谱和(b) α-葡萄糖苷酶-化合物15的3D荧光光谱

Figure 3. (a) 3D fluorescence spectra of α-glucosidase, and (b) 3D fluorescence spectra of α-glucosidase-compound 15

图4. 化合物15与α-葡萄糖苷酶的分子对接

Figure 4. Molecular docking of α-glucosidase and compound 15

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2β-Acetoxyferruginol去醋酸基骨架衍生物抑制α-葡萄糖苷酶活性研究

α-Glucosidase Inhibition Research of Derivatives Based on 2β-Acetoxyferruginol Scaffold Excluding Acetic Acid Group

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