链霉菌CB03234-S中天赐霉素衍生物的发现

doi:10.6023/cjoc202111018

有机化学 ›› 2022, Vol. 42 ›› Issue (4): 1241-1247.DOI: 10.6023/cjoc202111018 上一篇下一篇

研究简报

链霉菌CB03234-S中天赐霉素衍生物的发现

薛露^a^,^b, 张丽花^a^,^b, 张成玉^a, 赵鑫^a, 党伟帆^a, 王昭昕^a^,^b, 王春华^c, 所同川^c, 颜晓晖^a^,^b^,^*()

a 天津中医药大学中医药研究院天津 301617
b 北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室北京 100191
c 天津中医药大学中药制药工程学院天津 301617

收稿日期:2021-11-10 修回日期:2021-12-09 发布日期:2021-12-30
通讯作者: 颜晓晖
基金资助:
国家自然科学基金(81872779); 天然药物及仿生药物国家重点实验室开放基金(K202116)

Discovery of Tiancimycin Congeners from Streptomyces sp. CB03234-S

Lu Xue^a^,^b, Lihua Zhang^a^,^b, Chengyu Zhang^a, Xin Zhao^a, Weifan Dang^a, Zhaoxin Wang^a^,^b, Chunhua Wang^c, Tongchuan Suo^c, Xiaohui Yan^a^,^b()

a Institute of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617
b State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, Peking University, Beijing 100191
c College of Pharmaceutical Engineering of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617

Received:2021-11-10 Revised:2021-12-09 Published:2021-12-30
Contact: Xiaohui Yan
Supported by:
National Science Foundation of China(81872779); State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs(K202116)

文章分享

1. 221241S.pdf(3898KB)

摘要/Abstract

天赐霉素是一种蒽醌骈合型烯二炔类化合物, 具有显著的抗肿瘤活性. 通过在天赐霉素A高产菌株放线菌CB03234-S中异源表达两个细胞色素P450羟化酶基因dynE10和dynOrf19, 分离得到三个天赐霉素衍生物1~3. 通过一维和二维核磁共振、高分辨质谱和圆二色谱测定了它们的化学结构. 天赐霉素H (1)为天赐霉素D的C-9羟基化产物, TNM T1 (2)为一个烯二炔的环化产物, TNM T3 (3)为已知化合物. 化合物1对所有四种测试的肿瘤细胞株, 如HeLa细胞、MB49细胞、B16细胞和BIU87细胞均具有较强的抗肿瘤活性.

关键词: 天赐霉素, 蒽醌骈合型烯二炔, 细胞色素P450羟化酶, 抗肿瘤活性, 异源表达

Tiancimycins (TNMs) are anthraquinone-fused enediynes with phenomenal antitumor activity. By heterologous expression of two cytochrome P450 hydroxylase genes, dynE10 and dynOrf19, in the TNMs high-producing strain Streptomyces sp. CB03234-S, three TNM derivatives 1~3 were isolated. Their chemical structures were determined by one-dimensional and two-dimensional NMR, high resolution mass spectrometry and circular dichroism. TNM H (1) is the C-9-hydroxylated product of TNM D, TNM T1 (2) is a cycloaromatized product, and TNM T3 (3) is a known compound. Compound 1 exhibited strong antitumor activity against the four tested cancer cell lines, including HeLa, MB49, B16 and BIU87.

Key words: tiancimycins, anthraquinone-fused enediyne, cytochrome P450 hydroxylase, antitumor activity, heterologous expression

引用此文

薛露, 张丽花, 张成玉, 赵鑫, 党伟帆, 王昭昕, 王春华, 所同川, 颜晓晖. 链霉菌CB03234-S中天赐霉素衍生物的发现[J]. 有机化学, 2022, 42(4): 1241-1247.

Lu Xue, Lihua Zhang, Chengyu Zhang, Xin Zhao, Weifan Dang, Zhaoxin Wang, Chunhua Wang, Tongchuan Suo, Xiaohui Yan. Discovery of Tiancimycin Congeners from Streptomyces sp. CB03234-S[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2022, 42(4): 1241-1247.

导出引用 EndNote|Reference Manager|ProCite|BibTeX|RefWorks

分享此文

图/表 6

参考文献 13

[1]	Yan, X. Nat. Prod. Rep. 2021, 39, 703. doi: 10.1039/D1NP00054C
[2]	Yan, X.; Ge, H.; Huang, T.; Hindra; Yang, D.; Teng, Q.; Crnovčić, I.; Li, X.; Rudolf, J. D.; Lohman, J. R.; Gansemans, Y.; Zhu, X.; Huang, Y.; Zhao, L. X.; Jiang, Y.; Van Nieuwerburgh, F.; Rader, C.; Duan, Y.; Shen, B. mBio 2016, 7, e02104.
[3]	Konishi, M.; Ohkuma, H.; Matsumoto, K.; Tsuno, T.; Kamei, H.; Miyaki, T.; Oki, T.; Kawaguchi, H.; VanDuyne, G. D.; Clardy, J. J. Antibiot. (Tokyo) 1989, 42, 1449. pmid: 2793600
[4]	Davies, J.; Wang, H.; Taylor, T.; Warabi, K.; Huang, X. H.; Andersen, R. J. Org. Lett. 2005, 7, 5233. doi: 10.1021/ol052081f
[5]	Yan, X.; Chen, J. J.; Adhikari, A.; Yang, D.; Crnovcic, I.; Wang, N.; Chang, C. Y.; Rader, C.; Shen, B. Org. Lett. 2017, 19, 6192. doi: 10.1021/acs.orglett.7b03120
[6]	Igarashi, M.; Sawa, R.; Umekita, M.; Hatano, M.; Arisaka, R.; Hayashi, C.; Ishizaki, Y.; Suzuki, M.; Kato, C. J. Antibiot. (Tokyo) 2021, 74, 291. doi: 10.1038/s41429-020-00402-1
[7]	Poudel, Y. B.; Rao, C.; Kotapati, S.; Deshpande, M.; Thevanayagam, L.; Pan, C.; Cardarelli, J.; Chowdari, N.; Kaspady, M.; Samikannu, R.; Kuppusamy, P.; Saravanakumar, P.; Arunachalam, P. N.; Deshpande, S.; Rangan, V.; Rampulla, R.; Mathur, A.; Vite, G. D.; Gangwar, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2020, 30, 126782. doi: 10.1016/j.bmcl.2019.126782
[8]	Nicolaou, K. C.; Rigol, S.; Pitsinos, E. N.; Das, D.; Lu, Y.; Rout, S.; Schammel, A. W.; Holte, D.; Lin, B.; Gu, C.; Sarvaiya, H.; Trinidad, J.; Barbour, N.; Valdiosera, A. M.; Sandoval, J.; Lee, C.; Aujay, M.; Fernando, H.; Dhar, A.; Karsunky, H.; Taylor, N.; Pysz, M.; Gavrilyuk, J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2021, 118, e2107042118. doi: 10.1073/pnas.2107042118
[9]	Annaval, T.; Teijaro, C. N.; Adhikari, A.; Yan, X.; Chen, J. J.; Crnovcic, I.; Yang, D.; Shen, B. ACS. Chem. Biol. 2021, 16, 1172. doi: 10.1021/acschembio.1c00365
[10]	Cohen, D. R.; Townsend, C. A. Nat. Chem. 2018, 10, 231. doi: 10.1038/nchem.2876
[11]	Gao, Q.; Thorson, J. S. FEMS Microbiol. Lett. 2008, 282, 105. doi: 10.1111/j.1574-6968.2008.01112.x
[12]	Yan, X.; Chen, J. J.; Adhikari, A.; Teijaro, C. N.; Ge, H.; Crnovcic, I.; Chang, C. Y.; Annaval, T.; Yang, D.; Rader, C.; Shen, B. Org. Lett. 2018, 20, 5918. doi: 10.1021/acs.orglett.8b02584
[13]	Zhuang, Z.; Jiang, C.; Zhang, F.; Huang, R.; Yi, L.; Huang, Y.; Yan, X.; Duan, Y.; Zhu, X. Biotechnol. Bioeng. 2019, 116, 1304. doi: 10.1002/bit.26944

Position	1
Position	δ_C, type	δ_H (J in Hz)	δ_C, type	δ_H (J in Hz)
1-NH		9.70 (d, 5.04)		10.39 (d, 5.46)
2	144.7, C		143.5, C
3	110.2, C		106.8, C
4	186.4, C		186.6, C
5	113.0, C		113.5, C
6	148.3, C		147.7, C
7	157.5, C		157.2, C
8	105.6, CH	s, 6.74	105.6, CH	s, 6.85
9	159.0, C		158.6, C
10	105.9, C		105.9, C
11	186.2, C		184.8, C
12	112.3, C		111.8, C
13	154.3, C		154.8, C
14	131.5, CH	s, 8.45	132.2, CH	s, 7.22
15	135.6, C		134.7, C
16	66.9, C		46.7, CH	3.55 (dd, 5.22, 2.46)
17	62.8, CH	5.96 (d, 5.16)	68.9, CH	5.39 (dd, 5.22, 5.82)
18	102.9, C		135.9, C
19	91.5, C		126.3, CH	7.40 (d, 7.68)
20	124.3, CH	6.09 (d, 9.96)	126.7, CH	7.15 (td, 7.68, 1.38)
21	123.3, CH	6.00 (d, 9.96)	127.8, CH	7.21 (t, 7.68)
22	89.3, C		127.4, CH	7.37 (dd, 7.68, 1.38)
23	97.7, C		138.0, C
24	44.5, CH	5.22 (d, 5.04)	52.4, CH	5.28 (dd, 5.46, 2.46)
25	78.7, C		80.3, C
26	75.6, C		77.7, C
27	24.9, CH₃	s, 1.48	15.8, CH₃	s, 1.33
28	74.4, CH	4.26 (d, 6.90)	73.7, CH	4.72 (d, 6.54)
29	172.6, C		173.3, C
30	51.7, CH₃	s, 3.66
6-OH		br s, 13.58
7-OCH₃	56.8, CH₃	3.90, s	56.7, CH₃	s, 3.91
9-OH		12.51, br s
13-OH		12.40, br s
17-OH		6.57 (d, 5.16)		5.99 (d, 5.82)
26-OH		s, 5.53		s, 5.48
28-OH		5.67 (d, 6.90)		6.35 (d, 6.54)

Position	1
Position	δ_C, type	δ_H (J in Hz)	δ_C, type	δ_H (J in Hz)
1-NH		9.70 (d, 5.04)		10.39 (d, 5.46)
2	144.7, C		143.5, C
3	110.2, C		106.8, C
4	186.4, C		186.6, C
5	113.0, C		113.5, C
6	148.3, C		147.7, C
7	157.5, C		157.2, C
8	105.6, CH	s, 6.74	105.6, CH	s, 6.85
9	159.0, C		158.6, C
10	105.9, C		105.9, C
11	186.2, C		184.8, C
12	112.3, C		111.8, C
13	154.3, C		154.8, C
14	131.5, CH	s, 8.45	132.2, CH	s, 7.22
15	135.6, C		134.7, C
16	66.9, C		46.7, CH	3.55 (dd, 5.22, 2.46)
17	62.8, CH	5.96 (d, 5.16)	68.9, CH	5.39 (dd, 5.22, 5.82)
18	102.9, C		135.9, C
19	91.5, C		126.3, CH	7.40 (d, 7.68)
20	124.3, CH	6.09 (d, 9.96)	126.7, CH	7.15 (td, 7.68, 1.38)
21	123.3, CH	6.00 (d, 9.96)	127.8, CH	7.21 (t, 7.68)
22	89.3, C		127.4, CH	7.37 (dd, 7.68, 1.38)
23	97.7, C		138.0, C
24	44.5, CH	5.22 (d, 5.04)	52.4, CH	5.28 (dd, 5.46, 2.46)
25	78.7, C		80.3, C
26	75.6, C		77.7, C
27	24.9, CH₃	s, 1.48	15.8, CH₃	s, 1.33
28	74.4, CH	4.26 (d, 6.90)	73.7, CH	4.72 (d, 6.54)
29	172.6, C		173.3, C
30	51.7, CH₃	s, 3.66
6-OH		br s, 13.58
7-OCH₃	56.8, CH₃	3.90, s	56.7, CH₃	s, 3.91
9-OH		12.51, br s
13-OH		12.40, br s
17-OH		6.57 (d, 5.16)		5.99 (d, 5.82)
26-OH		s, 5.53		s, 5.48
28-OH		5.67 (d, 6.90)		6.35 (d, 6.54)

细胞株	HeLa	MB49	B16	BIU87
天赐霉素A	4.48±0.22	0.38±0.03	0.48±0.11	1.16±0.13
天赐霉素D	16.6±2.3	2.80±0.27	9.18±0.54	1.10±0.26
化合物 1	4.34±0.28	0.82±0.21	5.44±0.71	1.11±0.23

细胞株	HeLa	MB49	B16	BIU87
天赐霉素A	4.48±0.22	0.38±0.03	0.48±0.11	1.16±0.13
天赐霉素D	16.6±2.3	2.80±0.27	9.18±0.54	1.10±0.26
化合物 1	4.34±0.28	0.82±0.21	5.44±0.71	1.11±0.23

[1]	王博珍, 张婕, 粘春惠, 金茗茗, 孔苗苗, 李物兰, 何文斐, 吴建章. 含有3,4-二氯苯基的酰胺类化合物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 232-241.
[2]	张维舒, 聂礼飞, Khurshed Bozorov, 阿吉艾克拜尔•艾萨, 赵江瑜. 2,5-二氨基噻吩-3,4-二羧酸二乙酯衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2023, 43(7): 2543-2552.
[3]	庞盼杏, 宁蓉, 祝创, 黄文洁, 马献力, 蒋彩娜, 李芳耀, 周小群. 苦参碱缩氨基脲类化合物的合成及其体外抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2023, 43(6): 2126-2135.
[4]	段康慧, 唐俊龙, 伍婉卿. 稠杂环化合物的合成及其抗肿瘤活性研究进展[J]. 有机化学, 2023, 43(3): 826-854.
[5]	刘威琴, 邵利辉, 李成朋, 邹雅玉, 龙海洮, 李焱, 戈强胜, 王贞超, 欧阳贵平. 3-腙喹唑啉酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2023, 43(1): 214-222.
[6]	罗洁, 颜雅倩, 王浩鑫, 李瑶瑶. 新多环大环内酰胺Clifednamide K的发现[J]. 有机化学, 2022, 42(4): 1224-1228.
[7]	曾艳, 聂礼飞, 牛超, 阿依提拉•麦麦提江, Khurshed Bozorov, 赵江瑜, 阿吉艾克拜尔•艾萨. 二氢噁唑并[5,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮的合成及生物活性研究[J]. 有机化学, 2022, 42(2): 543-556.
[8]	曹亚权, 杨莹雪, 翟洪进, 王锦, 张烁, 王焕焕, 杨璞, 吴春丽. 新型5位与6位取代的吲唑类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2022, 42(2): 590-599.
[9]	戴洪林, 司晓杰, 池玲玲, 王浩, 高潮, 汪正捷, 刘丽敏, 马家婕, 于富强, 刘宏民, 可钰, 张秋荣. 含噻唑结构的2,4,6-三取代喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2022, 42(11): 3853-3862.
[10]	尹丽君, 李超群, 吴晓霞, 徐广森, 李志颖, 沈月毛. (E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺类DNA拓扑异构酶IIα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2022, 42(1): 293-301.
[11]	汪正捷, 戴洪林, 司晓杰, 高潮, 刘丽敏, 张路野, 张洋, 宋亚丹, 赵培荣, 郑甲信, 可钰, 刘宏民, 张秋荣. 含三氟甲基的2,4,6-三取代喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2022, 42(1): 249-256.
[12]	王胜辉, 关永风, 刘秀娟, 原信颖, 蔚广曦, 李银茹, 张雁冰, 宋健, 李雯, 张赛扬. 新型喹啉-吲哚衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2021, 41(9): 3617-3624.
[13]	马姣丽, 郭鹏虎, 李静, 廖新成, 程辉成. 含1,3,4-噻二唑和吡唑的酰胺衍生物的合成和抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2021, 41(8): 3214-3222.
[14]	李宁波, 续立, 马榕, 范琪, 李波, 乔洁, 郭睿, 许新华. 新型有机硫(硒)替加氟衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2021, 41(7): 2723-2734.
[15]	刘英豪, 林芳霞, 谭银丰, 杨静雨, 张斌, 周学明, 宋鑫明. 石斛根中三个新的菲醌类化合物[J]. 有机化学, 2021, 41(5): 2112-2115.

链霉菌CB03234-S中天赐霉素衍生物的发现

Discovery of Tiancimycin Congeners from Streptomyces sp. CB03234-S

RichHTML

PDF

补充材料

可视化

摘要/Abstract

引用此文

分享此文

图/表 6

参考文献 13

相关文章 15

编辑推荐

相关统计

本文评价