N-水杨醛腙修饰11-氮杂青蒿素衍生物的合成及性质研究

doi:10.6023/cjoc201902024

有机化学 ›› 2019, Vol. 39 ›› Issue (10): 2860-2866.DOI: 10.6023/cjoc201902024 上一篇下一篇

研究论文

N-水杨醛腙修饰11-氮杂青蒿素衍生物的合成及性质研究

李四聪^a, 季绍聪^b, 赵亮^a, 廖晓雨^b, 刘传峰^a, 汤浩东^a, 舒正宁^a, 杨鹏^a^*(), 裴月湖^b^*()

a 沈阳药科大学无涯学院沈阳 110016
b 沈阳药科大学中药学院沈阳 110016

收稿日期:2019-02-22 修回日期:2019-04-29 发布日期:2019-06-06
通讯作者: 杨鹏,裴月湖 E-mail:yangpeng@syphu.edu.cn;peiyueh@vip.163.com
基金资助:
辽宁省自然科学基金(20180550874)

Syntheses and Property Evaluation of N-Salicylaldehyde Hydrazone Modified 11-Azaartemisinins and Their Derivatives

Li, Sicong^a, Ji, Shaocong^b, Zhao, Liang^a, Liao, Xiaoyu^b, Liu, Chuanfeng^a, Tang, Haodong^a, Shu, Zhengning^a, Yang, Peng^a^*(), Pei, Yuehu^b^*()

a Wuya College of Innovation, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016
b School of Traditional Chinese Materia Medica, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016

Received:2019-02-22 Revised:2019-04-29 Published:2019-06-06
Contact: Yang, Peng,Pei, Yuehu E-mail:yangpeng@syphu.edu.cn;peiyueh@vip.163.com
Supported by:
Project supported by the Natural Science Foundation of Liaoning Province(20180550874)

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摘要/Abstract

合成了N-水杨醛腙修饰的11-氮杂青蒿素及去氧类似物. 采用紫外、荧光、核磁共振以及分子模拟等技术分析了二聚体(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-11-(((E)-2-羟基-5-(4-羟基-3-((E)-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,12R,12aR)-3,6,9-三甲基-10-氧代十氢-3,12-环氧[1,2]二氧杂[4,3-i]异喹啉-11(12H)-基)亚氨基)甲基)苄基)亚苄基)氨基)-3,6,9-三甲基十氢-3,12-环氧[1,2]二氧杂[4,3-i]异喹啉-10(3H)-酮(3)的优势构像; 探索了它与血红素的作用行为; 研究了它与杯[4]咔唑的结合、识别及被增溶性能. 结果表明, 因水杨醛腙键的OH与席夫碱N原子之间的分子内氢键作用, 3呈现分子钳状的优势构像, 使其得以识别血红素. 此外, 3可被杯[4]咔唑的疏水空腔封装, 且结合作用强(结合常数K_a=2.8×10 ⁵ L?mol ^–1), 因而其水溶性得以改善, 这为今后生物活性测试奠定了基础.

关键词: 大环, 分子识别, 杯芳烃, 咔唑, 青蒿素

N-Salicylaldehyde hydrazone modified 11-azaartemisinins and their deoxy analogues were designed and synthesized. By using various techniques including UV-vis, fluorescence, NMR as well as molecular modeling, the conformations of (3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-11-(((E)-2-hydroxy-5-(4-hydroxy-3-((E)-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,12R,12aR)-3,6,9-trimethyl-10- oxodecahydro-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isoquinolin-11(12H)-yl)imino)methyl)benzyl)benzylidene)amino)-3,6,9-trimethyldecahydro-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isoquinolin-10(3H)-one (3) was analyzed, the binding behavior between 3 and hemin was measured, and the solubility-enhancing property of 3 by calix[4]carbazole was evaluated. The results show that the intramolecular hydrogen binding between the N atom of Schiff base in N-salicylaldehyde hydrazone bond and the OH favors the formation of tweezer-like conformation of 3, which enables it to interact with hemin in 1∶1 ratio. Moreover, the poor solubility of 3 in water could be enhanced due to its interaction with calix[4]carbazole, which pave the way for the further evaluation of the bioactivities of 3 in the future.

Key words: macrocycle, molecular recognition, carbazole, artemisinin

引用此文

李四聪, 季绍聪, 赵亮, 廖晓雨, 刘传峰, 汤浩东, 舒正宁, 杨鹏, 裴月湖. N-水杨醛腙修饰11-氮杂青蒿素衍生物的合成及性质研究[J]. 有机化学, 2019, 39(10): 2860-2866.

Li, Sicong, Ji, Shaocong, Zhao, Liang, Liao, Xiaoyu, Liu, Chuanfeng, Tang, Haodong, Shu, Zhengning, Yang, Peng, Pei, Yuehu. Syntheses and Property Evaluation of N-Salicylaldehyde Hydrazone Modified 11-Azaartemisinins and Their Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(10): 2860-2866.

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图/表 12

图式1. 化合物1~4合成路线

Scheme 1. Synthetic routes of the target compounds 1~4

图1. 化合物3的可能构型

Figure 1. Possible configuration of 3

图2. 化合物3局部1H NMR谱图(a)及其NOESY的部分放大谱图(b)

Figure 2. Partial 1H NMR (a) and partial NOESY (b) of 3

图3. 优化的化合物3能量最低构象

Figure 3. Optimized conformation of 3 with the lowest energy

图4. 血红素分子结构

Figure 4. Molecular structure of hemin

图5. 血红素(10 μmol/L)与3的紫外滴定图谱(a)及拟合曲线(b)

Figure 5. UV-vis spectra (a) and the fitted curve (b) of hemin (10 μmol/L) upon addition of 3

图6. 血红素(10 μmol/L)与1的紫外滴定图谱

Figure 6. UV-vis spectra of hemin upon addition of 1

图7. MMFF力场优化的血红素与3的结合模式示意图

Figure 7. Optimized binding pattern of hemin with 3 (a) Front view, (b) side view

图8. 杯[4]咔唑结构示意图

Figure 8. Structure of calix[4]carbazole

图9. 杯[4]咔唑与3的紫外滴定谱图

Figure 9. UV-vis spectra of calix[4]carbazole upon addition of 3 (a) [3]/[calixcarbazole]<1.0, (b) [3]/[calixcarbazole]>1.0

图10. 杯咔唑与3的荧光滴定谱图(a)及拟合曲线(b)

Figure 10. Fluorescence spectra of calix[4]carbazole upon addition of 3 (a) and the fitted curve (b)

图11. 杯咔唑对3的增溶示意图(图左: 杯咔唑与3复合物; 图右: 3自身)

Figure 11. Enhanced solubility of 3 by calix[4]carbazole (left: calix[4]carbazole/3 complexes; right: 3 alone)

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