新型二芳基-β-内酰胺类微管蛋白聚集抑制剂的结构改造及肿瘤细胞增殖抑制活性研究

doi:10.6023/cjoc201610023

有机化学 ›› 2017, Vol. 37 ›› Issue (3): 683-690.DOI: 10.6023/cjoc201610023 上一篇下一篇

研究论文

新型二芳基-β-内酰胺类微管蛋白聚集抑制剂的结构改造及肿瘤细胞增殖抑制活性研究

冯克昌, 梁玉茹, 周鹏飞, 刘明明, 王洋

复旦大学药学院上海 201203

收稿日期:2016-10-13 修回日期:2016-11-25 发布日期:2016-11-29
通讯作者: 刘明明,E-mail:lmm@fudan.edu.cn;王洋,E-mail:wangyang@shmu.edu.cn E-mail:lmm@fudan.edu.cn;wangyang@shmu.edu.cn
基金资助:
国家自然科学基金（Nos.21472025，81302257）资助项目.

Structural Modification and Inhibitory Activity on Tumor Cell Proliferation of Novel Diaryl-β-lactam Compounds as Tubulin Aggregation Inhibitors

Feng Kechang, Liang Yuru, Zhou Pengfei, Liu Mingming, Wang Yang

School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203

Received:2016-10-13 Revised:2016-11-25 Published:2016-11-29
Contact: 10.6023/cjoc201610023 E-mail:lmm@fudan.edu.cn;wangyang@shmu.edu.cn
Supported by:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21472025, 81302257).

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1. 新型二芳基-β-内酰胺类微管蛋白聚集抑制剂的结构改造及肿瘤细胞增殖抑制活性研究.PDF(30597KB)

摘要/Abstract

前期研究发现，二芳基-β-内酰胺类化合物（S）-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮（3a）具有显著抗肿瘤活性，作用机制研究证实为微管蛋白聚集抑制剂.本文以3a为先导，通过针对其B环酚羟基的结构改造，合成了22个衍生物，结构均经¹H NMR、¹³C NMR和HRMS等确证.采用噻唑蓝（MTT）法测试了目标化合物对人卵巢癌细胞A2780和SKOV-3、人乳腺癌细胞MDA-MB-231和宫颈癌细胞Hela的增殖抑制活性.结果表明，大多数化合物显示了较好的增殖抑制活性，其中化合物（S）-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-4-（3-对硝基苯甲酰氧基-4-甲氧基苯基）-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮（5n）活性明显优于化合物3a，对上述四种肿瘤细胞株均显示了较好的抑制活性，相应IC₅₀值分别为0.055、0.084、0.105和0.102 μmol/L，说明该类化合物值得进一步深入研究.

关键词: 二芳基-β-内酰胺类化合物, 微管蛋白聚集抑制剂, 抗肿瘤

Our previous studies have found that diaryl-β-lactam derivative (S)-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methylene-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)azetidin-2-one (3a) possesses potent antitumor activity and its mechanism of action was confirmed as a tubulin aggregation inhibitor. In this paper, 22 novel analogs were synthesized through modifications of the phenolic hydroxyl group in B ring of compound 3a. The structures of all target compounds were characterized by ¹H NMR, ¹³C NMR and HRMS data. The inhibition against proliferation of A2780, MDA-MB-231, SKOV-3 and Hela cells were tested by thiazolyl blue tetrazolium bromide (MTT) assay, and the bioassay results demonstrated that most of these derivatives showed good anti-proliferative activities. Among them, (S)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-(3-(4-nitrobenzoyloxyl)-4-methoxyphenyl)-3-meth-ylene-azetidin-2-one (5n) exhibited most potent activities against the above four cancer cells with the corresponding IC₅₀ values of 0.055, 0.105, 0.084 and 0.102 μmol/L, respectively, indicating that these type of compounds merit further investigation.

Key words: diaryl-β-lactam, tubulin aggregation inhibitor, antitumor

引用此文

冯克昌, 梁玉茹, 周鹏飞, 刘明明, 王洋. 新型二芳基-β-内酰胺类微管蛋白聚集抑制剂的结构改造及肿瘤细胞增殖抑制活性研究[J]. 有机化学, 2017, 37(3): 683-690.

Feng Kechang, Liang Yuru, Zhou Pengfei, Liu Mingming, Wang Yang. Structural Modification and Inhibitory Activity on Tumor Cell Proliferation of Novel Diaryl-β-lactam Compounds as Tubulin Aggregation Inhibitors[J]. Chin. J. Org. Chem., 2017, 37(3): 683-690.

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新型二芳基-β-内酰胺类微管蛋白聚集抑制剂的结构改造及肿瘤细胞增殖抑制活性研究

Structural Modification and Inhibitory Activity on Tumor Cell Proliferation of Novel Diaryl-β-lactam Compounds as Tubulin Aggregation Inhibitors

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